1、藥 物 性 肝 病,由于新藥大批涌現(xiàn)，肝臟是藥物濃集、轉(zhuǎn)化、代謝的主要器官，又是機體免疫的重要臟器之一，因而藥物性肝病增多。,藥物性肝病占所有藥物反應(yīng)的1015；在黃疸住院的病人中，3左右是由藥物所致，在美國約25暴發(fā)性肝功衰竭與藥物反應(yīng)有關(guān)。藥物性肝病的表現(xiàn)可與急或慢性肝炎、肝硬變及梗阻性黃疸相似，臨床很易誤診。,一、藥物在肝內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化,藥物被吸收后在肝內(nèi)的濃度較血液及其他器官中高，其消除的過程主要依靠體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化，藥物的轉(zhuǎn)化有的只需一步轉(zhuǎn)化，有的需要兩步或多步轉(zhuǎn)化，最后將代謝產(chǎn)物排出。,肝臟是轉(zhuǎn)化的主要場所，一般藥物在肝臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的轉(zhuǎn)化可分兩步，第一步為氧化、還原和水解過程，第二步為結(jié)合

2、過程。,經(jīng)第一步作用后多數(shù)藥物水溶性增大，變?yōu)闇缁畹拇x產(chǎn)物，易于排出。但有少數(shù)藥物卻變?yōu)榛钚詮娀蛴卸尽⒒蛴兄掳┳饔玫拇x產(chǎn)物。還有些藥物原來不具抗原性，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化后其代謝產(chǎn)物卻有抗原性，而能引起變態(tài)反應(yīng)。代謝產(chǎn)物通過膽汁和尿液而排到體外。,二、藥物引起肝病的機理,藥物所致的肝臟損害，可分為兩方面，一是藥物對肝臟的損害，即本質(zhì)性肝中毒。二是患者本身的特異情況。,(一)本質(zhì)性肝中毒：,系藥物對肝臟毒性作用，是能預(yù)測的中毒?？煞譃橹苯痈螕p害和間接肝損害兩型。,1直接肝損型： 藥物不僅引起肝臟損害，尚可造成胃腸道、腎、肺、胰、腦、心臟等多臟器損傷。對肝細胞無選擇性的全面損害，肝臟呈小葉或區(qū)帶性壞死，

3、伴有脂肪變性等。肝損害與用藥劑量成正相關(guān)，潛伏期短(數(shù)小時)，一般不出現(xiàn)皮疹、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛及嗜酸細胞增高等。,2間接肝損型： 藥物干擾肝細胞正常代謝的某些環(huán)節(jié)，如抑制酶的活性或阻礙某一分泌過程等。肝臟的病變可類似肝炎樣病變、膽汁淤滯或混合性病變。用藥后經(jīng)數(shù)時至數(shù)日出現(xiàn)肝細胞壞死、變性。發(fā)病率較高，其損傷與用藥劑量有關(guān)?？煞譃榧毎拘秃湍懼贉?。,(1)細胞毒型： 主要是選擇性干擾肝實質(zhì)細胞代謝的某一環(huán)節(jié)，而影響蛋白合成所致。如四環(huán)素、L-門冬酰胺酶、氨甲喋呤等可致肝臟脂肪變性。6-巰基嘌呤等引起肝壞死。,(2)膽汁淤滯型： 出現(xiàn)黃疸及肝功能損傷，其發(fā)生機制是由于選擇性的膽紅質(zhì)向膽小管排出或由

4、血中攝取受干擾所致，黃疸可呈阻塞性也可為肝細胞性。如甲基睪丸素、膽囊造影劑、利福平、新生霉素等可引起膽汁淤滯型肝損害。,(二)患者特異體質(zhì)： 用藥后僅對敏感的人發(fā)生肝損害，故其發(fā)病率低，潛伏期長(14周)，損傷與用藥量無關(guān),按其發(fā)病情況又可分為兩型。,1過敏反應(yīng)： 藥物或其代謝產(chǎn)物為半抗原，與體內(nèi)蛋白質(zhì)結(jié)合成抗原，經(jīng)巨噬細胞加工后，被免疫細胞識別而導(dǎo)致過敏反應(yīng)。肝臟的損害可能由細胞免疫的攻擊所致，也可能由抗原-抗體反應(yīng)引起，如多量免疫復(fù)合物在肝組織沉積，則造成重癥肝炎。,這種肝損害多發(fā)生在反復(fù)或長期(14周以上)的用藥過程，若再次小量用藥亦可使肝功損害，黃疸復(fù)發(fā)。多數(shù)患者伴有發(fā)熱、皮疹及嗜酸細

5、胞增多，肝組織中能見到嗜酸細胞浸潤或形成肉芽腫，有者出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎、腎炎等肝外過敏反應(yīng)，系循環(huán)內(nèi)免疫復(fù)合物在局部沉著所致。如氯丙嗪、磺胺等對肝臟的損害。,2特異性代謝： 藥物在某些個體中代謝特殊，使藥物變成有毒物質(zhì)而引起肝損害。如異菸肼在肝內(nèi)經(jīng)乙?；蠓纸鉃楫愝嗡岷鸵阴ｋ?，后者與肝內(nèi)大分子共價結(jié)合而造成肝細胞壞死。,人體對異菸肼的代謝分快滅活(快乙?；?及慢滅活(慢乙?；?二類，快滅活者產(chǎn)生乙酰肼多，故易引起肝損害，而慢滅活者產(chǎn)生乙酰肼少，因而很少發(fā)生肝損害。這種不同的人體類型可能與常染色體隱性基因有關(guān)。有時尚受其他藥物影響，如異菸肼與利福平或苯巴比妥并用，可增加異菸肼對肝的毒性。,三、藥物性肝病

6、的臨床表現(xiàn),藥物性肝損害以肝細胞為主者，臨床表現(xiàn)類似病毒性肝炎，有無力、厭食、惡心，輕度黃疸等。嚴重者類似急性或亞急性肝壞死，發(fā)生出血傾向，腹水形成，肝昏迷以至死亡。轉(zhuǎn)氨酶、鹼性磷酸酶等均升高。,有些藥物性肝病以黃疸為主要表現(xiàn)，稱為藥物性黃疽。除損肝藥物直接損害肝細胞，引起肝細胞性黃疸外，苯肼、氯奎等抗瘧劑、磺胺類、解熱鎮(zhèn)痛藥等，可引起溶血性黃疽。,人工合成維生素K、解熱鎮(zhèn)痛藥等，引起間接膽紅素增高的黃疸，氯丙嗪類、安定藥、對氨水楊酸、他巴唑及青霉素等，可引起肝內(nèi)淤膽性黃疸，表現(xiàn)黃疸、搔癢、上腹疼痛，化驗檢查類似梗阻性黃疸、鹼性磷酸酶、膽固醇明顯升高。有些藥如；苯妥英鈉、異菸肼、紅霉素、甲基多

7、巴等，則引起混合性黃疸。,有時藥物性肝病尚有肝外表現(xiàn)(表27-1-1),臨 床 表 現(xiàn),藥 物 舉 例,過 敏 發(fā)熱，皮疹，嗜酸細胞增高 假性單核細胞增多癥 淋巴結(jié)增生 淋巴細胞增多 自身抗體 溶血貧血 LE因子 骨髓損傷 腎損傷 胃腸道潰瘍，胰腺炎,氯丙嗪、氟烷 PAS，鎮(zhèn)痙劑 甲基多巴 保太松，鎮(zhèn)痙劑 鎮(zhèn)靜劑methoxy flurane 保太松，四環(huán)素,四、藥物性肝病的臨床類型,藥物性肝病臨床表現(xiàn)差異很大，為了便于診斷和處理，可分為下述幾型： (一)急性藥物性肝病 1肝細胞型：,(1)肝炎型： 【病理變化】 肝實質(zhì)細胞損害，呈灶性或塊狀壞死，網(wǎng)狀支架塌陷，匯管區(qū)和小葉內(nèi)炎癥細胞浸潤，淤膽

8、和星狀細胞增生。,【臨床表現(xiàn)】 與病毒性肝炎相似，黃疸出現(xiàn)前12日有乏力、納差、上腹不適、惡心、嘔吐、尿色變深等，但無發(fā)熱。常有肝大并壓痛。轉(zhuǎn)氨酶升高、絮狀反應(yīng)()、凝血酶原時間延長。重者可致肝萎縮、肝功衰竭死于肝昏迷。輕者癥狀輕微無黃疸。,【誘發(fā)藥物】 雷米封、利福平、毗嗪酰胺、撲熱息痛、水楊酸、辛可芬、抗風(fēng)濕靈，消炎痛、氯仿、三價銻、血脈寧、氨甲喋呤、6巰基嘌呤、甲基多巴、黃藥子、草烏，蒼耳子等。,(2)脂肪肝型： 【病理變化】 肝細胞內(nèi)有大量脂肪沉積，以小葉中心最顯著，有壞死、炎癥和淤膽。,【臨床表現(xiàn)】 病人常應(yīng)用四環(huán)素族等藥物，經(jīng)34日后出現(xiàn)惡心、嘔吐、厭食、黃疸、肝大等脂肪肝表現(xiàn)，有

9、者尚有胰腺炎癥狀。一般血清膽紅素低于10毫克，有者高達30毫克，轉(zhuǎn)氨酶升高偶達1000單位以上，凝血酶原時間延長，偶有低血糖、少尿、腎功能減退、血尿素氮升高、代謝性酸中毒。,【誘發(fā)藥物】 四環(huán)素類、門冬酰胺酶等。,2肝內(nèi)淤膽型： (1)單純淤膽型： 【病理變化】 肝小葉中心區(qū)膽汁淤積，毛細膽管內(nèi)有膽栓，肝細胞和星狀細胞內(nèi)膽色素沉積，無炎癥變化。,【臨床表現(xiàn)】 起病隱襲常無前驅(qū)癥，無發(fā)熱、皮疹或嗜酸細胞增高，表現(xiàn)為肝內(nèi)阻塞性黃疸，轉(zhuǎn)氨酶升高，膽固醇、鹼性磷酸酶多正常，停藥后黃疸漸消退。 【誘發(fā)藥物】 甲基睪丸素、康復(fù)龍等。,(2)淤膽伴炎癥型： 【病理變化】 毛細膽管、肝細胞、星狀細胞內(nèi)有膽汁淤

10、積，以小葉中央?yún)^(qū)最顯著，門脈區(qū)有單核或中性細胞浸潤，早期嗜酸細胞升高，肝細胞呈氣球樣變，羽毛樣變和灶性壞死等。,【臨床表現(xiàn)】 常有發(fā)熱、畏寒、惡心、腹脹、乏力和皮疹等，隨后出現(xiàn)黃疸、搔癢、大便色變淺，肝腫大并壓痛。血清結(jié)合膽紅素、鹼性磷酸酶、膽固醇增高，轉(zhuǎn)氨酶中度升高。早期血中嗜酸細胞增高。一般停藥后14周黃疸消退，少數(shù)患者黃疸持續(xù)數(shù)月至12年。臨床類似膽汁性肝硬變的表現(xiàn)，但組織學(xué)上無膽汁性肝硬變的改變。,【誘發(fā)藥物】 氯丙嗪、安定、利眠寧、眠爾通、卡巴胂、硫脲嘧啶，他巴唑。紅霉素、灰黃霉素、呋喃呾啶、磺胺嘧啶、降糖靈、對氨水楊酸。,3混合型： 【臨床表現(xiàn)】 有肝細胞損害的癥狀及黃疸，并有其他

11、器官過敏損害，如皮疹、骨髓和血像改變、間質(zhì)性心肌炎、腎炎及關(guān)節(jié)疼痛等。轉(zhuǎn)氨酶升高，鹼性磷酸酶增高或正常。,【誘發(fā)藥物】 苯妥英鈉、美沙酮、對氨水楊酸、異菸肼、SD、ST、SMP、丙基硫脲嘧啶、他巴唑、苯巴比妥、6-巰基嘌呤、阿的平、對氨苯甲酸、青霉素、先鋒霉素、二性霉素。,(二)慢性藥物性肝病 1慢性肝炎型： 【病理變化】 肝小葉周圍有碎片樣壞死和小葉內(nèi)灶性壞死嗜酸性小體，匯管區(qū)擴大和炎癥細胞浸潤。小葉界板破壞伴星狀細胞肥大，有纖維增生。,【臨床表現(xiàn)】 乏力、厭食、上腹不適、黃疸、肝脾腫大，可有肝外表現(xiàn)為出血傾向，關(guān)節(jié)痛、皮膚粘膜病變等，重者發(fā)生亞急性肝壞死及肝功能衰竭，可演變成肝硬變，如能及

12、時停藥病情可穩(wěn)定好轉(zhuǎn)。轉(zhuǎn)氨酶，丙種球蛋白升高，抗核抗體、抗平滑肌抗體、抗人體球蛋白試驗均可呈陽性。,【誘發(fā)藥物】 甲基多巴、異菸肼等，長期服用氨甲喋呤可致肝纖維化，肝硬變。,2慢性肝內(nèi)淤膽型： 【病理變化】 毛細膽管內(nèi)有膽栓，但無破壞性病變，肝細胞、星狀細胞內(nèi)有膽色素沉積，小膽管增生和假小膽管形成。,【臨床表現(xiàn)】 長期梗阻性黃疸，皮膚瘙癢，肝脾腫大。血清膽固醇，鹼性磷酸酶，轉(zhuǎn)氨酶升高，大便色淺。如能及時停藥黃疸可逐漸消退，一般不發(fā)生膽汁性肝硬變。 【誘發(fā)藥物】 氯丙嗪及磺胺類藥物。,3腫瘤型： 長期應(yīng)用蛋白合成激素，口服避孕藥可誘發(fā)肝臟良性或惡性腫瘤?？梢鸶闻K結(jié)節(jié)性病變，導(dǎo)致良性肝腺瘤，通常

13、在用藥3年以上者易發(fā)病。有的病人腫瘤自發(fā)破裂，造成腹腔內(nèi)出血。腫瘤內(nèi)血管豐富、血管擴張、血竇充滿血液。血竇中的血來自肝動脈，壓力大，而易擴張和破裂。,【臨床表現(xiàn)】 常有肝大，有時發(fā)生腹腔內(nèi)出血。同位素檢查肝內(nèi)有占位性病變。 【誘發(fā)藥物】 羥甲雄酮、甲基睪丸素、庚酸睪丸酮、去氫甲基睪丸素及丙酸睪丸素等；口服避孕藥，灰黃霉素等。,4其他： (1)無癥狀的肝腫大： 有些藥物引起肝臟的反應(yīng)很輕，患者無明顯肝病癥狀，有時僅輕度轉(zhuǎn)氨酶和球蛋白升高。如經(jīng)常應(yīng)用苯巴比妥、苯妥英鈉、酒精、氨基比林、甲磺丁脲等有藥酶誘導(dǎo)作用的藥物，可致肝大而無癥狀。,(2)肝靜脈血栓形成和肝靜脈阻塞綜合征：少數(shù)人應(yīng)用避孕藥、可損

14、害血管內(nèi)皮細胞而致本綜合征。 (3) 卟啉病、肉芽腫性肝病、紫瘢性肝炎。,五、藥物性肝病的診斷,1對肝病患者，應(yīng)考慮到藥物性肝病的可能。詳細詢問服藥史，注意所用藥物對肝臟有無損害。用藥劑量，有無合并用藥，用藥和停藥的時間及距發(fā)病的間隔。,2注意有無發(fā)熱、皮膚粘膜損害、皮疹、關(guān)節(jié)痛、嗜酸細胞增多等過敏征象。并應(yīng)注意心、腎、血液等臟器變化。要觀察肝臟的大小，特別是用藥期間的動態(tài)變化，因為有些藥如水楊酸鹽、蛋白合成激素及巴比妥等，可致無癥狀的肝腫大，肝功亦可正?；騼H轉(zhuǎn)氨酶輕度升高。,3與急、慢性病毒性肝炎、慢性活動性肝炎、梗阻性黃疸、肝硬變等鑒別。 4肝臟活體組織檢查，可見門脈區(qū)炎癥，并有大量嗜酸細

15、胞浸潤及淤膽時，有利于藥性肝病的診斷。,六、藥物性肝病的診斷指標(biāo),1用藥后14周內(nèi)出現(xiàn)肝臟損害表現(xiàn)(睪丸酮類激素等例外)。 2初發(fā)癥狀可有發(fā)熱、皮疹、瘙癢等過敏現(xiàn)象。 3末梢血中嗜酸細胞6。 4具有肝內(nèi)淤膽或肝實質(zhì)細胞損害的病理和臨床表現(xiàn)。 5淋巴母細胞轉(zhuǎn)化試驗或巨噬細胞(白細胞)移動抑制試驗陽性。 6HBsAg、HBcAg和抗-HAV均陰性。 7再次應(yīng)用相同的藥物，再度發(fā)生肝損害。 具備上述第一條再加27條的任何兩條，即可考慮為藥物性肝病。,七、治療原則,1立即停用對肝臟有損害的藥物。 2一般處理與治療其他原因所致的急、慢性肝病相同。如及時臥床休息、給以高熱、高蛋白飲食，食欲差者靜脈滴注葡萄

16、糖等。如有昏迷、出血等按肝昏迷及出血對癥治療。 3補充維生素乙及丙，有出血傾向時加用維生素K，維持水與電解質(zhì)的平衡。,4盡量應(yīng)用有特殊治療作用的藥劑，如異菸肼引起的肝損害，可用較大劑量的維生素B6靜脈點滴。 5有過敏、黃疸較深、病情較重者，可并用腎上腺皮質(zhì)激素，待病情改善后逐漸減量，可連用23周。 6膽汁淤滯型的患者，可應(yīng)用中藥茵梔黃注射液靜脈滴注。 7暴發(fā)性肝功能衰竭時，可按暴肝治療，如由撲熱息痛等引起者，可用人工肝透析治療或換血療法等。,八、預(yù)防,在指征不明確時禁忌濫用藥物及長期大量用藥，臨床醫(yī)師應(yīng)熟悉所用藥物的性能及毒性，盡量少用或不用對肝有毒性作用的藥物。對原有過敏史及有肝、腎疾病、營養(yǎng)不良的患者，用藥更應(yīng)慎重，盡量少用藥，選用對肝損害少的藥物，用藥時間不宜過長，用量不宜過大。,肝功不良