無菌藥品風險評估大全質量風險管理本章將探討以下問題： 注射劑產品的特殊要求是什么？ 怎樣在注射劑產品的生產過程中運用風險管理？ 對于注射劑車間的風險管理需考慮哪些方面？ 非最終滅菌產品風險管理有無特殊要求？藥品生產許可持有人必須制造確保適合預期用途，符合上市許可要求的藥品，不能由于安全性、質量或有效性不足而將患者置于風險。達到該質量目標是高級管理者的職責，同時也需要企業(yè)內部各層次、各部門員工，以及企業(yè)的供應商、銷售商共同參與并承擔義務。要可靠達到這樣的質量目標，必須有一個綜合設計、正確實施的質量系統(tǒng)，整合GMP法規(guī)、質量控制、質量保證體系與質量風險管理。其應當全部文件化并對有效性進行監(jiān)測。應配備勝任人員，合適和足夠的廠房、設備與設施。建立、實施并維護一個有效的質量管理系統(tǒng)是為了持續(xù)穩(wěn)定地生產出符合質量要求的產品，從而實現(xiàn)公眾和個人的共同目標，即：為患者提供高質量的藥品，具體表現(xiàn)在以下方面。為生產符合法規(guī)要求、注冊標準，并滿足內外部客戶的需求的產品提供保證。能夠減少或防止產品召回、退貨或損毀，以及有缺陷的產品進人市場。為一系列新的概念和方法提供了實施的架構，比如：質量源于設計（指將質量管理貫穿于從產品開發(fā)開始的整個生命周期）、持續(xù)改進，以及藥品生產工藝中的風險管理等。 企業(yè)可以根據(jù)自身的規(guī)模、工藝復雜程度和有限的資源等特定的條件，量身制定相應的質量系統(tǒng)。 使系統(tǒng)始終處于受控狀態(tài)，即，通過對工藝運行和產品質量的有效監(jiān)控，為工藝能力及其穩(wěn)定性提供保障。 推動持續(xù)改進，包括：產品質量改進、工藝改進、降低不穩(wěn)定性、技術創(chuàng)新、加強企業(yè)的質量系統(tǒng)管理等，增強企業(yè)不斷地滿足自身質量需求的能力。另外，建立并實施一個有效的質量系統(tǒng)，同時深人理解生產工藝和產品知識，并運用風險管理方法，在這些措施的基礎上對設施、設備和工藝進行變更，有可能因此減少藥監(jiān)部門對企業(yè)的檢查次數(shù)或縮短檢査時間。本章重點討論無菌制劑風險管理的要點與要求，質量系統(tǒng)的構建和管理等詳細內容，請參考本叢書的質量管理體系分冊。2. 1 質量風險點近年來，歐美國家和ICH等國際組織或修訂其GMP 規(guī)范或發(fā)布一系列指南性文件,核心內容借鑒了ISO 9001質量管理體系的概念和方法,以滿足GMP在建立質量管理體系方面的要求。2010版GMP在“質量管理”和“質量控制與質量保證”中也提出了一系列構建全面質量管理體系的新概念和新要求，諸如質量目標、高層管理者的責任、質量風險管理、質量回顧、糾正和預防措施、持續(xù)改進，對1998版GMP中的某些要求進行了深入和細化，如偏差管理、變更控制、審計、OOS的處理、驗證管理、投訴處理、產品召回等。一套有效的質量風險管理方法可以在開發(fā)和生產過程中提供一主動的方法以對可能的質量問題進行標識和控制，以進一步確?；颊咚盟幤返母哔|量。此外，運用質量風險管理可以在出現(xiàn)質量問題時促進決策有效的質量風險管理可以促進更好和更富有知識的決策，可以給管理者處理公司潛在風險的能力提供更大的保障。質量風險管理的兩大主要原則是：質量風險的評估應基于科學知識并最終與保護患者相聯(lián)系；質量風險管理的資源投入、形式和文件應與風險的水平相適應。風險評估的一般方式見圖2 - 1?！痉ㄒ?guī)要求】藥品生產成質量管理規(guī)范(2010年修訂) 第十三條質量風險管理是在整個產品生命周期中采用前瞻或顧的方式，對質量風險進行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。第十四條應當根據(jù)科學知識及經驗對質量風險進行評估，以保證產品質量。第十五條質量風險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應當與存在風險的級別相適應。無菌制劑是指法定藥品標準列有無菌檢査項目的制劑，而注射劑系指藥物制成的供注入體內的無菌溶液（包括乳濁液和混懸液）以及供臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末或濃溶液，其質量保證的重點在于無菌保證、細菌內毒素和微粒污染的控制，也需要特別關注防止混淆和交叉污染。本章以注射劑為例探討無菌制劑風險管理的要點與要求。生產人員的技能、所接受的培訓及其工作態(tài)度是達到上述目標的關鍵因素，設施和公共系統(tǒng)的驗證需強調潔凈廠房的技術要求，生產必須按以風險分析和控制為基礎精心設計并經驗證的方法和規(guī)程進行，產品無菌或其他質量特性也不能僅依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗。因此，整個風險管理的理念應貫穿于生產與質量管理的全過程。2 . 2 質量風險管理案例注射劑包含有多個常見的風險因素。具體的風險因素，不同的企業(yè)和生產線各不相同，需要具體問題具體分析。注射劑按照藥物制劑根據(jù)滅菌工藝不同分為最終滅菌產品和非最終滅菌產品。因此以下分別論述最終滅菌、非最終滅菌產品和注射劑車間常見的風險因素及其控制方法。在具體案例的介紹中，最終滅菌案例從理論上對無菌、微粒和內毒素的風險進行詳細論述，非最終滅菌案例以凍干產品為案例進行風險評估的運用，注射劑車間的風險分析從設施和工藝的驗證角度進行論述。注射劑生產關鍵控制點見圖2 - 2。2.2.1 最終滅菌產品的質量風險評估案例A. 無菌保證風險與質量風險控制點無菌保證的風險主要來自于以下，即: 產品滅菌前微生物污染水平 滅菌工藝的可靠性 容器密封完整性 無菌保證管理體系(1) 產品滅菌前微生物污染水平產品滅菌前通常都存在一定程度的微生物污染。微生物污染主要受以下因素影響： 原材料和包裝材料中的微生物風險在于其可能進入產品。質量風險控制方法： 制定原輔料采購標準，規(guī)定微生物限度。通常應不超過100CFU/g，并不得檢出致病菌。 進行供應商的確認時應重點關注供應商的生產過程對微生物污染、細菌內毒素污染、產品混淆和交叉污染風險的控制措施。 對供應商及其供應的原料進行年度質量回顧分析，以評估其質量狀況。對有質量不良趨勢的供應商應采取針對性的措施，如增加現(xiàn)場檢查的頻率，更嚴格的抽樣方案。 嚴格管理倉儲條件，確保原料儲存過程中質量受控。如干燥、防蟲、防鼠等。包裝材料如玻璃瓶應定點采購，其包裝應能防止昆蟲進入，儲存過程防止受潮長霉。 生產環(huán)境注射劑的生產從原料稱量開始直至完成密封，都分別在相應的衛(wèi)生潔凈區(qū)中進行。生產過程各步驟都可能存在藥物直接暴露于環(huán)境的環(huán)節(jié)，存在來自于生產環(huán)境中的微生物污染的風險。為控制上述風險，應采用A 、B 、C、D 四個等級的潔凈區(qū)標準，分別對應注射劑的各生產工序。如能證明在動態(tài)下生產區(qū)的潔凈度能符合上述標準，則來自環(huán)境的微生物污染風險是較低的。質量風險控制方法： 潔凈區(qū)應配置設計良好并經過驗證、定期再驗證且良好維護的空調凈化系統(tǒng)。潔凈區(qū)新風和人員數(shù)量的關系，應至少達到GB 504572008醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計規(guī)范規(guī)定的標準。 空調凈化系統(tǒng)應保證持續(xù)穩(wěn)定地運行。 空調凈化系統(tǒng)停機超出規(guī)定時間后，應重新進行潔凈區(qū)的驗證。 精心設計、實施動態(tài)環(huán)境監(jiān)控方案，保證監(jiān)控數(shù)據(jù)能反映潔凈區(qū)的實際情況。 對環(huán)境監(jiān)控結果進行環(huán)境質量統(tǒng)計分析。 根據(jù)環(huán)境質量統(tǒng)計結果制定、修訂環(huán)境監(jiān)控警戒標準和糾偏標準，確保能及時發(fā)現(xiàn)、糾正環(huán)境惡化的趨勢。 養(yǎng)成良好的個人衛(wèi)生習慣和意識，即環(huán)境監(jiān)控取樣時段與非取樣時段的行為一致。 制定SOP明確規(guī)定發(fā)生諸如停電、空調凈化系統(tǒng)故障、環(huán)境超標等偏差應對措施。 生產設備注射劑通常采用固定的設備，安裝了生產及在線清洗、消毒等多種工藝管道。因此設備存在殘留物或微生物的可能，對產品有潛在風險。質量風險控制方法： 設備在線清潔和在線滅菌的方法應足夠詳細，應包含所有影響清潔效果的參數(shù)，如水溫、清潔劑濃度、流速、時間、閥門的開閉次序和時間、蒸汽溫度、壓力等的書面規(guī)定，以確保清潔效果的重現(xiàn)性。 清潔與滅菌方法，包括清潔、滅菌后最長存放時間應經過驗證。 認真執(zhí)行、記錄清潔和滅菌過程，發(fā)生偏差應及時調査、糾正。 最好采用經驗證的計算機化系統(tǒng)，自動執(zhí)行、記錄清潔和滅菌程序，設備狀態(tài)管理由計算機完成。 與藥品接觸的公用介質（如壓縮空氣、惰性氣體等），將對產品質量產生直接影響，因此需要對公用介質的質量進行嚴格控制，要求其質量等級應滿足ISO8573.1 (GB/T 1327791)的要求，即露點- 40。C , 塵粒數(shù)0.1mg/m3 (藥品生產企業(yè)可按照A級空氣標準評定），含油量0.1mg/m3。 人員與生產操作人員及其活動被視為最大的污染源。一方面通過人員對環(huán)境的污染間接影響產品帶菌量，另一方面，某些生產操作中，人員與物料或藥液有可能相互接觸，從而直接污染產品。生產設備的狀況、尤其是對降低藥液帶菌量有顯著作用的過濾器、清洗輸液瓶和膠塞的設備、滅菌設備等狀態(tài)和性能，都對產品滅菌前微生物污染水平產生影響。質量風險控制方法： 生產操作人員應掌握微生物的基本知識，養(yǎng)成良好的衛(wèi)生習慣。 應配備質地良好的個人防護服裝。所有進入潔凈室的人員需經過更衣程序培訓，制定合理的工作服管理制度。 工藝及生產操作設計應能盡量降低人員和生產操作導致污染的風險。 選用質量可靠的藥液終端過濾器，配合使用適當?shù)念A過濾器，以截留藥液中的微生物。終端過濾器使用后須經完整性測試，使用周期經過驗證。 滅菌前各工序的最長時限應經過驗證。 生產設備或生產過程發(fā)生偏差后應分批，并增補產品滅菌前微生物污染水平樣品為質量評價提供依據(jù)。， 包裝材料的清洗設備，如洗瓶機應經清洗效果和微生物殘留驗證。設置設備關鍵參數(shù)監(jiān)控和報警裝置。 微生物在產品中的增殖活微生物在適宜的條件下能迅速繁殖而使產品帶菌量急劇增加。充足的水分是必要條件，不同的微生物適宜的繁殖溫度跨度很大。藥液的性質，如有無抑菌性、PH等也能顯著影響微生物的繁殖速度。通?？蓪⒃虾退旌献鳛樯a的起始時間。一般分為配制時間，從配制結束到灌裝結束的時間，從灌裝開始到最后一瓶產品滅菌的時間等。在配制罐或灌裝前的儲罐中的藥液的微生物和內毒素污染可視為均勻的，但經過灌裝后，就有可能存在污染不均勻的情況。質量風險控制方法： 根據(jù)經驗和驗證制定各步驟的時限。對每一種產品都應進行微生物繁殖驗證。通過在產品中接人有代表性的菌株并在生產工藝溫度下培養(yǎng)，可直觀地獲得微生物數(shù)量和時間的關系曲線。 生產過程中嚴格執(zhí)行各步驟時限。發(fā)生偏差后應分批、取樣。 對以上各風險因素和風險控制方法效果的評價，可通過對一定周期內產品滅菌前微生物污染水平檢驗結果進行統(tǒng)計分析而進行，如果超過95% 的樣品為低污染水平（如藥液不超過10CFU/100ml)，則說明生產過程整體上微生物污染風險控制措施是有效的。 微生物耐熱性檢查從滅菌原理可知，產品無菌保證水平不僅與滅菌前產品中的污染數(shù)量有關，也與污染菌的耐熱參數(shù)相關。耐熱參數(shù)值（D值）的測定是非常繁瑣且費時的工作，僅在滅菌工藝驗證的微生物挑戰(zhàn)試驗中進行，很難用在日常質量控制。由于日常生產中產品污染的微生物絕大多數(shù)是不耐熱的，因此可以通過簡便可行的耐熱性檢查作為日常監(jiān)控手段。耐熱性檢査的步驟如下（應遵循無菌操作的要求）。 將100ml滅菌前的產品經0.45m濾膜過濾。 濾膜浸沒于裝有產品的試管中，將試管置于沸水浴中，保持15分鐘，迅速冷卻。 試管中加入一定量的液體培養(yǎng)基，于30。C 35。C培養(yǎng)7天。 如無生長，則通過。如有生長，則說明可能存在耐熱菌，需做進一步確認，如：測定D值或與驗證用生物指示劑做耐熱性比較，以確定產品是否達到無菌保證水平。(2) 滅菌工藝的可靠性滅菌工藝的目的是使具有一定微生物污染水平的產品，經滅菌后達到殘存微生物概率不超過百萬分之一的水平。滅菌工藝的可靠性通過以下四個環(huán)節(jié)保證。 滅菌設備的適用性滅菌設備的適用性是指滅菌設備執(zhí)行滅菌工藝的能力，即滅菌設備對滅菌工藝各參數(shù)的控制準確度和精確度能否使任意位置的產品的實際F0 值符合滅菌工藝規(guī)定的F0 值范圍。例如：某500ml規(guī)格的氯化鈉注射液的滅菌工藝為121。C1。C，F(xiàn)0值為1220分鐘，通過執(zhí)行特定的滅菌程序，滅菌設備如能保證一定的裝載方式下腔室內任意位置的產品實際達到的F0 值在1220分鐘內，就說明該設備的適用性良好。顯然，滅菌工藝允許的F0 值范圍越窄，對滅菌設備的控制精確度、熱分布均勻的要求越高?，F(xiàn)代化的滅菌設備為加熱、冷卻介質的流量，以實現(xiàn)預定的滅菌工藝，計算機同時自動記錄整個滅菌過程數(shù)據(jù)。影響滅菌設備適用性的因素主要為滅菌設備的設計制造，安裝、傳感器的準確性和精確度、計算機程序、設備的維護保養(yǎng)等。質量風險控制方法： 通過滅菌設備的設計確認，使滅菌設備以預定的滅菌工藝為設計目標。 通過安裝確認、運行確認、性能確認、滅菌工藝驗證，證明設備性能達到設計要求適用于滅菌工藝。 至少每半年校驗一次關鍵參數(shù)傳感器，如溫度傳感器，至少每年進行一次滅菌設備再確認。 滅菌工藝的驗證滅菌工藝的驗證都要經以下四個步驟，因此質量風險控制方法需確保各步驟的有效性。 選擇能抵抗滅菌工藝的生物指示劑。 考察各種變量對生物指示劑耐受性的影響（例如，生物指示劑的繁殖，生物指示劑與被滅菌物質之間的相互影響）。 建立生物指示劑在滅菌過程中破壞的定量指標。 測定被滅菌物質在特定工藝條件下實現(xiàn)無菌的可能性。 滅菌工藝的執(zhí)行應確保滅菌設備執(zhí)行了滅菌程序，完成了滅菌工藝。主要風險在于： 滅菌設備中的溫度傳感器準確度發(fā)生漂移，使記錄的滅菌數(shù)據(jù)與真實值不符合導致的偏差。 意外事件如停電等導致的滅菌中斷和數(shù)據(jù)丟失。質量風險控制方法： 至少每6個月進行一次溫度傳感器的校驗，每年對滅菌設備進行一次再驗驗證或校驗應至少重復運行兩次滅菌程序，以證明其重現(xiàn)性。 啟動滅菌程序之前，操作人員必須確認設備、滅菌工藝、測溫探頭等均在驗證或校驗的有效期內。 防止二次微生物污染產品經滅菌后再次污染微生物稱為二次微生物污染。二次污染的主要原因是高溫滅菌完成后用于冷卻產品的介質中存在的微生物穿過密封屏障進人產品。高溫狀態(tài)時產品的密封可能和平時存在差異。質量風險控制方法： 滅菌設備設計應充分考慮二次微生物污染風險。盡量采用過熱噴淋或過熱水浴的滅菌方式。 定期監(jiān)控冷卻水的微生物質量。定期維護滅菌設備，確保冷卻水不發(fā)生微生物污染。(3) 藥品容器密封完整性注射劑容器應能在整個藥品有效期內有完好的密封性，防止微生物的侵入。在有密封系統(tǒng)的部件發(fā)生變更時，必須評估其對密封系統(tǒng)完好性的影響，必要時重新進行密封完好性驗證。(4) 無菌保證管理體系無菌保證管理體系涉及GMP關注的各個方面管理，對注射劑而言需要特別強調的有以下兩個方面。 生產管理應采取必要的措施防止發(fā)生未滅菌產品和已滅菌產品的混淆。主要的措施可包括但不限于以下各項，應根據(jù)風險評估的結果組合采用某些措施。 滅菌工作所在區(qū)域應與其他工序隔離并上鎖，防止無關人員隨意進入。 采用能防止未滅菌產品不受控離開滅菌車的裝置。 待滅菌區(qū)與已滅菌區(qū)之間最好有物理隔離。 在每輛滅菌車上放置滅菌指示膠帶。 滅菌結束后的產品在巳滅菌區(qū)卸載，并記數(shù)。不立即包裝的產品應上鎖并有封簽，封簽的解封由雙人負責并記錄。 嚴格的物料平衡，待滅菌產品和已滅菌產品、滅菌破損產品的數(shù)量應完全吻合。 質量管理對生產過程及其產品應實施嚴格的微生物學監(jiān)控。而可能導致監(jiān)控失敗的主要風險因素是樣品缺乏代表性和檢驗方法有缺陷。以采用殘存概率滅菌工藝的產品為例，需要特別強調的措施主要如下。 在每批產品灌封的開始、中間、結束階段取樣進行滅菌前微生物污染水平的檢査和污染菌的耐熱試驗。 所有原輔料的含菌量檢驗方法、產品滅菌前微生物污染水平的檢測方法及污染菌的耐熱試驗方法均經過科學的驗證。質量評價應能發(fā)現(xiàn)生產和質量控制試驗中出現(xiàn)的偏差并正確地判斷和處理。相應的管理措施包括以下幾方面。 嚴格的質量評價程序：批生產記錄、中間控制記錄、質量檢驗記錄必須經相應的負責人審核。在此基礎上，QA質量評價員、QA經理對批生產、中控和檢驗記錄進行雙重審核。 應設計科學合理的評價記錄表，防止遺漏對重要參數(shù)和質量控制點的審核。 質量評價人員應有足夠的資質和經驗，有能力發(fā)現(xiàn)潛在的問題并作出正確的決定。偏差和變更管理是質量管理至關重要的部分。注射劑應著重從微生物風險的角度判斷有關偏差和變更。具體的方法如下。 應有嚴謹?shù)钠顖蟾婧吞幚沓绦?，確保所有偏差均經微生物專業(yè)人員審核，對偏差的定性和結論應征詢微生物專業(yè)人員的意見，質量放行責任人應授予微生物專業(yè)人員放行否決權。 應有嚴謹?shù)淖兏芾沓绦?，確保微生物專業(yè)人員參加該程序，即所有的變更均需經微生物專業(yè)人員審核，專業(yè)人員應對變更是否增加微生物風險進行分析、判斷；對變更進行的驗證結果進行審核并提出專業(yè)意見。B .細菌內毒素風險與控制細菌內毒素污染來自于以下兩個方面。 物料（原輔料、包裝材料）本身攜帶的細菌內毒素。 產品中能產生細菌內毒素的活微生物，在滅菌前繁殖代謝產生。因此，細菌內毒素的風險控制主要針對這兩方面。(1) 物料的細菌內毒素污染控制物料攜帶的細菌內毒素可采取以下措施。 根據(jù)原輔料在成品中的含量合理制定原料和輔料細菌內毒素限度。 原輔料的生產工藝中應有降低、控制微生物污染和細菌內毒素污染的措施。 在成品生產中合理使用活性炭，一方面達到降低細菌內毒素的目的，另一方面盡量控制活性炭產生的風險。 可通過清洗及清洗驗證消除包裝材料攜帶內毒素的風險。注射劑的玻璃瓶、膠塞的清洗效果驗證應包括細菌內毒素項目。(2) 產品中微生物代謝產生的細菌內毒素這類風險因素的控制關鍵在于控制產品滅菌前微生物污染水平以及各工藝步驟的時限。應注意雖然終端過濾器能截流藥液中的絕大部分微生物，但對降低藥液中已有細菌內毒素無效，因此控制配制工序的微生物污染和配制工序時間相對重要。C. 微粒污染風險與控制注射劑中的微粒來源非常廣泛，可能的因素包括但不限于： 原輔料和包裝材料。 生產環(huán)境。 人員。 生產設備。 藥液穩(wěn)定性。 包裝材料的兼容性等。除因藥液穩(wěn)定性和包裝材料兼容性導致的微粒污染外，其余風險因素的控制與藥品中微生物污染的控制方法基本重疊，可參照控制藥液滅菌前微生物污染水平的措施。藥液穩(wěn)定性、藥液與包裝材料的兼容性應在產品設計、研發(fā)階段研究解決。原材料和包裝材料的質量標準與供應商的變更應進行相關的穩(wěn)定性試驗和兼容性試驗。2.2.2 非最終滅菌產品的風險評估案例非最終滅菌產品同樣考察無菌工藝過程中的微生物、內毒素和微粒狀態(tài)，由于無法對半成品進行滅菌處理，并且該類工藝在過程中有更多的暴露帶來的污染風險，因此在此類工藝中應更關注無菌工藝失敗的風險。下面以凍干產品的生產工藝風險評估來說明非最終產品工藝的風險評估和控制。A. 目的對某公司凍干生產工藝風險評估，該公司對于凍干生產工藝進行定期回顧和風險評估。B. 范圍涵蓋某公司凍干制劑從物料準備至燈檢生產的全過程，用于對產品質量的風險評估。C. 方法按照以下圖表進行打分，縱坐標為嚴重性（1 4分），橫坐標為可能性（1 4 分），分數(shù)的說明見表2 - 1。如果兩者的乘積為1 6 分為低風險，可以不制定下一步措施；如果兩者的乘積為816分為高風險，必須制定下一步措施消除或者降低風險。2.2.3 注射劑車間風險評估實例A. 目的本案例目的是描述某公司為其注射劑車間進行風險評估所使用的方法及所獲結果，該車間用于無菌工藝環(huán)境下生產注射劑產品。風險評估所獲結果能夠確認車間相關潛在風險及其評估，以及應采用的控制措施以最大限度地降低風險。因此，以后驗證活動的范圍及深度將根據(jù)風險評估的結果確定。B . 范圍本案例包括注射劑車間項目所涉及的工藝設備、控制系統(tǒng)及關鍵設施。據(jù)此，驗證主計劃范圍如下。 安裝在該車間的工藝設備（包括其相關控制系統(tǒng)）。主要工藝設備如下：配料罐、洗瓶機、滅菌隧道、灌裝機、凍干機、滅菌柜、軋蓋機以及包裝設備。 生產產品所使用的新關鍵設施：純化水、注射用水、純蒸汽、氮氣、壓縮空氣、空調系統(tǒng)。C . 方法進行風險評估所用的方法遵循FMEA技術（失效模式與影響分析），它包括以下幾點。 風險確認：可能影響產品質量、產量、工藝操作或數(shù)據(jù)完整性的風險。 風險判定：包括評估先前確認風險的后果，其基礎建立在嚴重程度、可能性及可檢測性上。 嚴重程度（S ) ：測定風險的潛在后果，主要針對可能危害產品質量、患者健康及數(shù)據(jù)完整性的影響。嚴重程度分為四個等級，如下。嚴重程度（S）描述關鍵（4）直接影響產品質量要素或工藝與質量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性。此風險可導致產品不能使用直接影響GMP原則，危害生產廠區(qū)活動高（3）直接影響產品質量要素或工藝與質量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性。此風險可導致產品召回或退回未能符合一些GMP原則，可能引起檢查或審計中產生偏差中（2）盡管不存在對產品或數(shù)據(jù)的相關影響，但仍間接影響產品質量要素或工藝與質量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性此風險可能造成資源的極度浪費或對企業(yè)形象產生較壞影響低（1）盡管此類風險不對產品或數(shù)據(jù)產生最終影響，但對產品質量要素或工藝與質量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性仍產生較小影響 可能性程度（P) :測定風險產生的可能性。根據(jù)積累的經驗、工藝/操作復雜性知識或小組提供的其他目標數(shù)據(jù)，可獲得可能性的數(shù)值。為建立統(tǒng)一基線，建立以下等級?？赡苄裕?）描述極高（4）極易發(fā)生，如：復雜手工操作中的人為失誤高（3）偶爾發(fā)生，如：簡單手工操作中因習慣造成的人為失誤中（2）很少發(fā)生，如：需要初始配置或調整的自動化操作失敗低（1）發(fā)生可能性極低，如：標準設備進行的自動化操作失敗。 可檢測性（D）：在潛在風險造成危害前，檢測發(fā)現(xiàn)的可能性，定義如下?？蓹z測性（D）描述極低（4）不存在能夠檢測到錯誤的機制低（3）通過周期性手動控制可檢測到錯誤中（2）通過應用于每批的常規(guī)手動控制或分析可檢測到錯誤高（1）自動控制裝置到位，監(jiān)測錯誤（例：警報）或錯誤明顯（例：錯誤導致不能繼續(xù)進入下一階段工藝）RPN (風險優(yōu)先系數(shù)）計算，將各不同因素相乘：嚴重程度、可能性及可檢測性，可獲得風險系數(shù)（RPNSPD)RPN 16或嚴重程度4高風險水平：此為不可接受風險。必須盡快采用控制措施，通過提高可檢測性及降低風險產生的可能性來降低最終風險水平。驗證應先集中于確認巳采用控制措施且持續(xù)執(zhí)行。由嚴重程度為4 導致的高風險水平，必須將其降低至RPN最大等于8。16 RPN 8中等風險水平：此風險要求采用控制措施，通過提高可檢測性及（或）降低風險產生的可能性來降低最終風險水平。所采用的措施可以是規(guī)程或技術措施，但均應經過驗證。RPN 7低風險水平：此風險水平為可接受，無需采用額外的控制措施。2. 22 非最終滅菌產品的風險評估案例 非最終滅菌產品同樣考察無菌工藝過程中的微生物、內毒素和微粒狀態(tài)，由于無法對半成品進行滅菌處理，并且該類工藝在過程中有更多的暴露帶來的污染風險，因此在此類工藝中應更關注無菌工藝失敗的風險。下面以凍干產品的生產工藝風險評估來說明非最終產品工藝的風險評估和控制。A.目的 對某公司凍干生產工藝風險評估，該公司對于凍干生產工藝進行定期回顧和風險評估。B 范圍 涵蓋某公司凍干制劑從物料準備至燈檢生產的全過程，用于對產品質量的風險評估。C.方法 按照以下圖表進行打分，縱坐標為嚴重性(14分)，橫坐標為可能性(14分)，分數(shù)的說明見表21。如果兩者的乘積為16分為低風險，可以不制定下一步措施；如果兩者的乘積為816分為高風險，必須制定下一步措施消除或者降低風險。 表2-1 風險評估評分表分數(shù)可能性嚴重性1近一年來沒有發(fā)生對產品無質量影響2在6個月中發(fā)生1次可能對產品質量有影響，但不會有無菌性影響3在3個月中發(fā)生1次可能對產品無菌造成影響4在l周發(fā)生1次直接影響產品的無菌性表22風險評估表(領料工段)序號關鍵點現(xiàn)有控制措施影響可能性嚴重性分數(shù)風險l西林瓶在隔離帶另一側除去外包裝紙盒后將藍色托盤上的物料轉移至綠色托盤上，在每個包裝袋上貼上寫有鋁蓋批號、品名的標簽，酒精消毒后拉至E級區(qū)儲藏室西林瓶包裝外表面消毒不徹底，致潔區(qū)污染2l2低2膠塞在隔離帶另一側除去外包裝紙盒后將膠塞轉移至存放于清潔間的小車上，在每個包裝袋上貼上寫有膠塞批號、品名的標簽，酒精消毒后拉至E級區(qū)，在E級區(qū)再用酒精消毒后拉至c級區(qū)緩沖問，由c級區(qū)人員酒精消毒后拉至C級區(qū)進行準備膠塞包裝外表面消毒不徹底。致潔區(qū)污染3l3低3鋁蓋在隔離帶另一側將藍色托盤上的物料酒精消毒后轉移至綠色托盤上，拉至E級區(qū)儲藏室鋁蓋包裝外表面消毒不徹底，致潔區(qū)污染212低4原輔料配制好的主藥(藥物活性成分)和輔料由針劑人員核對直接從配料區(qū)領至針劑E級區(qū)，核對相關信息后在E級區(qū)用75乙醇消毒后放人C級區(qū)緩沖間，由C級區(qū)人員酒精再對外表面消毒后進入C級區(qū)，存放于級區(qū)內的物料儲存間包裝外表面消毒不徹底，致潔區(qū)污染或致配液污染224低結論：無污染風險，不需進行額外的措施表23風險評估表(物料準備階段)序號關鍵點現(xiàn)有控制措施影響可能性嚴重性分數(shù)風險1滅菌準備注射用水沖洗，瀝干后滅菌釜滅菌，滅菌工藝有驗證文件，并且定期回顧所滅菌部件滅菌不徹底，或滅菌后包裝破裂致部件污染243高2洗瓶間生產前檢查及準備滅菌隧道在開始前需確認工作狀態(tài)，并有SOP要求；在切換模式時必須將隧道A級區(qū)出口處的擋板放到最低，再打開進瓶區(qū)的兩扇側門，在此期間在隧道內放人生產用擋桿隧道模式切換過程中致A級區(qū)污染224低序號關鍵點現(xiàn)有控制措施影響可能性 性能性嚴重性分數(shù)風險3配液問生產前檢查及準備配液罐進行在線CIP、SIP、UT處理及測試：B取樣設備有滅菌合格證書或進行滅菌處理未確認取樣設備有效期帶人污染224低4灌裝線生產前檢查及準備所有灌裝線用物料及工具均通過滅菌釜濕熱滅菌，并且所有裝載通過驗證，定期進行再驗證確認所滅菌部件滅菌不徹底，或滅菌后包裝破裂致部件污染248高5壓蓋間生產前檢查準備壓蓋間的鋁蓋包裝袋通過轉移倉進行傳遞，在傳遞前用酒精清潔包裝袋鋁蓋包裝外表面消毒不徹底，致潔區(qū)污染l22低結論：通過風險評估，在滅菌準備時發(fā)現(xiàn)高風險。措施為優(yōu)化滅菌工作流程：核對批號信息后在c級區(qū)工作臺檢查呼吸袋是否完好，對可能破損的地方用滅菌指示帶粘貼后放人籮筐中，在每輛小車上標明批號及滅菌有效期，雙重復核后推入滅菌釜滅菌。滅菌釜出料后檢查包裝袋是否完好，并且放置在A級區(qū)下保護。表24風險評估表(配液階段)序號關鍵點現(xiàn)有控制措施影響可能性嚴重性分數(shù)風險l投料過程投料過程有SOP流程并通過培養(yǎng)基灌裝挑戰(zhàn)投料操作過程中，人員導致的污染326低2調節(jié)pH取樣過程有SOP要求并通過培養(yǎng)基灌裝挑戰(zhàn)；所有取樣工具通過滅菌取樣勺導致的污染，或人員操作導致的污染224低3微生物污染水平測定的取樣取樣過程有SOP要求并通過培養(yǎng)基灌裝挑戰(zhàn)；所有取樣工具通過滅菌取樣過程中。人員操作導致的污染224低4過濾過濾器過程有SOP流程并通過培養(yǎng)基灌裝挑戰(zhàn)；過濾器在裝之前通過完整性測試過濾器安裝過程中無菌操作失敗，致過濾器污染236低5藥液的壓送過程有SOP流程并通過培養(yǎng)基灌裝挑戰(zhàn)；罐體進行泄漏測試SIP后至藥液壓送前管路未保壓l22低結論：無污染風險，不需進行額外的措施。表25風險評估表(灌裝過程)序號關鍵點現(xiàn)有控制措施影響可能性嚴重性分數(shù)風險1裝機過程有裝機原則；裝機人員必須經過培養(yǎng)基灌裝確認并得到授權無菌操作失敗248高序號關鍵點 現(xiàn)有控制措施 影響可能性嚴重性分數(shù)風險2灌裝前準備灌裝線操作與清潔SOP中規(guī)定進入層流臺的操作人員必須經過培養(yǎng)基灌裝確認并得到授權排氣過程中，人員操作導致的污染248高3裝載灌裝線操作與清潔SOP中規(guī)定進入層流臺的操作人員必須經過培養(yǎng)基灌裝確認并得到授權無菌操作失敗224低4生產過程中的正常干擾灌裝線操作與清潔SOP中規(guī)定進入層流臺的操作人員必須經過培養(yǎng)基灌裝確認并得到授權無菌操作失敗248高結論：通過風險評估，在灌裝過程中發(fā)現(xiàn)高風險。措施為細化現(xiàn)在的SOP流程，將明確操作要求，并識別干擾類型，在風險較大的干擾后需進行取樣清潔；優(yōu)化現(xiàn)在的培養(yǎng)基灌裝流程，對不同灌裝部位和不同灌裝干擾進行分類挑戰(zhàn)，使灌裝過程中的干擾帶來的風險進行更合理的評估。表26風險評估表(生產結束后的產品處理)序號關鍵點 現(xiàn)有控制措施 影響可能性嚴重性分數(shù)風險l配液問清場有配液間清場SOP，在生產結束后對配液系統(tǒng)管路進行CIP、SIP管路SlP程序無微生物挑戰(zhàn)224低2灌裝線清潔有灌裝線清場SOP，對灌裝設備進行滅菌釜滅菌存在清潔死角(如吸膠塞塊)；清潔過程中外部引入的污染428高3凍干機出料目前認為西林瓶經全壓塞后即為密閉狀態(tài)，在保證瓶體完整性的前提下，外在污染不會侵入內部，可認為對產品沒有影響微生物影響248高4壓蓋C級區(qū)背景按照要求，壓蓋應作為無菌工藝使用滅菌鋁蓋；或作為潔凈工藝在無菌區(qū)域外進行，并同時保證西林瓶在壓蓋前處于A級空氣保護微生物影響248高結論：通過風險評估，在生產結束后產品處理過程中發(fā)現(xiàn)高風險。優(yōu)化措施為：優(yōu)化灌裝線的滅菌流程，將吸膠塞塊進行滅菌釜滅菌。根據(jù)歐盟GMP附錄1(2010年3月生效)的要求，西林瓶必須經壓鋁蓋后才認為處于密閉狀態(tài)，出料至壓鋁蓋過程中的外在污染被認為會導致產品污染。因此需在凍干機出料中保證B級區(qū)背景下的A級區(qū)。按照要求，壓蓋應作為無菌工藝使用滅菌鋁蓋；或作為潔凈工藝在無菌區(qū)域外進行，并同時保證西林瓶在壓蓋前處于A級空氣保護。表2-7 風險評估表（實驗室監(jiān)測的準備）序號關鍵點 現(xiàn)有控制措施 影響可能性嚴重性分數(shù)風險l培養(yǎng)基的制備在實驗室的環(huán)境中，非無菌的干粉培養(yǎng)基置于敞口的容器中溶解和分裝，配制成瓶裝的培養(yǎng)基，然后需要經過滅菌釜的滅菌來達到培養(yǎng)基的無菌要求。滅菌后，確認每瓶培養(yǎng)基的瓶蓋都已擰緊，冷卻后置于28冰箱保存。滅菌后的培養(yǎng)基在進行質量控制時，也需要進行無菌檢查項目的檢測培養(yǎng)基滅菌不徹底，或滅菌結束后沒有保證瓶子的密封性236低2培養(yǎng)皿的制備采用自制的培養(yǎng)皿使用前包裝完整性的檢查遺漏或不徹底248高3平板的澆制澆制培養(yǎng)碟的背景環(huán)境控制和人員的無菌操作行為。培養(yǎng)碟的制備是在局部100級和背景10000級的限度實驗室，每批澆制時都需進行人員手套和100級區(qū)的表面接觸碟的監(jiān)測，同時限度實驗室還進行月度環(huán)境監(jiān)測無菌操作失敗339高4平板的包裝澆制好的培養(yǎng)碟用已滅菌的雙層包裝袋包裹，避免在運輸和培養(yǎng)中的污染風險使用了已污染或破損的包裝袋224低5平板的檢查培養(yǎng)好的空白培養(yǎng)碟，在使用前100地進行無菌檢查，同時對染菌碟進行記錄和調查。每批澆制好的碟子都會根據(jù)澆制日期，來進行空白碟子的批號管理 檢查過程中帶人污染236低6取樣工具和儀器取樣工具(如取樣頭)能進行滅菌釜滅菌的，首先經過2層包裝后經滅菌釜滅菌然后通過表面消毒，才能進入級區(qū)取樣儀器帶入B級區(qū)時只進行表面消毒，存在毒死角339高結論：通過風險評估，在實驗室監(jiān)測準備中發(fā)現(xiàn)高風險。優(yōu)化流程為：采購現(xiàn)成的無菌空白培養(yǎng)碟，這些培養(yǎng)碟的無菌性是通過無菌生產工藝或是一定劑量要求的輻射滅菌來實現(xiàn)的，同時在使用時檢查包裝的完整性。供應商采用輻射滅菌的方式來保證培養(yǎng)碟的無菌性，每包培養(yǎng)碟(10個一包)有3層包裝袋和3個月的有效期。確保在每次進入級區(qū)時可以退去一層包裝袋。在使用之前100地進行培養(yǎng)基的空白培養(yǎng)，100地無菌檢查后，方可用于取樣工作。沒有外包裝的(如瓶裝TSB溶液)，可考慮購置有外包裝的現(xiàn)成培養(yǎng)基，這樣在進入級區(qū)時可脫去外包裝減少表面可能有消毒死角的風險。表28風險評估表(潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測)序號關鍵點現(xiàn)有控制措施影響可能性嚴重性分數(shù)風險lA級區(qū)的取樣一MD8膜有環(huán)境監(jiān)測工作資質的要求，需要經過現(xiàn)場培訓和實際的操作才能取得相應的環(huán)境監(jiān)測資格，必要時對于取樣人員也需要進行人員的表面取樣MD8取樣，在裝機結束后，在膜的上方會噴灑酒精，可能造成膜的孔徑發(fā)生變化無法截留微生物，無法識別環(huán)境污染4312高2A級區(qū)的取樣一浮游菌取樣采用空氣浮游菌取樣儀，通過殺孢子劑清潔進入潔區(qū)空氣浮游菌取樣儀消毒不徹底339高3A級區(qū)的取樣一沉降菌取樣在A級區(qū)放置沉降碟，取樣時灌裝設備會停機，增加A級區(qū)的干擾次數(shù)，同時放置沉降碟的操作平面低于產品的生產操作平面避免對產品的影響收放平板時，無菌操作失敗236低4A級區(qū)的取樣一表面取樣灌裝針頭和膠塞軌道拭子直接接種法；其余關鍵表面接觸碟法，所有的表面取樣都在生產結束后進行，減少對產品的風險無菌操作失敗236低5B級區(qū)的取樣儀器，取樣工具和取樣碟在進入B級區(qū)之前，需要進行表面消毒，人員應注意取樣時的無菌操作技術。取樣儀器存在污染，或無菌操作失敗224低6C級區(qū)的取樣取樣頻率和取樣位置、物品的滅菌準備工作、培養(yǎng)基，溶液及滅菌器具的制備，使用和儲存均有SOP要求取樣儀器存在污染。或無菌操作失敗224低7取樣表面的清潔取樣工作結束后，應進行現(xiàn)場的清潔，使用消毒劑擦拭去除取樣后殘留的培養(yǎng)基取樣表面存在培養(yǎng)基殘留或表面擦拭時造成交叉污染224低8樣品的運輸和培養(yǎng)取好樣的碟子，用事先準備好的已滅菌的包裝袋雙層包裝后，攜帶出級區(qū)，然后置于適宜的培養(yǎng)溫度的培養(yǎng)箱中進行培養(yǎng)。培養(yǎng)箱的內表面進行月度表面環(huán)境監(jiān)測包裝袋破損或受污染224低結論：通過風險評估，在潔區(qū)環(huán)境監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)高風險。優(yōu)化流程為：現(xiàn)實驗室正在進行裝機時放置沉降碟(LTA)取代MD8膜，裝機后再放置MD8膜的實驗工作?？諝飧∮尉觾x的取樣軟管采用可滅菌的材質，通過滅菌方式降低清潔不徹底的風險。表29風險評估表(凍干機設備風險評估表)輔助系統(tǒng)關鍵點現(xiàn)有控制措施影響可能性嚴重性分數(shù)風險硅油罐泄漏常規(guī)控制：壓力表控制日常巡檢，季度年度維護不會直接影響產品l22低循環(huán)管路泄漏常規(guī)控制：日常巡檢，季度年度維護應急措施：修補不會直接影響產品，由硅油罐補充l22低硅油系統(tǒng)加熱器故障常規(guī)控制：4個加熱器并聯(lián)，尚未達到最大工作效率；如果有故障，會報警通知中控室及現(xiàn)場；日常巡檢，季度年度維護應急措施：有備件準備硅油升溫程序無法控制(加熱器多數(shù)損壞)ll1低循環(huán)泵故障常規(guī)控制：日常巡檢，季度年度維護應急措施：未有硅油溫度無法控制3412高液壓系統(tǒng)液壓門閂泄漏常規(guī)控制：清場檢查；壓力報警通知中控室及現(xiàn)場應急措施：有備件準備影響生產環(huán)境133低液壓桿泄漏常規(guī)控制：季度年度維護；壓力報警通知中控室及現(xiàn)場應急措施：有備件準備影響生產環(huán)境133低蘑菇閥泄漏常規(guī)控制：季度年度維護；壓力報警通知中控室及現(xiàn)場應急措施：有備件準備、影響生產環(huán)境l33低液壓泵故障常規(guī)控制：季度年度維護應急措施：暫無不能繼續(xù)生產248高管路泄漏常規(guī)控制：日常巡檢，季度年度維護；壓力報警通知中控室及現(xiàn)場應急措施：修補、影響生產環(huán)境133低通風及過濾系統(tǒng)管路閥門泄漏常規(guī)控制：前一次UT測試結果；季度年度維護應急措施：修補生產后UT不能通過壓力升不能通過l33低過濾器不通過IT常規(guī)控制：前一次IT測試結果應急措施：兩個過濾器保證不能通過完整性測試224低 結論：通過風險評估，在硅油系統(tǒng)循環(huán)管路故障和液壓泵故障時處于高風險，因此需制定下一步措施降低風險，對于硅油系統(tǒng)循環(huán)管路故障，考慮現(xiàn)工作年限的增加，建議考慮增加循環(huán)泵作為備件；對于液壓泵故障，由于液壓泵使用時間不長，不屬于易損部件，因此不考慮增加條件，在本地選擇有資質的供應商作為外包對象。223注射劑車問風險評估實例A目的 本案例目的是描述某公司為其注射劑車間進行風險評估所使用的方法及所獲結果，該車間用于無菌工藝環(huán)境下生產注射劑產品。 風險評估所獲結果能夠確認車間相關潛在風險及其評估，以及應采用的控制措施以最大限度地降低風險。因此，以后驗證活動的范圍及深度將根據(jù)風險評估的結果確定。B范圍 本案例包括注射劑車間項目所涉及的工藝設備、控制系統(tǒng)及關鍵設施。據(jù)此，驗證主計劃范圍如下。 安裝在該車間的工藝設備(包括其相關控制系統(tǒng))。主要工藝設備如下：配料罐、洗瓶機、滅菌隧道、灌裝機、凍干機、滅菌柜、軋蓋機以及包裝設備。 生產產品所使用的新關鍵設施：純化水、注射用水、純