實施新版GMP技術性問題答疑500題說明： 1、本答疑列出的問題，主要由中國醫(yī)藥設備工程協(xié)會在成都、長春、濟南、長沙、廣州召開的實施新版GMP專項技術交流會上搜集，四川省醫(yī)藥?；焚|(zhì)量管理協(xié)會也提供了部分問題。所有問題的解答先后由國內(nèi)知名GMP專家鄧海根、鍾光德、姜國明、丁德海、鄭曉、葛均友等集體參與討論確定，由鄧海根老師統(tǒng)稿后經(jīng)參與討論的專家審定，并由鍾光德校訂、整理。本解答內(nèi)容，僅可為解決實際問題時提供一個參考，不作為實施10版GMP的依據(jù)或判定原則；若有與國家食品藥品監(jiān)管部門的解釋不一致之處，均應以法定機關的解釋為準。任何具體技術問題的解決，都必須緊密結合自身實際并基于科學，正確把握質(zhì)量風險管理的原則和方法，切忌生搬硬套或脫離GMP規(guī)范原意。由于版權問題、篇幅及時間等因素，答疑在可能條件下引用了美國注射劑協(xié)會的一些要求，也一并供參考。 2、閱讀范例： 對所提問題，盡量在規(guī)范原文中注明來源以便引導，但標注的條款編號在內(nèi)容上不一定具備直接準確的對應性，這需要在閱讀中加以注意。其拼音縮寫的含義如下： A、 TZ-312（十三）：表示“通則第312條第十三款； B、 FL1-71（二）：表示“附錄1第七十七條第二款”； C、 QT ，其他。不能獲得GMP規(guī)范對應條款但屬于GMP相關范疇的具體問題歸入此類。無菌藥品部分（一）通則 （TZ） 答疑內(nèi)容不僅適用于無菌藥品1. 除GMP中規(guī)定的定期再驗證外，其余驗證的再驗證周期是否由企業(yè)結合實際情況而定？如檢查方法的再驗證？（TZ-38） 答：是的，由企業(yè)根據(jù)自己的實際情況決定。延長或縮短視設備、設施的維護狀況而定。2. 洗烘罐聯(lián)動線中洗瓶機與滅菌箱的一小段連接，僅用玻璃密封，如何控制塵埃粒子的污染？如采用高效保護，但該處較潮濕，容易破壞高效，應如何處理更好？（TZ-71） 答：不管哪種型號的洗瓶機，在洗瓶過程中有大量的水及水汽，這一個小的空間中，已不能用一般潔凈區(qū)空間的標準去考察空氣中微粒問題（不能在高溫高濕下測試），此外，如在這一小段采用空氣高效過濾器局部保護，高效過濾器必然長菌，帶來更大的風險，因此，不應采用單向流保護。另一方面，如圖所示，在排濕氣過程中，預熱段經(jīng)高效過濾的空氣將流向這個區(qū)間，它事實上不斷起著清除可能的微粒的作用。 有企業(yè)做過這樣的試驗，在洗瓶機不噴水及隧道滅菌器不加熱的條件下，可測得這個區(qū)域的空氣粒子達到了百級的要求。 3. 凍干機未帶蒸汽滅菌功能，能否增加過氧化氫發(fā)生器對接凍干機滅菌而達到新版GMP的要求？（TZ-311） 答：按質(zhì)量風險管理的原則，憑數(shù)據(jù)說話，如能達到在線滅菌同樣的要求，按規(guī)范通則311條，應是可以認可的。 4. 水針生產(chǎn)線（三條線）使用一臺空調(diào)機組，如何保證符合新版GMP要求。（TZ-14）答：如果只生產(chǎn)一個品種，產(chǎn)量又特別小，也許是可能的。應根據(jù)具體情況，通過風險管理獲得適當?shù)慕Y論。 5. 請問對原有設備作改造，需要做設計確認嗎？只做風險分析夠不夠？（TZ-138） 答：請注意，不要將風險分析與設計確認分離開來討論，因為GEP（優(yōu)良工程設計規(guī)范）中，風險管理是它三個關鍵要素的第一要素，第二要素是費用控制，第三即是項目的管理。設計確認必須通過風險分析，應將風險管理的理念融入現(xiàn)行質(zhì)量體系中。2012年3月26日，PICs分布了一個文件（PI 038-1），它就特別強調(diào)將風險管理融入現(xiàn)行質(zhì)量體系的理念。 再說你的問題，簡言之，應做設計確認，然而，是否要請外部專家，還是由企業(yè)自己來定，這要根據(jù)實際情況確定。如果你只是用一個新型的設備，例如用一個立式的安瓿洗瓶機，來替代老式的安瓿洗瓶機，這樣的確認完全可以由企業(yè)自己根據(jù)供貨商提供的信息完成。 6. 粉針劑無菌分裝工藝驗證需不需要每個品規(guī)都進行驗證？可不可以以最大產(chǎn)量最長時間做代表進行驗證？（TZ-138） 答：通過質(zhì)量風險管理來確定，因為實際生產(chǎn)中可能因規(guī)格不同而采用不同的模具（灌裝頭、滅菌車等）。 7. 清洗后容器應存放于干燥的區(qū)域，如何進行設計使存放的容器達到干燥的條件，同時便于操作？（TZ-85） 答：一般情況是將容器倒置，由于房間有通風，有換氣次數(shù)，能涼干即可。國外企業(yè)有的采用干燥箱，以定時吹熱風的形式干燥。當然也可采用帶干燥程序的脈動真空柜，洗好后，基本不存放了，不必再過多考慮干燥區(qū)的地點及條件。 8. 滅菌柜驗證過程中，一定要求每個品種，每個規(guī)格都單獨做驗證嗎？（TZ-138） 答：估計提問的人是想問：產(chǎn)品滅菌工藝的驗證，是否需要做每個品種，每個規(guī)格均為3批？當你對不同滅菌柜的工作原理理解后，你就不會提出這樣的問題。對過熱水噴淋滅菌柜而言，如是玻瓶，最大及最小規(guī)格可能做三批，中間規(guī)格可能只做一批，然后作風險評估。許多試驗是用模擬品來做的，因為PQ已證實了溫度場的分布，證明了設備的可靠性能，每個品種，每個規(guī)格都單獨做三批驗證是沒有必要的。蒸汽滅菌及SAM（蒸汽與空氣混合物）的情況與此類似。 9. 藥廠所有的生產(chǎn)檢驗用設備，是否都需要做風險分析，如果在風險分析與驗證（確認）之間建立關聯(lián)？（TZ-14） 答：請注意對上一問題的答復。我們需要通過學習，加深對我國規(guī)范中風險管理理念的理解。PICs的PI 038-1，可供參考。 10. 無菌藥品生產(chǎn)用管道安裝需注意的方面?(TZ-50) 答：規(guī)范有原則要求，另可參照ASME（美國工程師協(xié)會）的技術標準實施。 11. 水系統(tǒng)、空氣凈化系統(tǒng)的驗證周期應如何掌握？(TZ-138) 答：水系統(tǒng)的初期驗證一般為三周，由于季節(jié)變化可能影響水質(zhì)，因此，在一年后，須對監(jiān)測的結果進行回顧分析，如數(shù)據(jù)顯示穩(wěn)定可靠的結果，則驗證合格。準確地說，驗證的周期為一年，爾后才是日常運行及監(jiān)控階段。 HVAC系統(tǒng)也有類似情況，但對初期驗證是5天還是7天，視企業(yè)不同情況而定，不作規(guī)定。季節(jié)的影響主要是溫濕度，如產(chǎn)品有特殊工藝要求（如泡騰片生產(chǎn)的濕度通常要低于20%），HVAC應能保證生產(chǎn)工藝的正常運行，不給產(chǎn)品帶來質(zhì)量的風險。12. 物料取樣可否使用潔凈采樣車？無菌制劑所用物料與非無菌制劑物料可否共用一個取樣間？(TZ-62)答：如是非無菌藥品，通?？捎脻崈舨蓸榆?。如是可最終滅菌產(chǎn)品的原輔料，可在C+A條件取樣；無菌原料藥的取樣，應在B+A的條件下完成。不同要求的取樣間不應共同同一取樣間。13. 在某藥廠項目改造中有以下兩種情況：a、一條水針生產(chǎn)線，生產(chǎn)兩種產(chǎn)品，一種是最終滅菌產(chǎn)品，一種非最終滅菌產(chǎn)品； b、廠房二層為頭孢類產(chǎn)品（固體），一層為普通固體制劑，但頭孢產(chǎn)品的外包設在一層，此二個方案可行性如何？(TZ-46) 答：GMP對此沒有詳細規(guī)定，方案a)中，將要求相差很大的產(chǎn)品放在一起生產(chǎn)，從質(zhì)量及費用這二方面看是不合理的，除非一年的產(chǎn)量特別小，廠房閑置率十分高；方案b)中，普通固體制劑與頭孢的暴露部分已分開設置，頭孢的外包放在一層，也不是一個很理想的方法，要看外包裝的形式，如是膠囊，出現(xiàn)破損概率較大；如是已裝入瓶子的片劑，只是貼簽、裝箱則風險較小。總之要根據(jù)具體情況，作風險評估。如何掌握的解釋權在國家局。 14. 老式聯(lián)動線（小容量注射劑）必須改進才能通過新版GMP嗎？（TZ-71） 答：再次說明，GMP規(guī)范只規(guī)定管理目標和要求，不規(guī)定具體的技術手段。國際上，從來沒有哪個版本的GMP規(guī)定，某型號的設備可通過GMP，而別的型號則不能通過GMP。設備的改進通常通過國家標準或行業(yè)標準的變更而更新，不是由GMP做出規(guī)定。問題中的“老”和“新”是個含糊的概念。老聯(lián)動線也有可能達到新版標準的要求，這要看它對產(chǎn)品及工藝相關的風險而定。 15. 按照2010版藥典，新建項目廠房的PQ中，微生物及塵埃粒子的檢測點及取樣量如何確定? 車間運行一年后，如何進行廠房PQ的再確認？(TZ-140) 答：在HVAC調(diào)試完成后，要驗收是否達到設計標準，因此，應按GB50591-2010潔凈室施工及驗收規(guī)范要求驗收。廠房的潔凈度測試是靜態(tài)要求，懸浮粒子測試的取樣點及取樣量要按ISO 14644-1的要求去做，因為ISO對潔凈區(qū)的劃分不考慮微生物，只考慮微粒。但進入生產(chǎn)設備調(diào)試階段時，則需按無菌藥品附錄要求測試浮游菌、沉降菌等指標，以便為日常生產(chǎn)制訂監(jiān)控計劃奠定基礎，這就是廠房PQ的實際內(nèi)容。日常生產(chǎn)的環(huán)境監(jiān)測計劃則需根據(jù)工藝的風險分析結果來定，其中微生物測試，可參見國標GB/T 1629216294 - 2010醫(yī)藥工業(yè)潔凈室/區(qū)懸浮粒子、浮游菌和沉降菌的測試方法。 車間運行一年后，須對高效過濾器作檢漏測試（檢漏結果及措施應有記錄），將測試結果以及所有環(huán)境監(jiān)測的結果進行年度趨勢分析，寫成回顧性驗證的報告，必要時，對環(huán)境監(jiān)測計劃進行調(diào)整。如果廠房功能間沒有調(diào)整/變更/大檢修，就沒有必要按廠房初始確認那樣重新做系統(tǒng)的試驗。 16. 滅菌器（使用山東新華的設備）（器具滅菌、安瓿滅菌）的排水是否也是設有空氣阻斷？(TZ-51、FL-29) 答：這是新版GMP中的要求，以前的滅菌柜是否安裝，要按規(guī)范的要求去檢查。 17. 潔凈區(qū)水池（包括更衣洗手）和工器具清洗池排水與下水連接前，有返水灣，這個返水灣里有水，能起到空氣阻斷的作用嗎？(TZ-51、FL-29)答：所謂的返水灣即是水封，只能用以隔離來自污水管中的臭氣或其它發(fā)酵氣體，無空氣阻斷的功能。 18. 純化水系統(tǒng)，一個二級反滲透機組分別給兩個分配系統(tǒng)供水是否合適，如何連續(xù)更有利于降低污染風險？（TZ-97） 答：原則上說是可以的，如果分設是為了避免疫苗生產(chǎn)的有毒及無毒區(qū)之間污染的風險，還可采用如下所示的設置方式：（圖中UP表示使用點，BIO-為無有毒區(qū)；BIO+為有有毒區(qū)，其它為共用區(qū)） 19. 純化水系統(tǒng)中石英砂是否需要滅菌處理? 純化水系統(tǒng)中的活性炭是否需要消毒或滅菌？不消毒會造成什么后果？（TZ-97） 答：自來水雖然經(jīng)加氯處理，實際微生物可能在100個菌/ml，甚至更多，滅菌沒有實際意義。純化水中的機械過濾器需要定期反沖，但不需要滅菌。 活性炭過濾器有三個作用，一是吸附有機物，包括部分熱原；二是去除游離氯，以保護后道的玻璃鋼設備，減少氯對不銹鋼設備的腐蝕；三是過濾水中的微粒； 活性炭柱吸附有機物以后，為微生物的生長提供了良好的條件，因此，活性炭柱需要采用巴氏消毒（例如80以上循環(huán)1小時）或蒸汽滅菌，這樣的熱處理一則可解吸附，使活性炭再生，二則殺滅微生物，降低生物負荷。在巴氏消毒/或蒸汽滅菌后，往往再進行反沖，將污染物排放。純化水系統(tǒng)示例圖如下： 如不采取這類方式處理，后道反滲透的生物負荷太大，細菌內(nèi)毒素含量也會因此增大，有可能超過反滲透的處理能力，使純化水的微生物處于失控的狀態(tài)。在個別溝通中，發(fā)現(xiàn)企業(yè)確實存在上述情況，他們只是每半年更換一次活性炭，無所述消毒措施，純化水系統(tǒng)多年存在問題，卻找不到原因。對問題的解答給了他們深刻啟示。 20. 晚上生產(chǎn)結束后，空調(diào)系統(tǒng)應通過變頻調(diào)節(jié), 系統(tǒng)維持適當壓差梯度，請問A級形式的FFU是否可關閉？（ TZ-48）答：如HVAC系統(tǒng)設自動化變頻控制，經(jīng)驗證后可采取這種方式。另FFU即自循環(huán)風機，因只有自循環(huán)凈化功能，而不影響風量平衡，在無操作人員從事產(chǎn)品生產(chǎn)時，應有可能關閉，總之，要根據(jù)風險評價結果來確定。 21. 新版通則第84條，已清潔設備最長保存時限及設備生產(chǎn)結束至清潔前所允許最長間隔時限的確定如何驗證?（TZ-84） 答：通常指微生物生物指標，通過不同時間取樣，檢查微生物生長的情況，應控制在相應潔凈區(qū)關鍵表面的允許限度。 22. “維修間應當盡可能遠離生產(chǎn)區(qū)。存放在潔凈區(qū)內(nèi)的維修用備件和工具，應當放置在專門的房間或工具柜中。” 在一般區(qū)是否可設維修間？（TZ-79） 答：當然可以 23. “應當配備有適當量程和精度的衡器、量具、儀器和儀表”，請問如何確認量程和精度？ 答:根據(jù)你的工藝和系統(tǒng)的要求來定。離此就無答案。（TZ-75） 24. 生產(chǎn)后立即對設備進行清洗、滅菌需不需要再做“設備生產(chǎn)結束至清潔前所允許的最長時間間隔驗證”？（TZ-84） 答：一般也有這個要求，特別是對那些有利于微生物生長的品種，和極易在常溫下變質(zhì)而難清潔的品種，這類品種要盡快清洗。25. 可采用哪些方法來確認每一包裝內(nèi)的原輔料正確無誤？（TZ-110） 答：1、對每個包裝內(nèi)的樣品進行鑒別試驗（這是歐盟對無菌藥品的要求），華瑞就是對每個包裝做的。歐盟取樣規(guī)定的附件是區(qū)別對待的，非無菌藥不一定要對每個包裝作鑒別試驗。又如，美國人認可一個托盤的物品，可視作一個包裝處理。請見鄧海根老師2008年編寫的歐盟GMP指南中有關取樣的附錄。 2、實施條碼系統(tǒng)，建立可靠的可追溯性系統(tǒng) 26. 確認與驗證的區(qū)別是什么？新版GMP下達以后，是不是設備的稱為確認，操作規(guī)程和工藝規(guī)程的稱為驗證？（TZ-139） 答：基本是這樣。但也不完全是，驗證不局限于設備的檢查。如水系統(tǒng)的驗證，HVAC的驗證，它們不是一般工藝規(guī)程的內(nèi)容。 27. 如何做配制罐在生產(chǎn)不同品種清潔后上批殘留藥液對下批藥液的影響的驗證？(TZ-143)答：這是由藥效及副作用來定的。為了簡化，才設定了原則性標準。PDA有一個專題技術報告，約70頁。 28. 車間稀配罐內(nèi)部由于高溫引起的腐蝕膜（內(nèi)部變色）如何證明腐蝕膜脫落物是否對藥液有影響的驗證？(TZ-83)答：國外有文獻提到，方法是表面鈍化，定期清潔；只要設備的材料比較好，一般可不必擔心。如316L幾天就出了銹斑，那就是假貨了。材料問題不是簡單的組成問題，與金屬的結晶和表面處理關系很大，超出了企業(yè)的能力。不過，目檢能看出假貨時，就要更換了。 29. 如何理解獨立復核？（TZ-116） 答：獨立復核，是指另一個人來復核，但不一定重復稱量。 30. 新版GMP對水系統(tǒng)的要求，是否必須在貯罐安裝在線TOC？（TZ-100） 答：新版無這類技術性要求。TOC可以是在線的，也可離線測試。測試應包括貯罐的出水、回水及每天最主要的用水點（主要用水點可定期測試）。31. 對吹-灌-封三合一擠出螺桿的材質(zhì)有何要求？（TZ-71） 答：2010版GMP在設備第五章第七十一條規(guī)定 設備的設計、選型、安裝、改造和維護必須符合預定用途，應當盡可能降低產(chǎn)生污染、交叉污染、混淆和差錯的風險，便于操作、清潔、維護，以及必要時進行的消毒或滅菌。國際上，GMP基本都遵循這個原則，設備有技術性要求可查閱ASME（American Society of Mechanical Engineers美國機械工程師協(xié)會）及BPE（衛(wèi)生制藥設備）類文獻。 32. 純化水貯罐、純化水使用回路怎樣滅菌？注射用水貯罐及其使用管路怎樣處理？（TZ-101） 答：純化水使用回路微生物的日常控制通常采用中壓紫外燈，ISPE第4卷建議的照射劑量是22毫焦爾mj/cm2，企業(yè)一般可選30毫焦爾mj/cm2，中壓紫外燈對微生物細胞的殺滅作用，包括蛋白質(zhì)、脫氧核糖核酸和酶，它對一些254nm不敏感的菌也有很好殺菌效果，此外，它能破壞光活化酶，降低受傷微生物的光復合作用。紫外的選擇、管路變徑及流速，均應在設計中解決，才能保證純化水的水質(zhì)。純化水貯罐通常采用巴氏消毒法，即用85的水循環(huán)1小時以上。 注射用水系統(tǒng)則采用純蒸汽滅菌。 33. 我公司新建GMP廠房內(nèi)設有潔凈電梯，經(jīng)與廠家溝通，潔凈電梯的廂體與井道間有約1cm的縫隙，井道中未經(jīng)過濾的空氣會進入潔凈電梯內(nèi)，如何實現(xiàn)廂體內(nèi)的潔凈度符合GMP的要求？（TZ-38） 答：現(xiàn)所提問題中提到設計的井道只有1cm的縫隙，這種可能性很小，請核實。 潔凈電梯（通常是C級）是可以實現(xiàn)的，現(xiàn)將大體原理作一闡述：電梯需設小風機，有高效過濾器并安裝壓差表，保持運行及電梯的潔凈區(qū)狀態(tài)；當電梯關閉時，電梯內(nèi)達到設定潔凈要求。此同時，井道設有抽風，以保持井道的相對負壓，當電梯門打開時，電梯就成了工藝走廊的組成部分。 34. 水系統(tǒng)因停產(chǎn)關閉，再開啟后應做哪些驗證? （TZ-139） 答：這要看停產(chǎn)期間系統(tǒng)的檢修及其它變更情況，還要看這類變更對系統(tǒng)的影響，根據(jù)風險評估的結果做出判斷。重大變更需要驗證。 WHO指南通則第2條中提到：“.在安裝、試車、驗證和計劃外維護、變更后，水系統(tǒng)應經(jīng)過質(zhì)量保證部（QA）批準方可使用。按預先批準的計劃進行預防性維護后，不必經(jīng)批準即可使用”。（參見WHO 制藥用水系統(tǒng) 2007） 35. 水系統(tǒng)確認過程中，對所有使用點進行了全項檢測且結果穩(wěn)定，那么日常監(jiān)測時是否只需要監(jiān)測內(nèi)毒素、微生物（注射用水）或微生物（純化水）？（TZ-96） 答：為了確保系統(tǒng)始終處于良好的受控狀態(tài)，注射用水及純化水均應定期全檢，穩(wěn)定的系統(tǒng)通常是一個月做一次全檢。對注射用水而言，除細菌內(nèi)毒素、微生物外，此外，注射用水的電導，總有機碳在也應作為日常監(jiān)測的項目。這些項目是藥典的規(guī)定，可將它們視作GMP的補充；對純化水而言，日常監(jiān)測只測試微生物指標。 36. 大輸液生產(chǎn)過程中，灌裝開始時及灌裝過程中出現(xiàn)的裝量不合格的產(chǎn)品返回至稀配罐重新灌裝，請問此操作是否允許作返工處理？（TZ-312（十三） 答：原則上，灌裝開始時及灌裝過程中出現(xiàn)的裝量不合格的產(chǎn)品應作廢品處理，不得返回稀配罐重新灌裝，因為這個過程完全由人工完成，有導致額外微生物污染的風險。 37. 大容量注射劑同品種連續(xù)生產(chǎn)，批與批之間采用潔凈壓縮空氣將罐底、濾器、管道的殘留壓凈后，請問是否可直接生產(chǎn)下一批？而無需用注射用水沖洗？（TZ-312（二十七） 答：這需要從三個方面來看，一是批的定義，核心是質(zhì)量特性的均一性；二是產(chǎn)品的穩(wěn)定性、抗氧化性及促菌生長的能力；三是工藝的特殊性及其對質(zhì)量的影響。 我國規(guī)范通則第十四章，三百一十二條 （二十七）批的定義：經(jīng)一個或若干加工過程生產(chǎn)的、具有預期均一質(zhì)量和特性的一定數(shù)量的原輔料、包裝材料或成品。為完成某些生產(chǎn)操作步驟，可能有必要將一批產(chǎn)品分成若干亞批，最終合并成為一個均一的批。在連續(xù)生產(chǎn)情況下，批必須與生產(chǎn)中具有預期均一特性的確定數(shù)量的產(chǎn)品相對應，批量可以是固定數(shù)量或固定時間段內(nèi)生產(chǎn)的產(chǎn)品量。 企業(yè)應從以上三個方面綜合考慮，進行風險評估，用數(shù)據(jù)來說明所作抉擇的合理性。最常見的簡單做法是在批與批之間將貯罐作淋洗，因為它的表面積最大，殘留當然也大，而灌裝機等管路只是在每天清洗。這是一種平衡風險與收益的做法。各個企業(yè)情況不同，不宜照搬某個固定的模式。 38. 小容量注射劑C級區(qū)清洗潔具是否可以使用飲用水初洗？（TZ-311） 答：為什么要飲用水洗？須知，飲用水中雜質(zhì)、微粒是很多的。洗瓶通常是三水+三氣，如設置適當?shù)倪^濾，將水套用，最后一道淋洗水，經(jīng)過濾后，供第二道用，第二道的水經(jīng)過濾后供初洗用，因為注射用水是熱的，清洗效果會比冷的水好一些。 當然，GMP并不規(guī)定技術手段，你用飲用水作初洗，經(jīng)最終清洗后，達到了設定要求，也是允許的。請見我國規(guī)范-2010通則第三百一十一條 企業(yè)可以采用經(jīng)過驗證的替代方法，達到本規(guī)范的要求。 39. 按照98版GMP，設備再驗證通過生產(chǎn)3批產(chǎn)品來校驗設備。在10版GMP提到，設備再驗證可通過回顧歷史，設備運行記錄，檢修記錄，各儀表校驗等。這樣的話，是否可以通過對設備的回顧歷史記錄進行設備再驗證，就不再通過生產(chǎn)3批產(chǎn)品來校驗？(TZ7-144) 答：通過生產(chǎn)3批產(chǎn)品來校驗設備不是完整的提法。工藝驗證是有先決條件的，即所有設備按IQ、OQ及PQ方案進行，達到要求后，才能進行工藝驗證，換言之，IQ、OQ及PQ是工藝驗證的先決條件。在正常運行后，如果生產(chǎn)線沒有改造，工藝條件也沒有變化，就不要再做初始形式工藝驗證了，但要對產(chǎn)品的質(zhì)量情況（包括各種偏差）作回顧分析，如處在受控狀態(tài)，OK；如發(fā)現(xiàn)異常情況，則應找到原因，采取糾正措施，此時，有可能要作某種類型再驗證。另有一個問題要注意，說到工藝，就一定是指產(chǎn)品，這也是概念上的問題，配制、過濾、灌裝、滅菌，這些均是工藝，你只是更換了滅菌柜的部件，不需要驗證，只需要檢查/確認；又如，你只是更換了濾芯，如果是同一型號和同一供應商，那也不必驗證，只要做常規(guī)的完整性檢查；更不必從頭至尾做三批產(chǎn)品。 40. 按照2010版GMP，內(nèi)包材如安瓶，因成品已有留樣是否可以不再留樣？(TZ-225) 答：取成品留樣即可，不考慮空安瓿瓶的留樣。 41. 制劑企業(yè)生產(chǎn)所用的原輔料留樣是否要模擬上市包裝？(TZ-225) 答：原輔料留樣重點在原料，不是所有的輔料都要求留樣，如酒精及調(diào)pH的酸堿，均無留樣要求。原輔料的留樣所用包裝材料，應不影響留樣的代表性，可采用模擬上市包裝，但模擬不是唯一的方式，例如有些企業(yè)的供需方之間有嚴格的技術協(xié)議，發(fā)貨的同時，發(fā)單獨的小樣。 42. 按照2010版GMP，倉庫與留樣室的溫度監(jiān)控是否需24小時連續(xù)監(jiān)控？(TZ-225) 答：對常溫倉庫與留樣而言，高溫及高濕度季節(jié)時，對倉庫與留樣室有較大影響，其它季節(jié)，通常沒有多大影響，沒有必要強求全年連續(xù)監(jiān)測。如果產(chǎn)品要求陰涼庫或冷庫，尤其是冷庫或冷藏柜時，例如卵磷酯，通常要求在-20下保存，溫度高了，對產(chǎn)品質(zhì)量有影響，此條件下，應有適當措施，如溫度報警，是否連續(xù)測試，無強制要求，這要根據(jù)產(chǎn)品及企業(yè)的實際情況來定。參見美國藥典1079章。 43. 不同潔凈區(qū)域內(nèi)的洗手池、清洗槽、洗衣機、滅菌柜排放管路是否需要采取空氣阻斷以及采取何種方式？(TZ-51、FL-29) 答：洗衣機、洗手池通?？扇￠y門形式；除菌過濾器等的需要浸泡的清洗槽、滅菌柜應取空氣阻斷的方式。這些完全是根據(jù)風險的大小來確定的，具體方法已在講稿中以示例方式介紹了。注意，對無SIP的設備而言，空氣阻斷是很極為容易實現(xiàn)的。 44. 具有CIP、SIP功能，處于C級區(qū)用于配制各種藥液的配液罐，相對應的區(qū)域包括C級區(qū)和D級區(qū)，其排放管路是否需要采取空氣阻斷？以及采取何種方式？(TZ-51、FL-29) 答：應當采取空氣阻斷方式，具體方法已見鄧海根老師專稿以示例方式介紹的方案。 45. 具有CIP、SIP功能，處于D級區(qū)生產(chǎn)用罐，其排放管路是否需要采取空氣阻斷？(TZ-51、FL-29) 答：這些，均應從原理上去考慮。污染及交叉污染不因為設備安裝是否在D或C級而改變，建議采取空氣阻斷方式(具體方法同上)。 46. CIP設備堿液罐上的工業(yè)蒸汽上冷凝水排放管路是否需要采取空氣阻斷（其中普通排水和冷凝水排放管路是使用三通加閥門來控制（氣動閥）？(TZ-51、FL-29) 答：與產(chǎn)品容器/儲罐不直接或間接接觸的設備（例如夾套），不需要考慮空氣阻斷，其它就需要根據(jù)風險情況來考慮。例如，產(chǎn)品滅菌柜，容器已密封，水和蒸汽不直接接觸產(chǎn)品，但由于產(chǎn)品有可能存在小的滲漏，一般仍采取空氣阻斷方式，這在歐美已是幾十年前的共識。 47. 空氣阻斷法能解決設備之間的竄氣和回水問題，但如何解決回水及排水管道堵塞時，通過阻斷位置的缺口漏水至工廠夾層的問題？(TZ-51、FL-29) 答：這是日常維護及預防性維修計劃需要解決的內(nèi)容，與空氣阻斷無直接相關性。 48. 現(xiàn)有地漏在使用中需要注意什么？(TZ-51、FL-29) 答：請見鄧海根老師的講義，已比較明確。特別要強調(diào)的是：注意水封的清潔和維護，許多企業(yè)都不注意這個問題，新形式的水封大大改進，清潔和維護十分方便；另外，要避免雙重水封，它很容易造成排水系統(tǒng)的堵塞，反而導致污染的風險。 49. 連續(xù)生產(chǎn)周期、未清潔的放置時間、清潔后的保留時間分別用什么指標（標準）進行驗證？（TZ-84） 答：按質(zhì)量風險管理的原則來確定。未清潔的放置時間、清潔后的保留時間的驗證至少應包括一個項目“微生物”。（TZ-84） 50. 連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)的設備清潔應達到什么標準？（TZ-84） 答：題目太原則，按質(zhì)量風險管理的原則來確定。參見PDA 技術報告TR29 清潔難驗證。（TZ-84） 51. 專用設備需要進行殘留的驗證嗎？如果需要，最大允許殘留物量的標準是多少？（TZ-84） 答：根據(jù)風險來確定，如產(chǎn)品穩(wěn)定，則基本不需要考慮殘留，如產(chǎn)品易分解，則要根據(jù)副產(chǎn)物的毒性來考慮。請參見：PDA第29號技術報告清潔驗證。 52. 原輔料取樣，在取樣車內(nèi)取是否允許？(TZ-62) 答：如是中草藥或一般口服劑，OK，但仍應有適當?shù)那逑撮g和緩沖道；如是無菌藥品，應有適當?shù)娜娱g。 53. 設備上的非強檢的儀表是否都要校準？(TZ-91) 答：企業(yè)的儀表通常分為A、B、C，顯示性/指示性儀表不需要校準，只做功能檢查，看功能是否正常，是否有損壞，無嚴格意義的精度要求，例如生產(chǎn)區(qū)的濕度和庫房的溫度，還有自來水的壓力。這類儀表也要定期檢查，不叫校準，功能檢查的周期可以比較長。另二類儀表：一類是強制校驗；另一類是定期校驗，均有精度要求。參見ISO9001標準。54. 純化水/注射水分配系統(tǒng)中回水安裝流量計（或流速計）的必要性？是否必須安裝？(TZ-99) 答：質(zhì)量源于設計，在水系統(tǒng)設計時，當主要用水點全部打開時，回水速度應有1.0米/秒至1.5米/秒的流速，在PQ時，應對此通過試驗確認。沒有強求安裝流量計/流速計。 55. 有沒有好的防止昆蟲、小動物進入廠房的設施？(TZ-43) 答：強化密封措施，特別是庫房，另外，務必有適當?shù)念愃茪怄i的緩沖道，還有滅蟲燈等，有的企業(yè)將辦公室設在靠庫房的外側，強化了對庫房的保護屏障，這種思路是可取的?，F(xiàn)一般企業(yè)采用的簡單閘板，效果并不理想。 56. 是否所有設備都要做DQ，包括標準的核心生產(chǎn)設備？如果需要，請問至少要求設備制造商提供哪些文件？由于保密原因，部分制造商不愿提供核心機密的文件。(TZ-71) 答：企業(yè)只需要設備能生產(chǎn)出符合要求的產(chǎn)品，無權索取設備制造廠的專利或關鍵技術數(shù)據(jù)。因此，DQ的目標應集中在產(chǎn)品和工藝的符合性上，不是設備的運行參數(shù)。在編寫URS時，切忌不要盲目將不同企業(yè)的URS隨意合并，也不要將供貨商認為技術保密的內(nèi)容作為URS的內(nèi)容來處理，這樣會使本來簡單的問題搞得十分煩瑣，將GMP隨意擴大到了設備的技術標準是完全沒有必要的，設備技術標準應由GB、及ASME和BPE等國際標準管轄，它不是GMP的范圍。這種概念上的混淆應當避免。另設備應有FAT（設備在供貨商的測試），通過FAT，企業(yè)的風險就大大降低了。這是目前企業(yè)應努力的方向。 57. 增加批量投產(chǎn)，經(jīng)驗證其原工藝參數(shù)均適用，必須另制定一個新的工藝規(guī)程嗎？(TZ-140(五) 答：文件的制訂應從實際出發(fā)，講究實用性。如處方及工藝參數(shù)均無變化，只是批次量可能不同，那么，在工藝規(guī)程中，只需要列一個不同批次量的投料用量表，原材料，輔料及包裝材料的標準沒有必要再重復打印一遍。批生產(chǎn)記錄應按不同的批次量制訂，避免差錯。另一種辦法是有一個基準的工藝規(guī)程，批次量不同時，原材料，輔料及包裝材料的標準只采用代碼（背景是質(zhì)量標準），避免文件過多重迭。具體方法，由企業(yè)根據(jù)本企業(yè)的情況處理。 58. 待包產(chǎn)品以及包裝材料的物料平衡是否一定要達到100%（因計數(shù)器與供應物料的計數(shù)難免有偏差）？（TZ-187、215） 答：不必要，因為它以防止混批為目標，一旦出現(xiàn)混批物料平衡就會出現(xiàn)明顯的不平衡數(shù)據(jù)。物料平衡中最關鍵是標簽的簡稱，而不是無標識空瓶子，它在清洗前、后的平衡沒有實際意義。 59. URS在認證中是否一定要，沒有做URS的需要補充？（TZ-3） 答：URS是設計和改造的前提，已投放運行的多年老設備，沒有必要再去寫URS。 60. 純化水系統(tǒng)再驗證期間，能否向生產(chǎn)車間輸送純化水？需要做哪些保障措施？（TZ-139）答：純化水系統(tǒng)再驗證可采用回顧性再驗證的方式，回顧性再驗證期間不影響正常使用，除非系統(tǒng)有重要變更。應有純化水系統(tǒng)日常監(jiān)控計劃，包括項目、取樣點、頻率、警戒限度和糾偏限度等。檢測中發(fā)現(xiàn)問題，要按CAPA的原則處理。61. 進行哪些質(zhì)量活動需運用質(zhì)量風險管理？（TZ-13） 答：所有活動均應有風險管理的思維方式。在實施質(zhì)量風險管理時，風險有三種不同的情況：不符合法規(guī)要求的，不允許有；風險及后果清楚的，可根據(jù)經(jīng)驗做出決策；心中無數(shù)的（有什么風險，發(fā)生頻率及后果均不知道），則應建立風險管理小組，完成風險評估。 62. 無菌制劑的物料取樣可否改成C+A？（TZ-62） 答：問題還不夠明確。應是：不可最終滅菌產(chǎn)品物料無菌檢查用樣品，能否在C+A完成？回答是否定的，因為這種條件下出現(xiàn)假陽性的概率增大，而C+A不符合無菌操作的條件，因此，它可以成為復檢的理由，從而使無菌檢查失去意義。 63. 已上藥典的檢驗方法需要驗證嗎？（TZ-139） 答：藥典的規(guī)定的檢驗方法是成熟的方法，檢驗方法本身不需要驗證。要做的是操作人員的培訓和資質(zhì)確認，如是儀器分析，儀器要校準。 64. 實驗室使用的玻璃容器可否自行校準？是否一定要強調(diào)校準人員的資質(zhì)（指外部培訓取得的資質(zhì)）？（TZ-91） 答：由于操作比較簡單，通常可由本企業(yè)有資質(zhì)的人員自行校準，也可由適當資質(zhì)的外部人員培訓考核后，再由本企業(yè)人員校準。 65. 某些包材如玻璃瓶等，一個大批號內(nèi)可能包含若干個小批號，此種情況應如何制定管理的取樣規(guī)則？（TZ-120） 答：由于玻瓶的生產(chǎn)實際是連續(xù)的，可按供貨的批號取樣，如供貨的質(zhì)量十分穩(wěn)定（查AQL的水平和實際測試數(shù)據(jù)），經(jīng)風險評估后取混合樣。建議采用專用量規(guī)，以加快檢測速度。 66. 持續(xù)穩(wěn)定型樣品的考察條件是按該藥品的穩(wěn)定性考察條件還是常規(guī)留樣條件進行？（TZ-231、232） 答：按標簽注明的常規(guī)留樣條件進行。 67. 空氣阻斷：如潔凈區(qū)洗手池漏水不增加單向閥，在排污管出現(xiàn)問題時，水封處水反壓造成影響。(TZ-51、FL-29) 答：風險管理要求考慮“問題、概率、后果”，如果我們來考慮幾個問題：水能否倒流到人員的手上？單向閥是否達到密封要求？安裝的價值何在？那就可得到一個結論，不需要安裝單向閥。 68. 無菌室與微生物限度檢查室，共用一套空調(diào)系統(tǒng)，回風直接排出，這樣是否可以？（TZ-48） 答：獨立系統(tǒng)的概念及后果、氣體過濾器的過濾機理，均需在處理實際問題中加以考慮。如不考慮品種的特殊性，如青霉素、抗癌藥等，共用一套空調(diào)系統(tǒng)完全是可以的，這是歐美的常規(guī)做法，回風是否必要直排？理由？微生物限度檢查及無菌檢查的要求是比較高的，直排的必要性是值得考慮的，風險在哪里？陽性接種如不采用生物安全柜，倒十分有必要直排。 69. 潔凈區(qū)C級換氣次數(shù)達不到效果，這樣是否可以增加風機達到效果，還是重新改造好？（TZ-48） 答：加大風機功率，從理論上說是一個方案，但要與設計院或專職人員討論，因為加大風量時，壓力增大，而能耗的增加十分可觀（不是簡單的線性關系），可能有必要重新改造。 70. 地漏清潔時，是否能打開小封？如何避免相關風險？（TZ-51） 答：是可能需要打開的，但請注意：清潔或消毒時，是不允許生產(chǎn)的，風險是可以避免的。 71. 目前我公司采用的洗瓶機為板式換熱器，是否必須改成雙管板？（TZ-71） 答：最好更換，因為這并不需要多少投資；如是DIO式的（雙層板的形式），不強求更換，因為洗瓶不是最終操作，它后邊有隧道滅菌或產(chǎn)品滅菌，可解決微生物問題，而微粒污染水平，則是驗證的常規(guī)項目。 72. 滅菌整個過程均為正壓，滅菌柜的排水管能否硬連接至地漏既無空氣阻隔？滅菌柜安裝在一般生產(chǎn)區(qū)？(TZ-51、FL-29) 答：脈動真空滅菌柜及多種形式的產(chǎn)品滅菌柜，為強化控制污染的風險，歐美均設空氣阻斷，并在設計中同時考慮了節(jié)水和節(jié)能，建議從這個方向去考慮，設空氣阻斷，請注意，當滅菌柜不運行時，排水管中的污染有進入滅菌柜腔室的風險，這是GMP不希望看到的缺陷；滅菌柜可安裝在一般控制區(qū)。 73. C級區(qū)內(nèi)是否所有排水都需做空氣阻隔，包括洗手或沖洗器具的水池排水？ 答：關鍵設備均取空氣阻斷方式，這是最安全的；洗手或沖洗器具的水池可設專用閥門控制排水，并有相應管理制度。(TZ-51、FL-29) 74. 在倉庫的取樣間設有潔具間，可否用飲用水為房間的清潔用水，潔凈級別為C級？（TZ-62） 答：地面、墻壁、不接觸產(chǎn)品的工作面，清洗可用飲用水。 75. 西林瓶更換廠家需做哪些準備工作？（TZ-261） 答：風險評估，必要時，要事先考察容器-密封件的完整性。 76. 在風險控制中經(jīng)常提到可接受標準，如何理解可接受標準？（TZ-15） 答：不同情況下，可接受標準不同，不可能詳細闡述。原則：可接受標準應確保產(chǎn)品和工藝符合注冊的要求。 77. 藥品GMP第48條規(guī)定“清潔區(qū)與非清潔區(qū)之間，不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應當不低于10帕斯卡。必要時，相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應當保持適當?shù)膲翰钐荻??！睂τ谕墑e的潔凈間，如有壓差梯度要求，是否能設置為20。或行業(yè)內(nèi)有無通用的標準，比如2psi？或者是5psi？(TZ-48) 答：請參見ISPE 2009 第253頁，通常約在7-12帕。企業(yè)可根據(jù)風險的大小自己作適當調(diào)整。 78. 無菌檢查是否仍需按滅菌柜次取樣，每批取20袋？國家局網(wǎng)站上發(fā)布的“藥品GMP問答（一）”中提到：“同一批產(chǎn)品經(jīng)多個設備或同一個設備分次滅菌的，企業(yè)可根據(jù)風險評估（如滅菌工藝，滅菌方式等）的結果，確定從各個/次滅菌設備中抽樣的數(shù)量（可以少于20個樣品）。但每批產(chǎn)品用于無菌檢查的樣品數(shù)量不得少于中國藥典無菌檢查附錄中規(guī)定的數(shù)量，無菌檢查按批進行即可，不必按每個滅菌柜次單獨進行。”(TZ-222(四) 答：對國家局網(wǎng)站上發(fā)布意見的理解：1）取樣包括最冷點的位置，每個柜的取樣數(shù)可少于20個單元；2）由于企業(yè)可能用二種大小不同的滅菌柜滅菌產(chǎn)品，如滅菌條件及Fo等相同，則基本可按裝載的比例數(shù)分配樣品，合計取樣數(shù)符合藥典要求。 79. 新建的生產(chǎn)線，可以生產(chǎn)同一品種的多個規(guī)格的產(chǎn)品，在申請GMP認證試生產(chǎn)時，是否每個規(guī)格都需要各生產(chǎn)三個批次，還是只需要生產(chǎn)最大（最?。┑囊粋€規(guī)格即可？(TZ、QT) 答：確切要求請與主管部門聯(lián)系。據(jù)悉，是正式生產(chǎn)線生產(chǎn)的產(chǎn)品，沒有全批次量的要求。 80. 空氣阻斷方法中，地面上漏斗狀地漏不排水時是否要加蓋或直接加一個閥門，不排水時關閉，防止地下水管中的氣體沖出？(TZ-51、FL-29) 答：不需要，因為排水管路是有一個水封的，這個水封大體有2000帕的壓力，下水道的氣體要克服這個阻力才能沖出。如果有水沖出，說明可能存在二方面的問題：一是設計/安裝問題，設計不合理，管徑太小，傾斜度不夠，或不方便維護；另一個問題是管路長期使用，堵了，缺乏必要的維護。 81. 大輸液生產(chǎn)中使用的活性碳稱量，老廠改造時可如何來做？是否一定要采用“負壓稱量”裝置？(TZ-52) 答：你將大量的活性炭加到了產(chǎn)品之中幾百克至數(shù)公斤不等，此同時，你卻又為極微量（若干毫克或更小）的同一物料擔心，請問，從臨床角度看，活性炭有何生物活性？如是其它活性藥物，這倒可以理解，負壓稱量所解決的，無非是表面的“不雅觀”。 這并不是說，稱量不要有防止污染的措施，除塵是有益的。重要的問題是要設法改進工藝，從處方中去除活性炭，歐美不認可需要加活性炭的主藥，加活性炭，說明原料質(zhì)量不過關，GMP不認可使用不過質(zhì)量關的物料。 82. 在原有的廠房中，空調(diào)系統(tǒng)采用回風墻設計，如何進行清潔以保證污染及交叉污染？是否必須改為回風管設計，如何進行清潔消毒？(TZ-53) 答：請注意，回風墻的設計并不必然帶來交叉污染的風險，問題的提法本身反映了思路上的偏差。回風墻是一種節(jié)約空間的做法，不可簡單否認。采用回風管的設計，也是可以的，這由企業(yè)與設計單位討論確定。有一點還要請注意，排污管路中有各種污染及微生物，它造成交叉污染的風險了嗎？那么回風管怎么又會造成交叉污染的風險呢？難道送風停了，或回風機停了？至于清潔，清潔只可能是風口附近，清潔時，是不允許生產(chǎn)產(chǎn)品的，這不應成為污染風險的理由。 83. 捕塵除塵系統(tǒng)采用中央集中式，同時車間內(nèi)也有安排獨立式捕塵除塵機，但中央式除塵機在分布到各房間的管路如何清洗？如何防止污染及交叉污染（反流）？如何驗證？(TZ-53) 答：這個問題與上一個問題原則相同，難理解的是為什么不從系統(tǒng)的工作原理上去考慮問題，負壓怎么能將管中可能的殘留物吹到你生產(chǎn)的產(chǎn)品上去？ 84. 工藝參數(shù)是一個范圍，做工藝驗證時，要覆蓋整個參數(shù)范圍還是參數(shù)范圍中的一個點（通常是中值）。(TZ-138) 答：確切點講，應在研發(fā)階段確立設計空間，工藝驗證過程中，只要在設計空間以內(nèi)，均可認可。但為了挑戰(zhàn)苛刻條件，不一定取中間值，而是要取有挑戰(zhàn)意義的工藝條件，溫度、壓力、時間等等，要用這種思維方式去考慮驗證方案。 85. 從普通區(qū)進入D、C級，是只能加衣服不能脫衣服，還是都可以（如普通區(qū)工作服+潔凈服；先脫普通區(qū)工作服，再穿潔凈服）？(TZ-34) 答：即使有總更，從普通區(qū)進入D、C級，不脫外衣只加衣服的方法是不妥的（可保留內(nèi)衣），至少沒有普遍適用性，不主張采用此方法。 86. 取樣人員要經(jīng)過授權，應采取怎樣的方式來進行授權比較合適？（TZ-12） 答：所謂授權，就是正式批準的概念?？赏ㄟ^培訓，使取樣員懂得相關規(guī)則，并能在實踐中應用。通過理論（問答、考試）和實踐（看其操作），如符合要求，由質(zhì)量部門批準即可。 87. 對溫度和濕度的要求，產(chǎn)品和工藝不要求在18-26度，相對濕度在45%-65%的范圍，如果企業(yè)根據(jù)產(chǎn)品和工藝自定一個范圍，是否需進行驗證來確認？如果就定為18-26度，相對濕度45%-65%，還需不需要驗證？（TZ-48） 答：對這個條款提問題的單位很多，有時，短期（如一年中有一周的中午）實際超過26實際達28也是可接受的，做SIP時，溫度超過也是允許的，因此時實際沒有生產(chǎn)操作。 88. 經(jīng)改造和重大維修的設備應當進行再確認，如何界定重大維修？（TZ-81） 答：對工藝參數(shù)和產(chǎn)品質(zhì)量起重要影響設備的維修或改造，則可以“重大維修”論處，具體如何掌握，還是要根據(jù)企業(yè)實際情況確定。 89. 每個品種的每個批量需有明確的工藝規(guī)程，是否需對每個批量分別進行驗證？(TZ-140(五) 答：需遵循具體問題具體分析的原則，一個工藝規(guī)程可能包括處方相同、濃度不同及相同包裝規(guī)格等情況，以簡化文件，驗證試驗的設計，也可作適當?shù)恼{(diào)整，不要簡單地說工藝驗證中，“每個品種的不同規(guī)格，均須三批全量驗證”。 90. C級區(qū)設備排水的air break形式？如果用培訓材料中的A形式，漏斗敞開對房間環(huán)境有影響，如果將漏斗用蓋密封，又不好檢查。(TZ-51、FL-29)答：這是一種很通用的做法，在國際標準ASME和BPE中收載，房間保持正壓，漏斗以下有水封，請問漏斗對房間有什么影響？不會有不良影響。可從國際標準中找相關內(nèi)容，加深理解。91. 中間產(chǎn)品的儲存期限的驗證應如何開展？考察項目至少包括哪些？是否需分具體品種進行驗證或者可以按劑型進行驗證？（TZ-138、FL2-20） 答：題目比較原則，應由企業(yè)遵循具體問題具體分析的原則處理。 92. 驗證是否都應做風險管理評估、分析和管理？(TZ-138) 答：話應當這么說：通過風險評估，決定要驗證的系統(tǒng)、重點、項目、可接受標準、方法等，然后制訂驗證