1、 核準(zhǔn)日期：年 月 日注射用奧馬珠單抗說明書請仔細(xì)閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用 【藥品名稱】通用名稱：注射用奧馬珠單抗 商品名稱：茁樂/Xolair英文名稱：Omalizumab for Injection漢語拼音：Zhusheyong Aomazhudankang【成份】活性成份為奧馬珠單抗。 奧馬珠單抗為采用基因重組技術(shù)以中國倉鼠卵巢細(xì)胞生產(chǎn)的人免疫球蛋白E人源化單克隆抗體。 分子結(jié)構(gòu)：奧馬珠單抗由兩條 450-或 451 個(gè)氨基酸殘基組成的重鏈和兩個(gè) 218 個(gè)氨基酸殘基組成的輕鏈構(gòu)成。兩條重鏈都含有連接在蛋白骨架的 Asn301 低聚糖鏈。 分子量：約為 150,000 道爾頓。 凍干

2、粉輔料：蔗糖，L-組氨酸，L-鹽酸組氨酸一水合物和聚山梨酯 20。稀釋液：滅菌注射用水。 復(fù)溶后，每瓶中奧馬珠單抗?jié)舛葹?125 mg/mL（150 mg 溶于 1.2 mL 溶劑）。 【性狀】凍干品為白色至類白色塊狀疏松體，復(fù)溶后為澄清至乳光液體?！具m應(yīng)癥】注射用奧馬珠單抗僅適用于治療確診為IgE（免疫球蛋白E）介導(dǎo)的哮喘患者 （見【用法用量】）。 本品適用于成人和青少年（12歲及以上）患者，用于經(jīng)吸入型糖皮質(zhì)激素和長效吸入型2-腎上腺素受體激動(dòng)劑治療后，仍不能有效控制癥狀的中至重度持續(xù)性過敏性哮喘。本品能降低這些患者的哮喘加重率。 【規(guī)格】150mg/瓶?！居梅ㄓ昧俊勘酒窇?yīng)由具有診斷和治療

3、中至重度持續(xù)性哮喘經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生使用。第 1 頁/ 共 17 頁警告使用本品后罕見報(bào)道過敏反應(yīng)，表現(xiàn)為支氣管痙攣、低血壓、暈厥，蕁麻疹和/或喉嚨或舌頭的血管性水腫。過敏反應(yīng)可發(fā)生于首次注射后，但也可在治療一年后發(fā)生。本品注射后需要在合適的時(shí)間內(nèi)密切觀察患者，并做好處理嚴(yán)重過敏反應(yīng)的準(zhǔn)備。告知患者過敏反應(yīng)的常見癥狀和體征，提醒出現(xiàn)相關(guān)癥狀應(yīng)立即就醫(yī)。 用量根據(jù)基線IgE（IU/mL，治療開始前測定）和體重（kg），確定本品合適的給藥劑量和給藥頻率。開始給藥前，應(yīng)采用市售血清總IgE測定產(chǎn)品檢測患者IgE水平，以確定給藥劑量。 根據(jù)上述測定結(jié)果，每次給藥劑量為75 - 600 mg，按照需要分1 -

4、4次注射。IgE水平低于76 IU/ml的患者獲益不明顯。對于IgE水平低于76 IU/ml的成人和青少年， 在開始治療前，處方醫(yī)生應(yīng)確認(rèn)體外測定（RAST）結(jié)果已明確其對常年性過敏原過敏。 表1為換算表，表2和表3為成人和青少年（12歲及以上）的劑量確定表。基線IgE水平或體重（kg）在給藥劑量表范圍外的患者，不應(yīng)給予本品治療。本品最大推薦給藥劑量為600 mg，每2周給藥一次。表1：每次給藥時(shí)，給藥劑量與瓶數(shù)、注射次數(shù)和總注射體積的換算a 本品一瓶的最大給藥體積為1.2ml, 相當(dāng)于150mg奧馬珠單抗 (見【用法用量】項(xiàng)下使用和處理指導(dǎo)原則)；0.6ml給藥體積相當(dāng)于75mg奧馬珠單抗。

5、 表2：每4周給藥一次，以皮下注射方式每4周注射本品一次（劑量單位：mg/次）體重(kg)基線 IgE (IU/mL)90-125125-15020-2525-3030-4040-5050-6060-7070-8080-9030-100100-200757575150150150150150300300150150150300300300300300450600200-300150150225300300450450450600300-400225225300450450450600600400-500225300450450600600500-600300300450600600第 2頁/

6、共 17 頁給藥劑量（mg） 注射次數(shù)總注射體積（mL） （瓶數(shù)）a7510.615011.222521.830022.437533.045033.652544.260044.8 每2周給藥一次，以皮下注射方式每2周注射本品一次（劑量單位：mg/次）表3：體重(kg)基 線 IgE (IU/mL)90-125125-15020-2525-3030-4040-5050-6060-7070-8080-9030-100100-200每 4 周給藥一次：見表 2200-300375300-400450525400-500375375525600500-600375450450600600-700225

7、375450450525700-800225225300375450450525600800-900225225300375450525600900-10001000-11001100-12001200-13001300-1500225300375450525600225300375450600禁用-尚未獲得推薦給藥劑量數(shù)據(jù)300300450525600300375450525300375525600治療療程、監(jiān)測和劑量調(diào)整本品用于長期治療。臨床試驗(yàn)證明，至少經(jīng)過12-16周應(yīng)用本品治療后，才能顯示出有效性。本品治療16周時(shí)，應(yīng)由患者的主治醫(yī)師對患者的治療有效性進(jìn)行評價(jià)，以確定是否繼續(xù)給藥。本

8、品治療16周后或后續(xù)治療中，應(yīng)根據(jù)總體哮喘控制效果是否出現(xiàn)顯著改善，決定是否繼續(xù)應(yīng)用本品的治療。 中止本品治療通常會導(dǎo)致游離IgE水平恢復(fù)至較高水平和相關(guān)癥狀的復(fù)發(fā)。治療期間總第 3 頁/ 共 17 頁 600-700700-800800-900900-10001000-1100300450600每兩周給藥一次：見表 3 IgE水平升高，且治療中止一年內(nèi)總IgE仍維持高水平。因此，不能根據(jù)本品治療期間重新測得的IgE水平重新確定本品的給藥劑量。治療中斷不足一年時(shí)，給藥劑量的確定應(yīng)以首次劑量確定時(shí)測得的血清IgE水平為依據(jù)。只有當(dāng)本品治療已經(jīng)中斷一年或以上時(shí)，才可以根據(jù)重新測得的總血清IgE水平

9、確定給藥劑量。 當(dāng)體重發(fā)生顯著變化時(shí)，應(yīng)調(diào)整劑量（見表2和3）。 用法僅供皮下注射使用。不得采用靜脈注射或肌肉注射給藥方法。在上臂的三角肌區(qū)進(jìn)行皮下注射給藥。如果因一些原因不能在三角肌區(qū)注射，也可在大腿部注射給藥。 患者自行注射本品的經(jīng)驗(yàn)有限。所以，本品僅供醫(yī)療保健專業(yè)人員給藥。使用和處理指導(dǎo)原則凍干產(chǎn)品需要1520分鐘方可溶解，有時(shí)可能需要更長時(shí)間。完全復(fù)溶的產(chǎn)品應(yīng)澄清或略顯不透明，可能在瓶的邊緣有少量氣泡或泡沫。因?yàn)閺?fù)溶產(chǎn)品具有一定的粘度，所以在從注射器中排除空氣或過量溶液前，必須從瓶中小心取出全部產(chǎn)品，以得到1.2 mL注射液。 制備本品 150 mg瓶裝制劑的皮下注射液，請遵照下列要求

10、操作：1.用配備大內(nèi)徑（18號）針頭的注射器從安瓿瓶中抽取1.4 mL滅菌注射用水。將瓶直立于平面上，使用標(biāo)準(zhǔn)無菌方法將針頭插入瓶中，將滅菌注射用水直接注射進(jìn)裝有凍干粉的瓶中。2.3.保持瓶直立，用力旋動(dòng)以使瓶中液體呈漩渦狀（不得振蕩）約1分鐘，均勻潤濕粉第 4 頁/ 共 17 頁 末。4.為了幫助溶解，在完成第3步后，約每5分鐘輕輕旋動(dòng)瓶身510 秒，溶解所有殘留固體。 * 注意：有時(shí)可能需要20分鐘以上粉末才能完全溶解。如果出現(xiàn)這種情況，重復(fù)第4步， 至溶液中無凝膠樣可見顆粒。 產(chǎn)品完全溶解時(shí)，溶液中應(yīng)無凝膠樣可見顆粒。瓶邊緣有小氣泡或泡沫屬正?，F(xiàn)象。復(fù)溶產(chǎn)品為澄清或略顯不透明溶液。如果溶

11、液中存在固體顆粒，不得使用。 5.將瓶倒置至少15 s，使溶液流向瓶塞處。使用配備大內(nèi)徑18號針頭的新的3 mL注射器，將針頭插入倒置的瓶中。保持安瓿瓶倒置，注射器抽取溶液時(shí)，針尖置于瓶塞內(nèi)溶液的最底端。從瓶中取出針頭前，將注射器內(nèi)芯一直拉到注射器桶的末端，以保證從倒置瓶中取出所有溶液。 6.用25號針頭替換18號的針頭，以進(jìn)行皮下注射。7.排出空氣、大氣泡和任何過量溶液，獲得所需的1.2 mL劑量藥物。一薄層小氣泡可能殘留在注射器溶液的頂端。因溶液略有粘性，可能需要5 - 10 秒完成皮下注射。 第 5 頁/ 共 17 頁 8.在上臂的三角肌區(qū)域或大腿部進(jìn)行皮下注射給藥，注意避開蕁麻疹病灶。

12、 從微生物角度來說，本品復(fù)溶后應(yīng)立即使用（參見【有效期】）。 按照當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)要求，對于任何未使用的藥物或廢棄材料需要進(jìn)行處理。特殊人群腎損害或肝損害尚未研究肝腎功能損害對本品藥代動(dòng)力學(xué)的影響。在臨床劑量水平，本品主要由網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（RES）清除，而不太可能受腎或肝損害影響。盡管無特別的劑量調(diào)整建議，在上述 患者中應(yīng)謹(jǐn)慎使用本品（參見【注意事項(xiàng)】）。 【不良反應(yīng)】安全性特征的總結(jié)12歲和12歲以上成人和青少年患者臨床試驗(yàn)期間，最常見不良反應(yīng)為頭痛和注射部位不良反應(yīng)，包括注射部位疼痛、腫斑和瘙癢。6 至12歲兒童臨床試驗(yàn)中，最常見的不良反應(yīng)為頭痛、發(fā)熱和上腹痛。這些反應(yīng)多為輕度或中度。 不良反應(yīng)列表

13、表4按照MedDRA系統(tǒng)器官分類和發(fā)生頻率列出了本品治療過敏性哮喘的安全性總?cè)巳涸谂R床研究中的不良反應(yīng)。各發(fā)生率類型中不良反應(yīng)按嚴(yán)重性遞減順序列出。發(fā)生頻率分類定義：十分常見 （ 1/10），常見（ 1/100 至 1/10）， 偶見（1/l,000 至 1/100），罕見 （ 1/10,000 至 1/1,000），十分罕見（ 1/10,000）。上市后報(bào)告的不良反應(yīng)發(fā)生率類型列為未知（不能根據(jù)已有數(shù)據(jù)預(yù)估）。 第 6 頁/ 共 17 頁 不良反應(yīng)表4：*：在6至12歲兒童中十分常見*：6至 12歲兒童特別關(guān)注的安全性特征介紹第 7 頁/ 共 17 頁感染與侵染偶見 咽炎 罕見 寄生蟲感染

14、血液與淋巴系統(tǒng)疾病未知 特發(fā)性血小板減少癥包括重度病例 免疫系統(tǒng)疾病罕見 未知 過敏反應(yīng)和其它嚴(yán)重過敏性疾病，產(chǎn)生抗奧馬珠單抗的抗體 血清病可包括發(fā)熱和淋巴結(jié)病 神經(jīng)系統(tǒng)疾病常見 偶見 頭痛*暈厥、感覺異常、嗜睡、頭暈 血管疾病偶見 性低血壓、 呼吸、胸部和縱隔疾病偶見罕見 未知 過敏性支氣管痙攣、咳嗽咽喉水腫 過敏性肉芽腫性血管炎（即Churg-Strauss綜合征） 胃腸道疾病常見 偶見 上腹痛*消化不良體征和癥狀、腹瀉、惡心 皮膚和皮下組織疾病偶見罕見 未知 光敏性、蕁麻疹、皮疹、瘙癢血管性水腫 脫發(fā) 肌肉骨骼和結(jié)締組織疾病罕見 未知 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 關(guān)節(jié)痛、肌痛、關(guān)節(jié)腫脹 全身性疾病和

15、用藥部位不適十分常見常見 偶見 發(fā)熱*注射部位不良反應(yīng)，如腫斑、疼痛、瘙癢流感樣疾病、胳膊腫脹，體重增加、疲勞 免疫系統(tǒng)疾病詳細(xì)信息參見【注意事項(xiàng)】。動(dòng)脈血栓栓塞（ATE）在對照臨床試驗(yàn)和觀察性研究的中期分析中，發(fā)現(xiàn)ATE的數(shù)目存在不均衡性。復(fù)合終點(diǎn)ATE的定義包括卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛和心血管病因死亡（包括原因不明的死亡）。觀察性研究的終期分析顯示，在本品治療患者中，每1000患者年的ATE 發(fā)生率為7.52（115/15,286患者年），對照組患者為5.12（51/9,963患者年）。在基線心血管風(fēng)險(xiǎn)因素多變量分析中，風(fēng)險(xiǎn)比為1.32（95%置信區(qū)間為0.91-1

16、.91）。在另一項(xiàng)匯總的臨床試驗(yàn)分析中，包括所有隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、為期8周或以上的臨床試驗(yàn)，在應(yīng)用本品治療患者中，每1000患者年的ATE發(fā)生率是2.69（5/1,856患者年），對照組為2.38（比率比1.13, 95% 置信區(qū)間為0.24-5.71）。 血小板臨床試驗(yàn)中，少數(shù)患者的血小板計(jì)數(shù)低于正常實(shí)驗(yàn)室范圍下限。這些變化均與發(fā)作或血紅蛋白減少無關(guān)。同類靈長類動(dòng)物中（參見【藥理毒理】）結(jié)果相似，即使上市后報(bào)告了零散的特發(fā)性血小板減少癥病例包括重度病例，在人類（6歲以上患者）中也未報(bào)告 血小板計(jì)數(shù)持續(xù)性下降。 寄生蟲感染高風(fēng)險(xiǎn)慢性蠕蟲感染的過敏患者中，安慰劑對照試驗(yàn)結(jié)果表明，本品治療時(shí)

17、感染發(fā)生率略有增加，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著變化。感染病程、嚴(yán)重程度和治療應(yīng)答均不變（參見【注意事項(xiàng)】）。 系統(tǒng)性紅斑狼瘡在中至重度哮喘患者和CSU患者的臨床試驗(yàn)和上市后報(bào)告中有系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE） 病例的報(bào)道。但SLE的發(fā)病機(jī)理尚不明確。 嚴(yán)重過敏反應(yīng)在上市后報(bào)告中，基于約超過500,000 患者年的暴露量中觀察到的嚴(yán)重過敏性反應(yīng)總數(shù)， 暴露于本品的患者嚴(yán)重過敏反應(yīng)的發(fā)生頻率約為 0.2%。 與本品無關(guān)的嚴(yán)重過敏反應(yīng)病史可能是使用本品后出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素。惡性腫瘤 12 歲和 12 歲以上成人和青少年的初始臨床試驗(yàn)中，活性藥物治療組和對照組在腫瘤發(fā)病方面存在一些不均衡?；钚运幬锖蛯φ战M

18、中發(fā)現(xiàn)的病例數(shù)為偶見（l/100）。后續(xù)一項(xiàng)觀察性研究比較了 5 年內(nèi) 5,007 名奧馬珠單抗治療患者和 2,829 名非奧馬珠單抗治療患者，原發(fā)性惡性腫瘤的發(fā)生率分別為 16.01/1,000 患者年（295/18,426 患者年）和 19.07/1000 患者年（190/9,963 患者年），該結(jié)果并不能說明惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加（比率比為 0.84，95%置信區(qū)間，0.62 - 1.13）。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床試驗(yàn)中研究了 4,254 名奧馬珠單抗治療患者和 3,178 名安慰劑治療患者，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，治療患者的惡性腫瘤發(fā)生率為 4.14/1,000患者年（14/3,382 患者

19、年），安慰劑治療患者為 4.45/1000 患者年（11/2,474 患者年）（比率 第 8 頁/ 共 17 頁 比為 0.93，95%置信區(qū)間 0.39 - 2.27），說明奧馬珠單抗治療與惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)升高無關(guān)。奧 馬珠單抗臨床試驗(yàn)項(xiàng)目中惡性腫瘤的實(shí)測總發(fā)生率與一般人群報(bào)告的一致。 【禁忌】對本品活性成份或者其他任何輔料有過敏反應(yīng)者禁用?！咀⒁馐马?xiàng)】 一般說明本品不適用于急性哮喘加重、急性支氣管痙攣或哮喘持續(xù)狀態(tài)的治療。尚未在高免疫球蛋白 E 綜合征、過敏性支氣管肺曲霉菌病及預(yù)防過敏反應(yīng)（包括由食物過敏、特異性皮炎或過敏性鼻炎引起的過敏反應(yīng)）的患者中進(jìn)行本品研究。因此本品不適用于治療上述疾病

20、。 本品尚未對自身免疫性疾病、免疫復(fù)合物介導(dǎo)疾病及已有腎損害或肝損害患者中進(jìn)行治療的研究（參見【用法用量】）。該患者人群應(yīng)慎用本品。 建議不要在開始本品治療后突然中斷全身或吸入型糖皮質(zhì)激素治療。應(yīng)在醫(yī)師的直接監(jiān)督下減少糖皮質(zhì)激素的用量，可逐漸降低劑量。 對操作人員的建議僅可以采用皮下注射給藥方法，不得采用靜脈注射或肌肉注射給藥方法。 免疫系統(tǒng)疾病I 型反應(yīng)本品治療時(shí)可能出現(xiàn) I 型局部或全身反應(yīng)（包括過敏性反應(yīng)和過敏性休克），長期治療后也可能發(fā)生上述反應(yīng)。大部分反應(yīng)在第一次和后續(xù)注射本品的 2 小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)，但有一 些反應(yīng)發(fā)生在 2 小時(shí)以后，甚至發(fā)生在注射 24 小時(shí)后。因此，使用本品治療后，

21、患者應(yīng)始終有急救用治療過敏反應(yīng)的藥品。應(yīng)告知患者可能出現(xiàn)此類反應(yīng)，如果發(fā)生過敏反應(yīng)，應(yīng)立即尋求醫(yī)療救助。 臨床試驗(yàn)中極少出現(xiàn)過敏反應(yīng)（參見【不良反應(yīng)】）。 在少量臨床試驗(yàn)患者中檢出了抗奧馬珠單抗的抗體（參見【不良反應(yīng)】）。尚未完全了解抗奧馬珠單抗抗體的臨床相關(guān)性。 血清病在人源化單克隆抗體（包括奧馬珠單抗）治療患者中，出現(xiàn)血清病和血清病樣反應(yīng)（遲發(fā)的 III 型反應(yīng)）?？赡艿牟±砩韺W(xué)機(jī)制包括因出現(xiàn)抗奧馬珠單抗的抗體而導(dǎo)致免疫復(fù)合物的形成和沉積。典型發(fā)作時(shí)間為第一次，或后續(xù)注射給藥后，或在長期治療后 1-5 天。血清病癥狀包括關(guān)節(jié)炎/關(guān)節(jié)痛、皮疹（蕁麻疹或其它類型皮疹）、發(fā)熱和淋巴結(jié)病?？菇M胺

22、藥和糖皮質(zhì)激素可用于預(yù)防和治療該疾病，應(yīng)建議患者報(bào)告任何可疑癥狀。 第 9 頁/ 共 17 頁 Churg-Strauss 綜合征和嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征重度哮喘患者很少出現(xiàn)全身性嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征或過敏性嗜酸性肉芽腫性血管炎（Churg-Strauss 綜合征），常用全身性糖皮質(zhì)激素治療上述癥狀。 在罕見情況下，抗哮喘藥物（包括奧馬珠單抗）治療患者存在或出現(xiàn)全身性嗜酸性粒細(xì)胞增多和血管炎。這些通常與口服糖皮質(zhì)激素劑量下降有關(guān)。 在這些患者中，醫(yī)生應(yīng)警惕患者出現(xiàn)顯著嗜酸性粒細(xì)胞增多、血管炎性皮疹、肺部癥狀加重、鼻旁竇異常、心臟并發(fā)癥和/或神經(jīng)病。 重度病例中出現(xiàn)上述免疫系統(tǒng)疾病時(shí)，應(yīng)停止本

23、品治療。 寄生蟲（蠕蟲）感染IgE 可能參與一些蠕蟲感染的免疫應(yīng)答。在慢性高風(fēng)險(xiǎn)蠕蟲感染患者中，其過敏患者的安慰劑對照試驗(yàn)結(jié)果表明，本品治療時(shí)感染治療的療程、嚴(yán)重程度和治療應(yīng)答均無變化，但感染率略有增加。在全部臨床項(xiàng)目中沒有設(shè)計(jì)檢測該項(xiàng)疾病，且蠕蟲病的發(fā)生率低于 1/1000。但是，蠕蟲感染高風(fēng)險(xiǎn)患者應(yīng)謹(jǐn)慎用藥，特別是到蠕蟲感染盛行的地區(qū)旅行時(shí)。如果患者對推薦的抗蠕蟲治療沒有應(yīng)答，應(yīng)考慮停用本品。 對駕駛和操作機(jī)器能力的影響本品對駕駛和操作機(jī)械的能力沒有影響或影響可以忽略不計(jì)。【孕婦及哺乳期婦女用藥】 有生育能力婦女對于有生育能力婦女沒有特殊建議。 妊娠 關(guān)于孕婦應(yīng)用本品的數(shù)據(jù)有限。動(dòng)物研究表

24、明，本品對生殖系統(tǒng)毒性均未產(chǎn)生直接或間接的有害作用（參見【藥理毒理】）。本品可通過胎盤屏障，尚不確定對胎兒是否有潛在傷害。類靈長類動(dòng)物中，本品治療與年齡依賴的血小板計(jì)數(shù)下降有關(guān)，在幼年動(dòng)物中對本品治療更為敏感（參見【藥理毒理】）。除非確實(shí)必須，否則妊娠期間不應(yīng)使用本品。 哺乳 尚不明確本品是否分泌至人乳汁中。類靈長類動(dòng)物的資料顯示本品可分泌至乳汁中 （參見【藥理毒理】），不能排除對新生兒/嬰兒的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在哺乳期間不應(yīng)給予本品治療。 生育力未獲得本品相關(guān)的人類生育力數(shù)據(jù)。在專門設(shè)計(jì)的類靈長類動(dòng)物的非臨床生育力研究（包括交配研究）中，重復(fù)給予多達(dá) 75 mg/kg 的本品后，雄性和雌性動(dòng)物的生

25、育力均未發(fā)現(xiàn)損害。此外，在各項(xiàng)非臨床遺傳毒性研究中未發(fā)現(xiàn)遺傳毒性作用（參見【藥理毒理】）。 【兒童用藥】尚未明確本品在兒童人群(12歲以下)中應(yīng)用的有效性和安全性。第 10 頁/ 共 17 頁 尚未在6歲以下兒童患者中進(jìn)行本品的臨床試驗(yàn)。本品在6-11歲的兒童患者的臨床試驗(yàn)主要在高加索人群中進(jìn)行。 【老年用藥】老年患者(65歲及以上)使用本品的數(shù)據(jù)有限，但無證據(jù)表明老年患者需要的劑量不同于65歲以下成人患者。 【藥物相互作用】由于一些蠕蟲感染的免疫應(yīng)答可能涉及 IgE，本品可能間接降低治療蠕蟲或其他寄生蟲感染藥物的療效（參見【注意事項(xiàng)】）。 本品的清除不涉及細(xì)胞色素P450酶、外排轉(zhuǎn)運(yùn)體和蛋白

26、結(jié)合機(jī)制，因此藥物之間相互作用可能性很小。尚未進(jìn)行本品與其他藥品或疫苗相互作用的研究。沒有藥理學(xué)數(shù)據(jù)推測哮喘常用治療藥物與本品有相互作用。 臨床研究中，本品常與吸入型或口服糖皮質(zhì)激素、吸入型短效和長效 激動(dòng)劑、白三烯受體拮抗劑、茶堿和口服抗組胺藥聯(lián)合治療?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)未顯示本品與其它常用哮喘治療藥物合用時(shí)安全性發(fā)生改變。本品與特異性免疫療法（低敏療法）聯(lián)用的數(shù)據(jù)有限。 【藥物過量】尚未確定本品的最大耐受劑量。對患者單次靜脈注射4,000 mg藥物，無劑量限制性毒性反應(yīng)。20周內(nèi)患者的最高累積劑量為44,000 mg，該劑量未導(dǎo)致任何急性不良反應(yīng)。 如果懷疑藥物過量，應(yīng)監(jiān)測患者的異常體征或癥狀。應(yīng)立

27、即進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹委煛?【臨床試驗(yàn)】最初采用五項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心試驗(yàn)用于評估本品的安全性和有效性。研究008和009研究 008 和 009 中，篩選時(shí)中至重度哮喘患者的第一秒用力呼氣容積（FEV1）為預(yù)計(jì) 值的 40% - 80%。 2 受體激動(dòng)劑治療后，所有患者的 FEV1 至少改善為 12%。所有患者采用吸入型糖皮質(zhì) 激素（ICS）和短效 2 激動(dòng)劑治療后仍有癥狀。排除接受其它伴隨用藥的患者，并且患者在研究中也不允許接受額外的控制哮喘藥物的治療。排除目前吸煙的患者。 每項(xiàng)研究中均包括導(dǎo)入期，以穩(wěn)定轉(zhuǎn)化至常用 ICS（二丙酸倍氯），之后隨機(jī)接受本品或安慰劑治療?；颊呓邮?16 周

28、本品治療，其中糖皮質(zhì)激素劑量不變，除非急性加重需要增加糖皮質(zhì)激素劑量。之后患者進(jìn)入為期 12 周的 ICS 下降期，期間嘗試逐步降低 ICS 劑量。 對研究期間穩(wěn)定期和類固醇劑量下降期中各組每例患者的哮喘加重次數(shù)分布進(jìn)行單獨(dú) 分析。 研究 008 和 009 中，應(yīng)用本品治療組的每例患者哮喘加重次數(shù)低于安慰劑組患者（表5）。第 11 頁/ 共 17 頁 在這些研究中還評估了呼氣容積（FEV1）和哮喘癥狀。這些治療相關(guān)的臨床差異尚不清楚。研究 008 類固醇穩(wěn)定期的結(jié)果請見表 6。研究 009 類固醇穩(wěn)定期，和研究 008、研究 009類固醇下降期的結(jié)果與表 6 中結(jié)果相似。 表 5：研究 00

29、8 和 009 中各期每例患者哮喘發(fā)作頻率表 6：研究 008 類固醇穩(wěn)定期中哮喘癥狀和肺功能第 12 頁/ 共 17 頁終點(diǎn) 奧馬珠單抗安慰劑 N = 268aN = 257a平均值中位值變化平均值中位變化 基線（基線至第 16基線（基線至第 16 周） 周） 類固醇穩(wěn)定期（16 周） 每例患者哮喘加重 研究 008研究 009奧馬珠單抗安慰劑奧馬珠單安慰劑抗 N = 268N = 257N = 274N = 272085.8%76.7%87.6%69.9%111.9%16.7%11.3%25.0% 22.2%6.6%1.1%5.1%P 值0.005 0.001哮喘加重平均數(shù)/患0.20.3

30、0.10.4者 類固醇下降期（12 周） 奧馬珠單抗安慰劑奧馬珠安慰劑單抗 每例患者哮喘加重N = 268N = 257N = 274N = 272078.7%67.7%83.9%70.2%119.0%28.4%14.2%26.1% 22.2%3.9%1.8%3.7%P 值0.004 0.001哮喘加重平均數(shù)/患0.20.40.20.3者 哮喘癥狀量表：總評分為 0（最?。┲?9（最大）；夜間和日間評分為 0（最?。┲?4（最大 癥狀）。 a奧馬珠單抗組中可分析患者數(shù)目為255-258例，安慰劑治療組為238-239例。b 比較奧馬珠單抗和安慰劑（p 80%）所有三項(xiàng)研究（008，009 和

31、011）中，中未發(fā)現(xiàn)哮喘加重率下降。在需要口服類固醇維持治療的患者中未發(fā)現(xiàn)哮喘加重率下降。研究 2304 在 405 例同時(shí)患有過敏性哮喘和常年性過敏性鼻炎的患者中證明了本品的安 全性和有效性。入選患者同時(shí)患有癥狀性過敏性哮喘和常年性過敏性鼻炎?；颊呓邮?28 周的本品或安慰劑治療，作為400 g 布都保的附加療法。可接受吸入型長效 2 激動(dòng)劑 （39%）和糖皮質(zhì)激素鼻用制劑（17%）治療。 線改善1.0 的患者比例（Juniper 生活質(zhì)量評估）。 本品治療患者的哮喘加重率顯著低于安慰劑治療患者（20.6%奧馬珠單抗 vs 30.1%安慰劑，p=0.02），哮喘和鼻炎特定生活質(zhì)量評估發(fā)現(xiàn)，本

32、品治療組中改善1.0 分的患者比例顯著高于安慰劑治療組（57.7%奧馬珠單抗 vs 40.6%安慰劑，p 1,000 g ICS（二丙酸倍氯，或相當(dāng)量）+長效 2 激動(dòng)劑治療對占預(yù)計(jì)值 40 - 80%哮喘癥狀控制較差的患者中，證明了本品的有效性和安全性。入選患者有既往出現(xiàn)多次需要 2 激動(dòng)劑全身糖皮質(zhì)激素治療的哮喘加重，或在過去一年高劑量吸入型糖皮質(zhì)激素和長效持續(xù)治療時(shí)仍然因重度哮喘加重入院治療或急診治療。將皮下給予本品或安慰劑治療作 為1,000 g（或相當(dāng)量）ICS +長效 2 激動(dòng)劑的附加療法?？煽诜瞧べ|(zhì)激素（22%）、茶堿（27%）和抗白三烯（35%）維持治療。治療期間，并未改變哮

33、喘治療伴隨用藥。 主要終點(diǎn)是需要大量全身性糖皮質(zhì)激素治療的哮喘加重率。本品能使哮喘加重率降低19%（p = 0.153）。對本品進(jìn)行進(jìn)一步評估，表明重度哮喘加重（患者肺功能下降至低于 60% 本人最佳值，需要全身糖皮質(zhì)激素治療）、哮喘有關(guān)急診訪視（包括入院治療、急診室和計(jì)劃外醫(yī)生訪視）和醫(yī)生對治療效果、哮喘有關(guān)生活質(zhì)量（AQL）、哮喘癥狀和肺功能的總評 估改善均有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（p0.05）。在上述五項(xiàng)研究中由主治醫(yī)生進(jìn)行醫(yī)生總體評估，作為哮喘控制的寬泛指標(biāo)。醫(yī)生應(yīng)考慮呼氣峰流量（PEF）、日間和夜間癥狀、急救用藥、肺活量測定和哮喘加重。所有五項(xiàng)研究顯示，與安慰劑治療患者相比，更多患者應(yīng)用本品治

34、療 獲得顯著改善或哮喘完全控制。 【藥理毒理】藥理作用藥物治療學(xué)呼吸道阻塞疾病治療藥物、呼吸道阻塞疾病的其它全身性用藥，ATC編碼：R03DX05第 14 頁/ 共 17 頁 單抗N = 120單抗N = 45 N = 126N = 50 1 加重差異的患 22.2%26.7%42.0%42.2%者%（95% CI）-4.4（-17.6,-0.2（-22.4,7.4）20.1） 本品是重組DNA來源的人源化單克隆抗體，可與人免疫球蛋白E（IgE）發(fā)生選擇性結(jié)合。該抗體為IgG1-，由人源框架區(qū)以及與IgE結(jié)合的鼠源抗體互補(bǔ)決定區(qū)組成。 作用機(jī)制本品與IgE結(jié)合，從而防止IgE與嗜堿性粒細(xì)胞和肥

35、大細(xì)胞的FCRI（高親和力IgE受 體）結(jié)合，降低可導(dǎo)致過敏級聯(lián)反應(yīng)的游離IgE水平。本品治療過敏性體質(zhì)受試者時(shí)，導(dǎo)致嗜堿性細(xì)胞上FcRI受體顯著下調(diào)。 藥效學(xué)效應(yīng)本品治療受試者在接受過敏原刺激后，其嗜堿性細(xì)胞的體外組胺釋放量與治療前相比下降約90%。 過敏性哮喘患者的臨床研究中，首次給藥后一小時(shí)內(nèi)血清中游離IgE水平呈劑量依賴性下降，兩次給藥之間維持該水平。應(yīng)用本品治療終止一年后，IgE水平恢復(fù)至治療前水平，本藥洗脫后未發(fā)現(xiàn)IgE水毒理研究長期毒性研究彈。 因本品與食蟹猴和人IgE的親和力相似，因此在食蟹猴中研究本品的安全性。一些食蟹猴在接受重復(fù)皮下或靜脈給藥后，檢出了抗奧馬珠單抗抗體，并未

36、發(fā)現(xiàn)表觀毒性，如免疫復(fù)合物介導(dǎo)的疾病或補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒作用。在食蟹猴中無因肥大細(xì)胞脫顆粒引起過敏反應(yīng)的證據(jù)。 類靈長類動(dòng)物（成年和幼年動(dòng)物）長期接受多達(dá)250 mg/kg（至少14倍最高推薦臨床劑量，以mg/kg計(jì)）本品治療時(shí)，除血小板計(jì)數(shù)呈劑量相關(guān)和年齡相關(guān)下降外（幼年動(dòng) 物中更為敏感），藥物具有良好的耐受性。成年食蟹猴中導(dǎo)致血小板計(jì)數(shù)相對基線下降50%的致癌性研究尚未對本品進(jìn)行正式的致癌性研究。生殖毒性研究食蟹猴生殖研究表明，在胚胎器官形成期間每周皮下注射本品達(dá)75 mg/kg（4周時(shí)間內(nèi)為臨床最大劑量的至少8倍，按mg/kg計(jì)），不會引起母體毒性、胚胎毒性或致畸性；在孕晚期、分娩和哺乳期間給藥時(shí)，未引起關(guān)于胎兒或新生兒生長的不良反應(yīng)。 食蟹猴研究顯示，本品能分泌到乳汁中。本品在乳汁中水平為母體血清濃度的0.15%。 【藥代動(dòng)力學(xué)】在成人和青少年過敏性哮喘患者中研究了本品的藥代動(dòng)力學(xué)。吸收皮下給藥后，本品吸收的平均絕對生物利用度為62%。成人和青少年哮喘患者接受單次皮下注射本品治療后，其吸收緩慢，平均在給藥