1、內(nèi)科學各論疾病部分 黏脂貯積癥型 內(nèi)容課件模板,內(nèi)科學疾病部分：黏脂貯積癥型,別名：,包涵體細胞病,粘多糖癥型,粘脂糖癥型,粘脂貯積癥型。,內(nèi)科學疾病部分：黏脂貯積癥型,身體部位：,其他盆腔胸部。,內(nèi)科學疾病部分：黏脂貯積癥型,科室：,風濕科。,內(nèi)科學疾病部分：黏脂貯積癥型,簡介：,黏脂貯積癥型又稱包涵體細胞病(inclusion cell disease)，簡稱I-cell病。其臨床特征更像Hurler綜合征，表現(xiàn)為出生時就有明顯的臨床和X線異常，反應遲鈍，但無黏多糖尿癥。皮膚成纖維細胞培養(yǎng)有大量粗大細胞質(zhì)包涵體。Leroy等(1967)最早發(fā)現(xiàn)此病，S,內(nèi)科學疾病部分：黏脂貯積癥型,簡介：

2、,pranger(1970)將其分類為黏脂貯積癥型。,內(nèi)科學疾病部分：黏脂貯積癥型,病因：,黏脂貯積癥型原因_由什么原因引起黏脂貯積癥型 (一)發(fā)病原因 黏脂貯積癥的病因是常染色體隱性遺傳。 (二)發(fā)病機制 本癥是由多種水解酶缺陷引起的，利用病人成纖維細胞混合培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，此癥的基本生化缺陷是幾種溶酶體酶的識別部位異常。溶酶體酶的正常組合需要細胞內(nèi)的協(xié),內(nèi)科學疾病部分：黏脂貯積癥型,病因：,同作用，即細胞合成、分泌水解酶，細胞表面識別水解酶，繼之被溶酶體攝取，并固定于溶酶體內(nèi)。細胞表面識別水解酶，需要在細胞表面和溶酶體水解酶上都有特異性部位。目前認為黏脂貯積癥型系基因突變引起的幾種溶酶體酶發(fā)生識別

3、部位缺損，也就是酶分子結(jié)構(gòu)中的識別亞基異常所致。 Strecke,內(nèi)科學疾病部分：黏脂貯積癥型,病因：,r等(1976)發(fā)現(xiàn)此癥病人組織細胞神經(jīng)氨酸酶缺乏，可能該種酶缺乏與多種溶酶體水解酶的識別部位異常有關(guān)，如己糖苷酶、-葡萄糖苷酸酶、-半乳糖苷酸酶等的識別部位缺損，造成過多的中性、酸性黏多糖及黏脂沉積于組織細胞內(nèi)而致病。 病理：組織學改變主要限于間質(zhì)細胞。肝組織活檢顯示大,內(nèi)科學疾病部分：黏脂貯積癥型,病因：,多數(shù)庫普弗細胞形態(tài)正常，而肝細胞內(nèi)充有各種類型的包涵體，可含有無包膜的脂肪小滴，也有0.750m的包涵體，這些包涵體表現(xiàn)為不同程度的長方形結(jié)晶，并位于微絲物質(zhì)內(nèi)，微絲物質(zhì)外包有一層膜。

4、肝細胞內(nèi)最多的一種包涵體含有親水物質(zhì)，該物質(zhì)具有成層結(jié)構(gòu)或呈小球狀。腎臟的包(Bowan)氏,內(nèi)科學疾病部分：黏脂貯積癥型,病因：,囊細胞顯示有類似肝細胞所存有的包涵體，其大小為0.34.0m，PAS染色呈陽性。腦組織的神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞在顯微鏡下顯示正常，但在電子顯微鏡下可見神經(jīng)元、星狀細胞和血管周圍上皮細胞有0.31.5m的透明包涵體，周圍有包膜空泡，空泡內(nèi)有均勻而細小的顆?；|(zhì)，這種基質(zhì)含有少量的,內(nèi)科學疾病部分：黏脂貯積癥型,病因：,成層結(jié)構(gòu)，還有較致密的、周圍有包膜的親水包涵體。髂骨嵴活檢顯示軟骨細胞質(zhì)內(nèi)含有大量溶酶體，溶酶體內(nèi)含有細小、網(wǎng)狀、顆粒狀及有膜的包涵體。組織化學染色顯示包涵

5、體內(nèi)沉積有中性、酸性黏多糖和黏脂。顯微鏡檢查可發(fā)現(xiàn)軟骨內(nèi)骨化明顯障礙，伴有完全性增生、肥大性軟骨脫鈣區(qū)。原有的骨小梁短，近骨,內(nèi)科學疾病部分：黏脂貯積癥型,病因：,干處混有持續(xù)存在的軟骨區(qū)。所有器官的成纖維細胞內(nèi)均含有大量周圍有包膜的空泡，從而使成纖維細胞呈明顯的氣球樣。周圍淋巴細胞也可有多數(shù)大空泡。所有器官成纖維細胞內(nèi)的包涵體均為多形性，從透明空泡到致密親水小體或成層排列不等。,內(nèi)科學疾病部分：黏脂貯積癥型,癥狀及病史：,黏脂貯積癥型癥狀_黏脂貯積癥型有什么癥狀 出生時即可發(fā)現(xiàn)許多異常，如先天性髖關(guān)節(jié)脫位、男性嬰兒腹股溝疝、面容粗笨、骨骼異常、運動受限和全身性肌張力低下等。但在新生兒期一般不

6、能做出診斷。大約在出生后6個月，嬰兒的身長可在正常范圍內(nèi)，但有全身性肌張力低，不能在床上滾動，頭支,內(nèi)科學疾病部分：黏脂貯積癥型,癥狀及病史：,撐不良和許多外觀異常，部分病例可有重度智力低下。 面容呈進行性粗笨，前額高，內(nèi)眥有贅皮，眼瞼肥厚，鼻梁扁平，鼻口上翻，齒齦增生。角膜清晰，但經(jīng)裂隙燈檢查可發(fā)現(xiàn)有細微的彌漫性基質(zhì)異常?；純罕翘樵黾?，可反復發(fā)生呼吸道感染、肺炎和中耳炎。關(guān)節(jié)運動受限，并有攣縮。皮膚緊而增厚，腹部膨,內(nèi)科學疾病部分：黏脂貯積癥型,癥狀及病史：,隆，肝臟增大。運動遲鈍。一般在一歲以后可出現(xiàn)心臟收縮期雜音、短頸、胸廓畸形及小頭畸形等。 根據(jù)臨床癥狀、X線表現(xiàn)、實驗室檢查所見以及尿

7、中無過多黏多糖排出，可初步診斷為本病，培養(yǎng)的皮膚成纖維細胞及各種組織內(nèi)有包涵體，溶酶體內(nèi)有多種酶缺陷，如-半乳糖苷酸酶，N-乙酰-半乳糖胺酶,內(nèi)科學疾病部分：黏脂貯積癥型,癥狀及病史：,-葡萄糖胺酶、芳基硫酯酶、巖藻糖苷酶等，而血清中這些酶的活性增高。電鏡檢查可見溶酶體腫脹。其內(nèi)充以有包膜的致密物質(zhì)。即可診斷。,內(nèi)科學疾病部分：黏脂貯積癥型,診斷：,黏脂貯積癥型鑒別診斷_如何診斷黏脂貯積癥型 本型黏脂貯積癥需與其他型黏脂貯積癥相鑒別。,內(nèi)科學疾病部分：黏脂貯積癥型,并發(fā)癥：,黏脂貯積癥型并發(fā)癥_黏脂貯積癥型有哪些并發(fā)癥 嬰兒可并發(fā)先天性髖關(guān)節(jié)脫位、男性嬰兒可并發(fā)腹股溝疝。還可并發(fā)肝臟增大。一歲

8、以后可出現(xiàn)心臟收縮期雜音、短頸、胸廓畸形及小頭畸形等。,內(nèi)科學疾病部分：黏脂貯積癥型,治療：,黏脂貯積癥型治療方法_如何治療黏脂貯積癥型 (一)治療 無特殊療法?；螄乐卣邞枋中g(shù)矯形。對感染和心力衰竭的病人，應進行對癥處理。 (二)預后 預后不良，通常在28歲內(nèi)死亡，多死于感染和心力衰竭。,內(nèi)科學疾病部分：黏脂貯積癥型,預防：,黏脂貯積癥型預防_黏脂貯積癥型怎么調(diào)理 1.一級預防 遺傳病的預防，除了從整個人群的角度做好流行病學調(diào)查、攜帶者檢出、進行人群遺傳監(jiān)護和環(huán)境監(jiān)護、開展婚姻和生育指導、努力降低人群中遺傳病發(fā)生率、提高人口素質(zhì)之外，針對個體，必須采取有效的預防措施，避免遺傳病后代的出生(

9、即,內(nèi)科學疾病部分：黏脂貯積癥型,預防：,實行優(yōu)生)和遺傳變異的發(fā)生，采取通常的措施包括：婚前檢查、遺傳咨詢、產(chǎn)前檢查和遺傳病的早期治療。 (1)婚前檢查：婚前檢查(即婚姻保健)，它是保證男女雙方婚后生活幸福、后代健康的重要環(huán)節(jié)?；榍皺z查的重點是：遺傳病方面的調(diào)查，包括詳細詢問男女雙方及其家庭成員的健康狀況，既往病,內(nèi)科學疾病部分：黏脂貯積癥型,預防：,史及醫(yī)治情況，尤其是有無先天畸形，遺傳病史和近親婚配史。必要時應進行家系調(diào)查、血型檢查、染色體檢查或基因診斷，以檢出攜帶者;全面的體格檢查，主要是對急性傳染病，結(jié)核病，或嚴重的心、肝、腎疾病，泌尿道慢性炎癥等可嚴重威脅個人或配偶健康的疾病，以及

10、女方的嚴重貧血、糖尿病等可對胎兒造,內(nèi)科學疾病部分：黏脂貯積癥型,預防：,成影響的疾病的檢出，并動員經(jīng)治愈后才可結(jié)婚;對男女生殖器官的檢查，檢出性器官畸形，兩性畸形等疾患，以便極早采取措施。 (2)遺傳咨詢：遺傳咨詢(genetic counselling)是由臨床醫(yī)生和遺傳學上，作肯定解答，遺傳病患者及其親屬提出的有關(guān)遺傳性疾病的病因、遺傳方式,內(nèi)科學疾病部分：黏脂貯積癥型,預防：,診斷、治療及預后等問題，估計患者的子女再患某病的概率，并提出建議及指導，以供患者及其親屬參考。遺傳咨詢的意義在于：減輕患者身體和精神上的痛苦，減輕患者及其親屬的心理壓力，幫助他們正確對待遺傳病、了解發(fā)病概率，采取

11、正確的預防、治療措施;降低人群遺傳病的發(fā)生率，降低有害基因的頻,內(nèi)科學疾病部分：黏脂貯積癥型,預防：,率，及減少傳遞機會。 2.遺傳病治療中總的原則是禁其所忌，去其所余，補其所缺，調(diào)節(jié)代謝平衡，防止癥狀的出現(xiàn)。 (1)糾正代謝紊亂：這是目前治療遺傳性代謝病的最主要方法，隨著對遺傳性代謝病發(fā)病機制和中間過程的認識不斷深化，此法的適用范圍也日益擴大。 飲食控制(禁其所忌,內(nèi)科學疾病部分：黏脂貯積癥型,預防：,)：當代謝異常造成機體某些必需物質(zhì)缺乏時，通過飲食加以補充;而當代謝物質(zhì)發(fā)生貯積時，則限制此代謝物或其前身物質(zhì)的攝入，來維持平衡。苯酮尿癥患者低苯丙氨酸飲食就是很好的范例。另外，還可通過限制對

12、特定物質(zhì)的吸收來減少攝入，如苯酮尿癥患者服用苯丙氨酸氨基水解酶膠囊，可以將食物中的苯丙氨,內(nèi)科學疾病部分：黏脂貯積癥型,預防：,酸轉(zhuǎn)化為轉(zhuǎn)苯丙烯酸，而被消除。 減少底物(去其所余)：因代謝產(chǎn)生有害物質(zhì)而引起疾病時，可以通過降低有害底物和減少其前身物質(zhì)及代謝衍生物的濃度，去除或減少其毒性作用來控制或改善疾病的癥狀。主要方法有：A.螯合或促進排泄;B.血漿置換法和親和結(jié)合法;C.改變代謝途徑;D.外科旁,內(nèi)科學疾病部分：黏脂貯積癥型,預防：,路手術(shù);E.代謝抑制。 產(chǎn)物替代(補其所缺)：當重要的酶促反應產(chǎn)物不足而致病時，可直接補充相應的必需的終產(chǎn)物。如給垂體性侏儒患者以生長激素，給血友病患者以抗血

13、友病蛋白(凝血因子)，給遺傳性免疫缺陷病人以相應的免疫球蛋白。 (2)糾正酶活性異常： 輔酶的補充：有些遺,內(nèi)科學疾病部分：黏脂貯積癥型,預防：,傳病，酶活性異?？赡芾奂埃?A.一種特異性輔酶或維生素的結(jié)合部位。 B.有活性的輔酶轉(zhuǎn)運或生物合成過程，導致異常。許多輔酶是全酶正常活性所必需的。所以補充輔酶成分也是誘導酶活性增加的一種有效方法，它可以使全酶在細胞內(nèi)降解速度減慢，提高酶的半衰期，還可降低酶促反應的米氏常數(shù),內(nèi)科學疾病部分：黏脂貯積癥型,預防：,(Km)，目前已用此方法治療25種以上的遺傳病。如用鈷胺素(B12)治療多種貧血和甲基丙二酸尿癥等。 酶誘導或反饋抑制：對酶缺陷水平的另一種療

14、法是用藥物來提高殘余酶活性以改善代謝水平。例如苯巴比妥和有關(guān)藥物能明顯刺激滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的生成，并能加速內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中特異性酶合成，包括肝UD,內(nèi)科學疾病部分：黏脂貯積癥型,預防：,P葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶，為用苯巴比妥治療Gibert綜合征和Crigler-Najjar綜合征提供了理論基礎(chǔ)。 反饋抑制作用是許多代謝調(diào)節(jié)中的重要形式，針對因某種酶缺陷引起的底物或其前體堆積，可以通過其他旁路代謝的反饋抑制作用來提高酶活性，減少堆積的底物，反饋抑制已作為治療急性卟,內(nèi)科學疾病部分：黏脂貯積癥型,預防：,啉癥的一種方法。 同種移植：通過向遺傳病個體植入同種含正?；虻募毎M織或器官，以期在受體內(nèi)產(chǎn)生相應的有活性的

15、酶及其他基因產(chǎn)物，達到治療目的。移植物在受體內(nèi)可能通過兩種機制發(fā)揮作用： A.產(chǎn)生活性酶，在原位代謝除去原來的貯積底物。 B.釋放活性酶、輔酶或免疫活性因,內(nèi)科學疾病部分：黏脂貯積癥型,預防：,子入血，分布到全身其他組織中發(fā)揮作用。至今已進行過此類同種移植的組織器官有：腎、肝、腎上腺、骨髓、胸腺、脾、胰等，有的已取得明顯療效。 酶替代療法：直接給酶缺陷患者提供相應的正常的酶。隨著酶學技術(shù)和細胞工程、基因工程技術(shù)的發(fā)展，已經(jīng)可以提供足量的、高純度的酶制劑。這種酶制劑,內(nèi)科學疾病部分：黏脂貯積癥型,預防：,必須具有半衰期長、抗原性低、導向性好等特性。為此常采用的方法是： A.采用微囊、脂質(zhì)體、紅細

16、胞影泡等載體來包裝酶制劑，以減小免疫原性，延長半衰期。 B.應用受體介導分子識別法來提高導向性。 C.對一些溶酶體貯積病，因其沉積物可以彌散入血，并保持動態(tài)平衡，則可用“平衡-,內(nèi)科學疾病部分：黏脂貯積癥型,預防：,去除”法來治療。 (3)基因治療：基因治療是指運用基因轉(zhuǎn)移技術(shù)直接將遺傳物質(zhì)導入生殖細胞或體細胞以起到對遺傳病及其他疾病的治療作用的新型治療方法。對遺傳病進行基因治療可望從根本上糾正遺傳病的表型異常。 基因治療的基本策略：近十余年來，基因治療研究蒸蒸日上，提出了許多新思,內(nèi)科學疾病部分：黏脂貯積癥型,預防：,路、新設想，目前主要的策略有： A.基因的原位修正(correction)

17、和原位替代(replacement)，這一策略的目的就是要將突變的基因在原位修復，而不影響其周圍其他基因的結(jié)構(gòu)和功能。其中原位修正針對基因的點突變或小范圍變異，擬通過特定方法對其定點修復。而原位替代，就,內(nèi)科學疾病部分：黏脂貯積癥型,預防：,想把有較大范圍變異的基因去除而換之以正常的基因。這一策略是最理想、最直接的對遺傳變異進行根治的方法，目前研究很多的哺乳動物細胞內(nèi)定點整合(同源重組)，給這種策略提供了理論和實驗依據(jù)，但至今未能真正用于人體試驗。 B.基因增強(gene augmentation或gene co,內(nèi)科學疾病部分：黏脂貯積癥型,預防：,mplementation)，在不改變?nèi)毕?/p>

18、基因本身的前提下，將外源有功能的基因轉(zhuǎn)移到疾病細胞或個體基因組內(nèi)，使其表達以補償有病基因失去的功能。此策略是目前研究最多，也是最成熟的方法。 C.將反義基因或其他對抗異?；虮磉_產(chǎn)物的基因?qū)爰毎麅?nèi)，起到抑制作用，或稱基因抑制療法(g,內(nèi)科學疾病部分：黏脂貯積癥型,預防：,ene inhibition therapy)或細胞內(nèi)免疫(intercellular immunity)。 基因治療的技術(shù)要點在基因治療的諸多策略中研究最多、最成熟并應用于臨床試驗的是基因增強的策略。整個研究過程通常包括臨床前研究和臨床研究(表1)。,內(nèi)科學疾病部分：黏脂貯積癥型,預防：,A.疾病的選擇：目前基因治療首選的

19、是單基因缺陷性疾病。選擇的基本條件常包括： a.遺傳基礎(chǔ)比較明確，目的基因能在體外克隆。 b.基因表達不需精細調(diào)節(jié)，而且經(jīng)常開放，產(chǎn)物生理水平不高者更佳。 c.具有一定發(fā)病率，危害較大，尚缺乏其他有效治療措施者。 我國是開展基,內(nèi)科學疾病部分：黏脂貯積癥型,預防：,因治療研究較早的國家之一，復旦大學薛京倫等就是根據(jù)這些條件，選擇血友病作為研究對象，已取得了很好的結(jié)果，達到了世界先進水平。當然，這些條件是限于現(xiàn)有的研究水平才提出的。 B.靶細胞的選擇：基因治療的靶細胞可分為兩大類：生殖細胞和體細胞。由此引出了生殖細胞基因治療和體細胞基因治,內(nèi)科學疾病部分：黏脂貯積癥型,預防：,療的分類。如果能對

20、生殖細胞或早期胚胎細胞進行基因修復或替換、使基因缺陷得到校正，使遺傳病不但能在當代得到治療，還能將新基因傳給下一代，也為人群減少一個有害基因，是理想的遺傳病根治手段。但是，由于現(xiàn)代生物技術(shù)、理論的限制，以及生殖細胞基因操作涉及人類社會的倫理、道德和法律等多種因素,內(nèi)科學疾病部分：黏脂貯積癥型,預防：,在相當長的一段時間內(nèi)只能進行動物試驗。1985年美國政府就已規(guī)定，把基因治療的人體試驗限制在體細胞。已經(jīng)被用于作為靶細胞的有：造血干細胞、肝細胞、成纖維細胞、內(nèi)皮細胞、淋巴細胞等。 C.基因轉(zhuǎn)移的載體和轉(zhuǎn)移方法：構(gòu)建合適的轉(zhuǎn)移并表達的載體和選擇高效的基因轉(zhuǎn)移方法是基因治療的,內(nèi)科學疾病部分：黏脂貯

21、積癥型,預防：,關(guān)鍵，常用的載體有：逆病毒載體、質(zhì)粒載體和腺病毒載體，腺相關(guān)病毒載體，另外還有脂質(zhì)體載體。常用的基因轉(zhuǎn)移方法有四大類型： a.化學法：主要是磷酸鈣沉淀法。 b.物理法：常用電導和顯微注射法。 c.膜融合法：以脂質(zhì)體包裹法較好。 d.病毒法：主要指反轉(zhuǎn)錄病毒和腺病毒,內(nèi)科學疾病部分：黏脂貯積癥型,預防：,介導的基因轉(zhuǎn)移。 基因治療的前景：基因治療概念的提出已有幾十年的歷史，只到了近10年，隨著現(xiàn)代分子生物學技術(shù)(特別是DNA重組技術(shù))的發(fā)展，這一概念才得到有力的理論基礎(chǔ)和技術(shù)方法的支持，并得以付諸實施。1990年，兩名腺苷脫氨酶(ADA)缺陷引起嚴重免疫缺陷的患者接受基因治,內(nèi)科學疾病部分：黏脂貯積癥型,預防：,療獲得成功，這標志著基因治療的研究進入了一個新的階段。從此世界各國的生物醫(yī)學家，在各國政府部門及社會各種力量的大力支持下，全面展開了基因治療的研究。由原來針對單一的遺傳病發(fā)展到腫瘤、傳染病等多種疾病，提出了基因調(diào)控療法、基因抑制療法等新概念、新途徑。到1994年上半年，已有100,內(nèi)科學疾病部分：黏脂貯積癥型,預防：,多個臨床試驗方案獲準實施，有的已取得很好的效果。當然，基因治療發(fā)展的歷史還不長，要廣泛應用于臨