1、胃癌免疫治療進(jìn)展,小結(jié),背景,PD-1/PD-L1作用機(jī)制,胃癌免疫治療新進(jìn)展,背景,我國是胃癌高發(fā)國家，據(jù)全國腫瘤登記中心最新數(shù)據(jù)估計，位居同期惡性腫瘤發(fā)病第2 位。,免疫治療的進(jìn)步及其臨床療效使其成為一種新的治療模式。其中免疫檢查點抑制劑發(fā)揮了重要的作用，如程序性死亡因子1（PD-1）及其配體（PD-L1）。,晚期胃癌患者5年生存率低于10。晚期胃癌一線治療的研究結(jié)果顯示總生存期 （OS）在不斷延長，但中位生存期仍在12個月左右。,晚期胃癌傳統(tǒng)的治療方法有手術(shù)、放療和化療，但對于晚期胃癌，手術(shù)治愈率低，且放化療療效欠佳。,4,2,3,1,背 景,PD-1/PD-L1 信號通路的激活可導(dǎo)致免

2、疫抑制性腫瘤微環(huán)境形成，使腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體免疫監(jiān)視和殺傷，而阻斷 PD-1/PD-L1 信號通路可逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫微環(huán)境，增強(qiáng)內(nèi)源性抗腫瘤免疫效應(yīng) 。,PD-1/PD-L1 作用機(jī)制,Boussiotis V A. Molecular and Biochemical Aspects of the PD-1 Checkpoint PathwayJ. New England Journal of Medicine, 2016, 375(18):1767.,PD-1/PD-L1與胃癌,胃癌患者癌組織中 PD-1 和 PD-L1 均有表達(dá)，其中 PD-L1 的表達(dá)主要定位在瘤細(xì)胞和癌間質(zhì)浸潤淋巴細(xì)胞的細(xì)胞

3、質(zhì)和細(xì)胞膜上，PD-1 的表達(dá)主要定位在 TIL 的細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞膜上。 胃癌組織中 PD-1 表達(dá)和 PD-L1蛋白表達(dá)與患者術(shù)前有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和腫瘤的浸潤深度密切相關(guān)。而與病人年齡、性別、腫瘤大小、腫瘤部位及有無脈管瘤栓均無顯著相關(guān)。 胃癌患者中，PD-L1 陽性表達(dá)者較陰性表達(dá)者的術(shù)后生存時間短，提示PD-L1 表達(dá)是影響患者預(yù)后的獨立影響因素。而 PD-1 蛋白的表達(dá)與患者術(shù)后生存期無顯著相關(guān)。 Thompson 等研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞的 PD-L1表達(dá)增多以及腫瘤或基質(zhì)中 CD8+T 淋巴細(xì)胞密度增大的胃癌患者有更差的總生存期( OS) 和無進(jìn)展生存期( PFS) 。,Lin Z, Mia

4、ozhen Q, Ying J, et al. Programmed cell death ligand 1 (PD-L1) expression on gastric cancer and its relationship with clinicopathologic factorsJ. International Journal of Clinical 4(5),Pembrolizumab-KEYNOTE-059,一項關(guān)于多線治療失敗患者應(yīng)用 PD-1 抑制劑 Pembrolizumab 的研究,結(jié)果顯示，ORR 可以達(dá)到11. 2% ，與既往報道的研究結(jié)果類似，嚴(yán)重不良事件( SAE)

5、發(fā)生率為 16. 6% 。研究表明，對于一線、二線治療失敗后的患者，Pembrolizumab是安全有效的。,Nivolumab,共493名患者（至少兩次以前的化療方案），隨機(jī)分配Nivolumab（n330）或安慰劑（n163）。Nivolumab組中位 OS 和PFS 分別為5.26個月和1.61個月，安慰劑組中位 OS 和PFS 分別為4.14個月和1.45個月，p0.0001。,在晚期胃癌或胃食管交界癌患者的療效研究,Kang Y K, Boku N, Satoh T, et al. Nivolumab in patients with advanced gastric or gast

6、ro-oesophageal junction cancer refractory to, or intolerant of, at least two previous chemotherapy regimens (ONO-4538-12, ATTRACTION-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial.J. Lancet, 2017, 390(10111):2461.,1、PD-L1陽性腫瘤患者Nivolumab組中位生存期為5.22個月,安慰劑組中位生存期3.83個月。 2、PD-L1陰性腫瘤患者N

7、ivolumab組中位總生存期為6.05個月,安慰劑組4.19個月。 3、Nivolumab改善了總生存率,在三線治療胃癌的療效優(yōu)于安慰劑。,Nivolumab,Kang Y K, Boku N, Satoh T, et al. Nivolumab in patients with advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer refractory to, or intolerant of, at least two previous chemotherapy regimens (ONO-4538-12, ATTRACTION-2

8、): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial.J. Lancet, 2017, 390(10111):2461.,Nivolumab組所有等級治療相關(guān)5%以上不良事件報告為瘙癢、腹瀉、皮疹、疲勞等。與治療相關(guān)的3級或4級相對較少，主要為間質(zhì)性肺病和結(jié)腸炎，發(fā)熱，肺炎、尿路感染和糖尿病酮癥酸中毒,Nivolumab安全性,Kang Y K, Boku N, Satoh T, et al. Nivolumab in patients with advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer refractory to, or intolerant of, at least two previous chemotherapy regimens (ON