腎病綜合征,nephrotic syndrome，NS,焦作市第二人民醫(yī)院腎病免疫科,丁焦生,內(nèi)容摘要,診斷 病因 病生 病理 并發(fā)癥 鑒別 治療,定義：,（1）大量蛋白尿（大于3.5g/d）； （2）低蛋白血癥（小于30g/L）； （3）高度水腫； （4）高脂血癥 其中兩項為診斷所必需 簡單記憶為“三高一低”,腎病綜合征,發(fā)病機制,腎病綜合征,發(fā)病機制,病因：,原發(fā)性腎病綜合征和繼發(fā)性腎病綜合征,分類 兒 童 青少年 中老年 原發(fā)性 微小病變型腎病 系膜增生性腎小球腎炎 膜性腎病 系膜毛細(xì)血管性腎小球腎炎 局灶性節(jié)段性腎小球硬化 繼發(fā)性 過敏性紫癜腎炎 系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎炎 糖尿病腎病 乙型肝炎病毒相關(guān) 過敏性紫癜腎炎 腎淀粉樣變性 性腎小球腎炎 乙型肝炎病毒相關(guān)性 骨髓瘤性腎病 - 腎小球腎炎 系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎炎 淋巴瘤或?qū)嶓w - 腫瘤性腎病,腎病綜合征的分類和常見病因,病理生理,一、大量蛋白尿 腎小球濾過膜的分子屏障及電荷屏障受損 腎小球內(nèi)壓力及導(dǎo)致高灌注、高濾過的因素 二、血漿蛋白變化 肝白蛋白合成增加不足以克服丟失和分解 飲食減退、蛋白質(zhì)攝人不足 吸收不良或丟失,三、水腫 低白蛋白血癥、血漿膠體滲透壓下降,使水分從血管腔內(nèi)進入組織間隙,是造成NS水腫的基本原因。 原發(fā)于腎內(nèi)的鈉、水潴留因素 四、高脂血癥 膽固醇 甘油三酯 LDL、VLDL 脂蛋白 肝合成脂蛋白增加 脂蛋白分解減弱,病理生理,腎病綜合征,病理,臨床特點： 好發(fā)于兒童，一般無血尿、高血壓和腎功能損害。大多數(shù)對激素敏感（兒童約93%，成人約80%），但容易復(fù)發(fā)。約5%左右兒童對激素抵抗。,一 、微小病變,病理特點：微小病變型腎病,光鏡下腎小球基本正常 近曲小管上皮細(xì)胞可見脂肪變性。 免疫病理檢查陰性。 特征性改變和本病的主要診斷依據(jù)為電鏡下有廣泛的腎小球臟層上皮細(xì)胞足突融合。,左正常腎小球右病變腎小球1上皮細(xì)胞足突廣泛融合2基底膜3內(nèi)皮細(xì)胞4系膜細(xì)胞,二、系膜增生性腎炎,臨床特點： 為我國最常見類型（約占30%），占腎活檢50%，好發(fā)于青少年，男性多見。多數(shù)患者有上感前驅(qū)癥狀，多伴有血尿，高血壓、腎功能損害出現(xiàn)較晚。大多對激素和細(xì)胞毒藥物有良好反應(yīng)（約50%可獲得痊愈），病理改變輕者明顯優(yōu)于重者。,病理特點：,光鏡下可見腎小球系膜細(xì)胞和系膜基質(zhì)彌漫增生依其增生程度可分為輕、中、重度。免疫病理檢查可將本組疾病分為IgA腎病及非IgA系膜增生性腎小球腎炎。 免疫復(fù)合物主要沿系膜區(qū)或毛細(xì)血管壁成顆粒狀沉積。 電鏡可見系膜區(qū)有電子致密物沉積。,左：正常腎小球右：病變腎小球1上皮細(xì)胞2基底膜3內(nèi)皮細(xì)胞4系膜細(xì)胞5CIC,臨床特點NS以青少年多見，男多于女。常隱匿起病，多數(shù)伴血尿，常因勞累和感染而反復(fù)發(fā)作、遷延不愈，高血壓和腎功能損害常出現(xiàn)在有明顯癥狀時，提示預(yù)后不佳。本病對激素和細(xì)胞毒藥反應(yīng)較差 （約60%對激素?zé)o效），預(yù)后與對激素的敏感性以及蛋白尿的程度密切相關(guān) 占我國原發(fā)性NS5-10%,三、局灶節(jié)段性腎小球硬化,光鏡下可見病變呈局灶、節(jié)段分布.表現(xiàn)為受累節(jié)段的硬化,相應(yīng)的腎小管萎縮、腎間質(zhì)纖維化。 免疫熒光顯示IgM和C3在腎小球受累節(jié)段呈團塊狀沉積。 電鏡下可見腎小球上皮細(xì)胞足突廣泛融合、足突與GBM分離及裸露的GBM節(jié)段。,病理特點局灶階段性腎小球硬化,圖：局灶節(jié)段性腎小球硬化,四、膜性腎病,臨床特點：好發(fā)于中老年人，男性多見。常隱匿起病，肉眼血尿少見，初期可無高血壓，腎功能受損出現(xiàn)晚，動靜脈血栓（尤以腎靜脈血栓）發(fā)生率高。腎臟10年存活率約為65%。約25%可自然緩解。影響激素和細(xì)胞毒藥物療效的因素包括：持續(xù)大量蛋白尿、男性、年齡大于50歲、難以控制的高血壓、“釘突”形成、腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化。,病理特點：膜性腎病,光鏡下可見腎小球彌漫性病變,早期僅于腎小球基底膜上皮側(cè)見多數(shù)排列整齊的嗜復(fù)紅小顆粒,進而有釘突形成,基底膜逐漸增厚。 免疫病理顯示IgG和C3細(xì)顆粒狀沿腎小球毛細(xì)血管壁沉積。 電鏡下早期可見GBM上皮側(cè)有排列整齊的電子致密物常伴有廣泛足突融合。,1上皮細(xì)胞2基底膜3內(nèi)皮細(xì)胞5CIC 4系膜細(xì)胞,圖：膜性腎病,五、膜增生性腎炎（系膜毛細(xì)血管性腎炎）,臨床特點： 好發(fā)于青少年，男女比例大致相當(dāng)。半數(shù)有上感前驅(qū)史，常伴反復(fù)發(fā)作性鏡下或肉眼血尿。高血壓、貧血及腎功能損害出現(xiàn)早且進行性發(fā)展，75%有持續(xù)性低補體血癥。本病療效及預(yù)后均差，僅部分兒童對激素和細(xì)胞毒藥有效，約50%患者在10年內(nèi)發(fā)展成尿毒癥。,病理特點：系膜毛細(xì)血管性腎小球腎炎,光鏡下較常見的病理改變?yōu)橄的ぜ?xì)胞和系膜基質(zhì)彌漫重度增生,可插入到腎小球基底膜(GBM)和內(nèi)皮細(xì)胞之間,使毛細(xì)血管袢呈“雙軌征”。 免疫病理檢查常見IgG和C3呈顆粒狀系膜區(qū)及毛細(xì)血管壁沉積。 電鏡下系膜區(qū)和內(nèi)皮下可見電子致密物沉積。,1上皮細(xì)胞2基底膜6基底膜樣物質(zhì)5CIC3內(nèi)皮細(xì)胞4系膜細(xì)胞,腎病綜合征,病生與臨床,腎病綜合征,病生與臨床, 正常尿中有少量蛋白質(zhì)：通 常100mg/M2/d； 200mg/d為異常。 NS：定性+；定量3.5g/d,大量蛋白尿,腎病綜合征,病生與臨床,大量蛋白尿,腎病綜合征,病生與臨床,大量蛋白尿,原因,腎病綜合征,病生與臨床,大量蛋白尿,原因,腎病綜合征,病生與臨床,大量蛋白尿,原因,腎病綜合征,病生與臨床,大量蛋白尿, 低蛋白血癥 尿中多種蛋白丟失的影響 血清轉(zhuǎn)鐵蛋白 銅藍(lán)蛋白 鋅結(jié)合蛋白 甲狀腺結(jié)合蛋白 25-羥膽骨化醇結(jié)合蛋白皮質(zhì)醇結(jié)合蛋白 IgG、補體旁路B因子 脂蛋白酶：脂代謝改變、抗凝血酶、纖溶有關(guān) 因子，高凝狀態(tài) 大量蛋白尿尤其是持續(xù)者可致腎小管間質(zhì)改變,對機體的影響,腎病綜合征,病生與臨床,大量蛋白尿, 低蛋白血癥 尿中多種蛋白丟失的影響 血清轉(zhuǎn)鐵蛋白 銅藍(lán)蛋白 鋅結(jié)合蛋白 甲狀腺結(jié)合蛋白 25-羥膽骨化醇結(jié)合蛋白皮質(zhì)醇結(jié)合蛋白 IgG、補體旁路B因子 脂蛋白酶：脂代謝改變、抗凝血酶、纖溶有關(guān) 因子，高凝狀態(tài) 大量蛋白尿尤其是持續(xù)者可致腎小管間質(zhì)改變,對機體的影響,腎病綜合征,病生與臨床,低蛋白血癥,血漿白蛋白 30g/L,治療前,治療后,腎病綜合征,病生與臨床,低蛋白血癥, 尿中排出 分解代謝：腎小管處分解 肝合成狀態(tài) 血管通透性增加致間質(zhì)中增加，血中下降 胃腸道：吸收不良，異常丟失？,原因,腎病綜合征,病生與臨床,低蛋白血癥, 蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良 影響內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定：滲透壓下降 （mmg 降至mmg），血容 量 改變 營養(yǎng)多種物質(zhì)代謝：脂代謝 對藥代動力學(xué)影響,對機體的影響,腎病綜合征,病生與臨床,水 腫,下行性 凹陷性 嚴(yán)重者可有體腔積液,腎病綜合征,病生與臨床,水腫,原因,underfilled theory NS 蛋白尿 低蛋白血癥 血漿膠滲透壓 血容量 神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)改變 （RAA，ADH，心房肽等）,水腫,overfilled theory NS 原發(fā)性水鈉潴留,腎病綜合征,病生與臨床,高脂血癥,血漿白蛋白 ,脂質(zhì)在肝臟代償合成增加,脂蛋白的分解代謝障礙,高脂血癥,高膽固醇血癥 （5.72mmol/L）,主 要 危 害,增加心血管疾病的發(fā)病率 導(dǎo)致腎小球硬化 對血小板聚集的影響,2019/8/20,41,可編輯,并發(fā)癥：,感染 血栓和栓塞 急性腎衰竭 蛋白質(zhì)和脂肪代謝紊亂,腎病綜合征,臨床并發(fā)癥,感 染, 免疫功能低下 全身水腫和循環(huán)不良 蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良 免疫抑制藥物的使用,氣管炎、肺炎、腹膜炎、皮膚感染,腎病綜合征,臨床并發(fā)癥,低血容量和休克, 體液調(diào)節(jié)機制差，強利尿劑和 大量放腹水 大量長期使用了激素降低了保 鈉作用 白蛋白20g/L難以維持正常血容量 免疫抑制藥物的使用 長期免鹽或低鹽,原因,血栓、栓塞,血液濃縮,有效血容量減少及高脂血癥造成血液粘稠度增加,某些蛋白質(zhì)從尿中丟失,肝代償性合成蛋白增加,引起機體凝血、抗凝和纖溶系統(tǒng)失衡,血小板過度激活、應(yīng)用利尿劑和糖皮質(zhì)激素等進一步加重高凝狀態(tài)。 以腎靜脈血栓最為常見,發(fā)生率約10%-50%其中3/4病例因慢性形成,臨床并無癥狀,此外肺血管血栓、栓塞,下肢靜脈、下腔靜脈、冠狀血管血栓和腦血管血栓也不少見。,腎病綜合征,臨床并發(fā)癥,血液高凝狀態(tài)和血栓形成,急性腎衰竭,NS患者可因有效血容量不足而致腎血流量下降，誘發(fā)腎前性氮質(zhì)血癥，經(jīng)擴容、利尿后可得到恢復(fù) 少數(shù)病例可出現(xiàn)急性腎衰竭，尤以微小病變型腎病者居多，發(fā)生多無明顯誘因，表現(xiàn)為少尿，擴容利尿無效和無尿 腎活檢病理顯示腎小球病變輕微，腎間質(zhì)彌漫中度水腫，腎小管正常、或部分細(xì)胞變性、壞死、腎小管管腔有大量蛋白管型 推測與腎間質(zhì)高度水腫壓迫腎小管和大量管型堵塞腎小管有關(guān),蛋白質(zhì)及脂肪代謝紊亂,長期低蛋白血癥可導(dǎo)致營養(yǎng)不良、小兒生長發(fā)育遲緩;免疫球蛋白減少造成機體免疫力低下、易致感染;金屬結(jié)合蛋白丟失可使微量元素(鐵、銅、鋅等)缺乏 內(nèi)分泌激素結(jié)合蛋白不足可誘發(fā)內(nèi)分泌紊亂,如低T3綜合征等 藥物結(jié)合蛋白減少可能影響某些藥物的藥代動力學(xué)(使血漿游離藥物濃度增加、排泄加速)影響藥物療效。 高脂血癥增加血液粘稠度,促進血栓、栓塞并發(fā)癥的發(fā)生,還將增加心血管系統(tǒng)并發(fā)癥,并可促進腎小球硬化和腎小管-間質(zhì)病變的發(fā)生,促進腎臟病變的慢性進展。,蛋白質(zhì)代謝紊亂,長期低蛋白血癥可導(dǎo)致 營養(yǎng)不良、小兒生長發(fā)育遲滯 免疫球蛋白減少造成機體免疫力低下易致感染 金屬結(jié)合蛋白丟失可使微量元素（鐵、銅、鋅 等）缺乏 內(nèi)分泌素結(jié)合蛋白不足可誘發(fā)內(nèi)分泌紊亂（如低T3綜合癥等）藥物結(jié)合蛋白減少可能影響某些藥物的藥代動力學(xué)，影響藥物療效,脂肪代謝紊亂,高脂血癥增加血液粘稠度，促進血栓、栓塞并發(fā)癥的發(fā)生 增加心血管系統(tǒng)并發(fā)癥 促進腎小球硬化和腎小管間質(zhì)病變的發(fā)生、促進腎病變的慢性進展,腎病綜合征,診斷要點,治療4-8w尿蛋白仍+者，爭取腎活檢,腎病綜合征,臨床診斷,單純性NS 腎炎性NS 病理 MCD為主 non-MCD為主 臨床 凹陷性水腫 同單純性NS+以下一項或多項 大量蛋白尿 持續(xù)性血尿，兩周內(nèi)三次尿 低蛋白血癥 沉渣RBC10個/HP 高脂血癥 氮質(zhì)血癥，除外循環(huán)量不足 高血壓，除外激素影響 持續(xù)性低補體血癥,鑒別診斷,紫癜腎 SLE 乙肝相關(guān)性腎炎 糖尿病腎病 腎淀粉樣變性 骨髓瘤性腎病,治療,一般治療 臥床休息 正常量0.8-1.0g/（kg.d）,優(yōu)質(zhì)蛋白(富含必需氨基酸的動物蛋白)飲食 熱量要保證充分,每日每公斤體重不應(yīng)少于126-147kJ(30-35kcal) 水腫時應(yīng)低鹽(3g/d)飲食。,利尿消腫 減少尿蛋白 ACEI/ARB 降脂治療,對癥治療,治 療 抑制免疫與炎癥反應(yīng), 糖皮質(zhì)激素 起始足量常用藥物為潑尼松1mg/kgd口服8周,必要時可延長至12周 緩慢減藥足量治療后每2-3周減原用量的10%當(dāng)減至20mg/d時,病情易復(fù)發(fā)應(yīng)更加緩慢減量 長期維持最后以最小有效劑量10mg/d再維持半年左右。 根據(jù)患者對糖皮質(zhì)激素的治療反應(yīng)可將其分為“激素敏感型” 用藥812周內(nèi)NS緩解、“激素依賴型”激素減藥到一定程度即復(fù)發(fā)和“激素抵抗型”激素治療無效三類。,抑制免疫與炎癥反應(yīng), 細(xì)胞毒藥物 環(huán)磷酰胺 鹽酸氮芥 苯丁酸氮芥 鈣調(diào)磷脂酶抑制劑 環(huán)孢素A 他克莫司 麥考酚嗎乙酯,預(yù) 后,NS預(yù)后的個體差異很大 決定預(yù)后的主要因素包括 病理類型。 臨床因素。 大量蛋白尿、高血壓和高血脂均可促進腎小球硬化上述因素如長期得不到控制則成為預(yù)后不良的重要因素。 存在反復(fù)感染、血栓栓塞并發(fā)癥者常影響預(yù)后。,腎病綜合征,治 療,注意休息,適度活動避免靜脈血栓形成,腎病綜合征,治療要點,休息 營養(yǎng) 限鹽 1-2g/d 蛋白質(zhì) 1g/kg/d 抗感染 利尿 降壓或?qū)ΠY處理（包括嚴(yán)重病例處理）,利尿消腫,一般通過限制水鈉的攝入即可達(dá)到消腫的目的。除非水腫引起明顯的癥狀，一般不主張?zhí)e極利尿。 （一）滲透性利尿 （二）噻嗪類利尿劑 （三）袢利尿劑 （四）潴鉀利尿劑 （五）提高血漿膠體滲透壓-血漿、白蛋白,減少尿蛋白,ACEI ARB 長效二氫吡啶類（如氨氯地平）,主要治療-抑制免疫與炎癥反應(yīng),免疫抑制治療使用的時機、劑量、療程 是治療原發(fā)性腎病綜合征的關(guān)鍵,腎病綜合征,治療要點,糖皮質(zhì)激素治療,糖皮質(zhì)激素 使用原則： 足量（1mg/kg, 812w) 慢減 (10%，12w) 維持（9月至一年以上） 劑型考慮 病人對糖皮質(zhì)激素的治療反應(yīng) 副作用：感染 糖尿病、骨質(zhì)疏松等 針對腎炎性NS 復(fù)發(fā)性單純性NS 難治性腎病,腎病綜合征,治 療,激素療效判定,以潑尼松1.5-2mg/kg/d（最大量60mg/d）-兒童 1mg/kg/d-成人 治療8-12w判斷： 激素完全效應(yīng)（敏感型） 激素部分效應(yīng)（部分敏感型） 激素?zé)o效應(yīng)（耐藥型）,腎病綜合征,治 療,激素療效判定,勤復(fù)發(fā)：半年內(nèi)有2次以上或1年內(nèi)有3次 以上的復(fù)發(fā) 依 賴：對激素敏感，用藥緩解，減量 或停藥2周內(nèi)復(fù)發(fā)， 恢復(fù)用量或 再次用藥又緩解并重復(fù)2-3次者,細(xì)胞毒藥物 環(huán)磷酰胺 ,抑制免疫與炎癥反應(yīng),細(xì)胞毒藥物 環(huán)磷酰胺用法： 用量（2mg/kg/d, 總量68g） 副作用：肝損害 性腺抑制 脫發(fā) 胃腸反應(yīng)等 鹽酸氮芥 苯丁酸氮芥 鈣調(diào)磷脂酶抑制劑 環(huán)孢素A 他克莫司 麥考酚嗎乙酯,環(huán)孢素,能選擇性抑制T輔助細(xì)胞及T毒效應(yīng)細(xì)胞，已作為二線藥物用于治療激素及細(xì)胞毒藥物無效的難治性NS,麥考酚嗎乙酯（MMF驍悉）,在體內(nèi)代謝為霉酚酯，后者為次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶抑制劑，抑制鳥嘌呤核苷酸的經(jīng)典合成途徑，故而選擇性抑制T、B淋巴細(xì)胞增殖及抗體形成達(dá)到治療目的,循證醫(yī)學(xué),微小病變型腎病 膜性腎病 局灶節(jié)段性硬化 系膜毛細(xì)血管性腎小球腎炎,微小病變型腎病,常對激素治療敏感，初治者可單用激素治療，因感染、勞累而短期復(fù)發(fā)者去除誘因后不緩解可再使用激素，療效差或反復(fù)發(fā)作者應(yīng)并用細(xì)胞毒藥物，力爭達(dá)到完全緩解,膜性腎病,對于本病的治療有較大的爭議 根據(jù)循證醫(yī)學(xué)已有以下公識： 單用激素?zé)o效，必需聯(lián)合應(yīng)用烷化劑，效果不佳的患者可試用小劑量環(huán)孢素，一般用藥在半年以上；也可與激素聯(lián)合應(yīng)用 早期膜性腎病療效相對較好；若腎功能嚴(yán)重惡化，血肌酐大于354umol/L或腎活檢示有嚴(yán)重間質(zhì)纖維化者，不給予上述治療 激素聯(lián)合烷化劑主要用于有病變進展高危因素的患者，反之，則提議可先密切觀察半年，控制血壓，ACEI降尿蛋白,局灶節(jié)段性腎小球硬