第一節(jié) 抗貧血藥 第二節(jié) 促白細(xì)胞增生的藥物 第三節(jié) 止血藥 第四節(jié) 血栓性疾病臨床用藥,第十六章 血液系統(tǒng)疾病的臨床用藥,第1節(jié) 抗貧血藥,貧血：是指循環(huán)血液中的紅細(xì)胞數(shù)量和血紅蛋 白濃度低于同年齡和同性別正常人的最低值。,貧血的分類(lèi)及治療,巨幼紅細(xì)胞性貧血 惡性貧血,缺鐵性貧血,再生障礙性貧血,鐵劑,維生素B12、葉酸,骨髓移植,口服 硫酸亞鐵(ferrous sulfate) 富馬酸亞鐵（ferrous fumarate） 葡萄糖酸亞鐵（ferrous gluconate） 構(gòu)椽酸鐵銨(ferric ammonium citrate) 注射 右旋糖苷鐵(iron dextran),鐵 劑,鐵劑的吸收受許多因素影響,經(jīng)小腸黏膜吸收，以2價(jià)鐵形式吸收較好，空腹吸收較好； 稀鹽酸可促進(jìn)可促使3價(jià)鐵轉(zhuǎn)變成2價(jià)鐵，胃酸缺乏者可服用；維生素C可防止2價(jià)鐵氧化成3價(jià)鐵，使鐵易于被吸收；,臨床應(yīng)用,治療：缺鐵性貧血。 預(yù)防：僅用于可能發(fā)生缺鐵性貧血的高危人群，如孕婦、哺乳婦女、早產(chǎn)兒、發(fā)育迅速而飲食低鐵的兒童以及輕微失血的成年人,水溶性B族維生素，在體內(nèi)被還原為四氫葉酸，然后被甲基化為具有活性的5-甲基四氫葉酸，是DNA合成的重要的“一碳基團(tuán)”供給體。 （包括甲基（-CH3）、甲?；?CHO）、甲烯基（-CH2）、次甲基（-CH）及羥甲基（-CH2OH）等的過(guò)程中起輔酶作用 ）。,葉酸(folic acid),葉酸和維生素B12作用示意圖,1、葉酸缺乏所致的巨幼紅細(xì)胞性貧血（如攝入不足、妊娠）。 2、二氫葉酸還原酶抑制劑（ 甲氨喋呤、苯妥英鈉、乙胺嘧啶）引起的貧血，葉酸無(wú)效，可口服亞葉酸鈣治療。 4、對(duì)維生素B12缺乏所致的惡性貧血，葉酸雖能糾正惡性貧血血象，但不能改善神經(jīng)損害癥狀，應(yīng)同時(shí)使用維生素B12。,臨床應(yīng)用,屬水溶性B族維生素，為含鈷復(fù)合物，廣泛存在于動(dòng)物內(nèi)臟、牛奶、蛋黃中。 藥理作用 1、促進(jìn)FH4類(lèi)輔酶的循環(huán)利用，參與核酸和蛋白質(zhì)的合成 。 2、保持有鞘神經(jīng)纖維功能的完整性。,維生素B12(vitamin B12),維生素B12必須與胃壁細(xì)胞分泌的 “內(nèi)因子”結(jié)合才能免受胃液消化而進(jìn)人空腸吸收。 胃粘膜萎縮所致“內(nèi)因子”缺乏可影響維生素B12吸收，引起“惡性貧血”。,體內(nèi)過(guò)程,惡性貧血典型病例有下列三組特征： 巨幼細(xì)胞性貧血；舌炎與胃酸缺乏；周?chē)窠?jīng)變性與脊髓聯(lián)合變性。 神經(jīng)癥狀：肢體麻木或感覺(jué)異常；腱反射消失，肌張力減弱。,臨床應(yīng)用,1、惡性貧血 （終身應(yīng)用，肌內(nèi)注射給藥） 2、與葉酸合用治療巨幼紅細(xì)胞貧血 3、輔助治療其他疾病，如神經(jīng)炎、肝炎。,第2節(jié) 促進(jìn)白細(xì)胞增生的藥物,白細(xì)胞減少癥 WBC4000/mm3 中性粒細(xì)胞減少癥 NEUT 1500/mm3 中性粒細(xì)胞缺乏癥NEUT 500/mm3,重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF) 粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF) 為造血刺激因子，能刺激骨髓粒細(xì)胞集落形成、分化成熟和釋放入血。 用于各種血液?。ㄈ缭僬稀⒐撬枰浦玻┘澳[瘤化療引起的中性粒細(xì)胞缺乏。,一、促凝血功能藥：維生素K類(lèi) 凝血因子制劑 二、纖溶抑制劑：氨基己酸、氨甲環(huán)酸,第三節(jié) 止血藥,（一）血小板粘附 血小板粘附在血管破損處 （二）血小板的聚集和釋放反應(yīng) 血小板之間粘附成為團(tuán)塊（白色血栓）稱(chēng)為血小板聚集；血小板活化后釋放ADP、 TXA2 、5-HT等促聚集的物質(zhì)，稱(chēng)為釋放反應(yīng)。 （三）凝血過(guò)程 凝血系統(tǒng)激活，形成纖維蛋白，包裹血小板血栓，形成牢固的紅色血栓。,止血機(jī)制,內(nèi)源性凝血途徑,外源性凝血途徑,V PL IIa,IXa,VIIa,II,凝 血 過(guò) 程,共同途徑,Xa,PL VIII,HMWK Ka,XII XI,組織因子III,VII,凝血酶原,XIII,纖維蛋白穩(wěn)定因子,I,IXI,X,XIIa,XIa,IX,維生素K（vitamin K）,基本結(jié)構(gòu)為甲萘醌。 K1：存在于植物中 K2：由腸道細(xì)菌合成或得自腐敗魚(yú)粉 K3：人工合成、亞硫酸氫鈉甲萘醌 K4：人工合成、乙酰甲萘醌,天然脂溶性,人工合成 水溶性,一、促凝血藥,維生素K作為羧化酶的輔酶參與肝臟凝血因子、的合成。 維生素K缺乏的原因：梗阻性黃疸、膽瘺、吸收不良綜合征、慢性腹瀉，新生兒腸道缺乏合成維生素K的細(xì)菌，使用廣譜抗菌藥或腸道滅菌藥。,藥理作用,用于維生素K缺乏癥、低凝血酶原血癥所致的出血； 糾正香豆素類(lèi)抗凝劑(華法林)引起的出血；,臨床應(yīng)用,K3可引起新生兒、早產(chǎn)兒高膽紅素血癥和溶血，K1則少見(jiàn)。 靜注K1過(guò)快可引起過(guò)敏樣反應(yīng)，面部潮紅、出汗、血壓下降、虛脫等，故一般宜肌注。,不良反應(yīng),凝血因子制劑 凝血酶原復(fù)合物、凍干人纖維蛋白原 【臨床應(yīng)用與評(píng)價(jià)】 用于凝血因子缺乏的補(bǔ)充或替代療法。,二、纖溶抑制劑,氨甲環(huán)酸、氨甲苯酸、氨基己酸（EACA） 【機(jī)制】抑制纖溶酶原激活，使其不能發(fā)揮纖溶作用。 【臨床應(yīng)用及評(píng)價(jià)】 適用于不同原因引起的纖溶活性過(guò)高所致的出血。如慢性滲血、鏈激酶或尿激酶過(guò)量引起的出血等。,第四節(jié) 血栓性疾病臨床用藥,一、概述,血栓性疾病： 血栓形成或血栓栓塞所引起的疾病。,1、血栓形成：,在血管或心臟內(nèi)膜局部形成栓子的過(guò)程。 靜脈血栓形成 動(dòng)脈血栓形成 毛細(xì)血管血栓形成,靜脈血栓形成：如深靜脈血栓，可引起局部腫脹、回流障礙。 組成成分：主要為纖維蛋白血栓、紅細(xì)胞血栓；,動(dòng)脈血栓形成：如冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊破裂所形成的血栓，可致缺血缺氧 。 組成成分：主要為血小板血栓。,毛細(xì)血管血栓形成 ：如休克晚期彌散性血管內(nèi)凝血（DIC） 組成成分：主要為纖維蛋白血栓、紅細(xì)胞血栓。,2、血栓栓塞：,血栓脫落后堵塞某些血管，造成相應(yīng)器官或系統(tǒng)障礙。 靜脈血栓脫落：淤血、水腫，如下肢靜脈栓塞、肺栓塞； 動(dòng)脈血栓脫落：缺血、缺氧，如心肌梗塞、腦梗塞；,3、血栓形成的原因,血管內(nèi)皮損傷：代謝、感染、免疫 抗凝活性低下：抗凝血因子-減少 纖溶活性低下: 纖溶酶原結(jié)構(gòu)或功能異常 血流動(dòng)力學(xué)異常：高纖維蛋白原血癥、高脂血癥、脫水、紅細(xì)胞增多所致的高黏滯綜合癥。,2019/8/30,33,可編輯,二、血栓性疾病的藥物治療原則,抗凝治療：抑制凝血系統(tǒng)，阻止纖維蛋白的形成。 抗血小板治療：抑制血小板的黏附和聚集。 溶栓治療：激活纖溶系統(tǒng)，裂解已形成的血栓中的纖維蛋白。 擴(kuò)充血容量：降低血流黏滯性。,抗凝與抗血小板治療的適應(yīng)癥: 預(yù)防與治療各種血栓性疾病。如靜脈血栓形成、肺栓塞、心肌梗死等；,抗凝與抗血小板治療是溶栓治療重要的輔助治療 1、溶栓治療造成凝血酶釋放，促進(jìn)新血栓的形成； 2、溶栓治療期血液處于高凝狀態(tài)。 3、溶栓藥的半衰期很短； 抗血小板藥和抗凝藥預(yù)防溶栓后再梗死的發(fā)生。,抗凝與溶栓治療的禁忌證 絕對(duì)禁忌證：活動(dòng)性出血，外科手術(shù)，嚴(yán)重高血壓，先兆流產(chǎn)，腦卒中； 相對(duì)禁忌證：血小板減少、血友病等有出血傾向的疾病。,三、常用藥物,一、抗凝血藥 二、抗血小板藥 三、溶栓藥（纖維蛋白溶解藥） 四、血容量擴(kuò)充藥,一、抗凝血藥,肝素類(lèi) 肝素(heparin) 低分子量肝素（LMWHs） 口服抗凝藥 香豆素類(lèi),肝素(heparin) 低分子量肝素（LMWHs）,肝素：系由Melean首先由肝內(nèi)發(fā)現(xiàn)而定名，是一種粘多糖硫酸脂，帶大量負(fù)電荷,呈強(qiáng)酸性。藥用肝素來(lái)自豬小腸粘膜和牛肺?；旌衔?，分子量3000-30000。 低分子量肝素：由普通肝素直接分離而來(lái)，分子量4000-6500。,1、抗凝作用：激活血液中抗凝血酶（AT ），抑制凝血因子a、a、a、a、a的激活。抗血小板作用：抑制血小板聚集和釋放 2、抗血栓作用：激活纖溶系統(tǒng)，加速血栓溶解； 3、降血脂作用：保護(hù)動(dòng)脈血管內(nèi)皮功能 低分子肝素：對(duì)AT 的作用較弱，主要是抗a。 引起出血的危險(xiǎn)性較小，半衰期較長(zhǎng)可每日給藥一次。,藥理作用與機(jī)制,1、預(yù)防血栓形成：心血管手術(shù)、心導(dǎo)管、血液透析等。 2、治療血栓形成與栓塞性疾?。悍乐寡ㄐ纬膳c擴(kuò)大 3、彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC），早期應(yīng)用,臨床應(yīng)用與評(píng)價(jià),1.用藥期間應(yīng)監(jiān)測(cè)活化部分凝血激酶時(shí)間（APTT)，延長(zhǎng)1.5-2.5倍；(正常APTT30-45s） 2. 停藥后AT 尚未恢復(fù)正常時(shí)，患者有形成血栓的危險(xiǎn)，故停用肝素后宜繼續(xù)應(yīng)用口服抗凝劑。,注意事項(xiàng),1.過(guò)量引起自發(fā)性出血 用注射魚(yú)精蛋白（protamine）對(duì)抗（1mg魚(yú)精蛋白：100Iu肝素） 2. 血小板減少癥,不良反應(yīng),香豆素類(lèi) （口服抗凝藥）,基本結(jié)構(gòu)：4-羥基香豆素 代表藥物： 雙香豆素（dicoumarol） 華法林（warfarin,芐丙酮香豆素） 醋硝香豆素（acenocoumarol,新抗凝）,維生素K拮抗劑，干擾依賴(lài)維生素K的凝血因子、的羧化作用，使這些因子停留于無(wú)凝血活性的前體階段 對(duì)已合成的凝血因子無(wú)效，待已合成的凝血因子耗竭后，才能發(fā)揮抗凝作用?？诜?2-24h起效，2-3d達(dá)高峰，作用持續(xù)5-6天.,藥理作用,主要用于防治靜脈血栓形成與發(fā)展，起效較慢，一般采用先用肝素聯(lián)合華法林（5-7天，待INR2），然后單用華法林 ；,臨床應(yīng)用,不良反應(yīng),易致自發(fā)性出血，可用維生素K對(duì)抗,用藥必須監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間（INR2-3）； 避免食用富含維生素K的食物（卷心菜、萵苣、菠菜、豆豉），停藥后抗凝作用仍將持續(xù)數(shù)日。,注意事項(xiàng),二、抗血小板藥,抗血小板藥物作用機(jī)制,ADP與血小板膜表面的ADP受體結(jié)合后，可以活化血小板膜表面的纖維蛋白原受體（GPIIb/a）。 血小板結(jié)合纖維蛋白原，進(jìn)一步引起血小板聚集。,一、影響血小板花生四烯酸代謝的藥物 1.環(huán)氧化酶抑制劑：阿司匹林 2.TXA2合成酶抑制劑：利多格雷 二、升高血小板內(nèi)cAMP水平的藥物 1.腺苷環(huán)化酶激活劑：前列地爾 2.磷酸二酯酶抑制劑：雙嘧達(dá)莫 三、血小板受體拮抗劑 1、血小板ADP受體拮抗劑：氯吡格雷、噻氯匹啶 2、血小板GPIIb/a受體拮抗劑： 阿昔單抗,阿司匹林（aspirin）,【藥理作用與機(jī)制】 不可逆地抑制血小板環(huán)氧化酶，減少TXA2的產(chǎn)生，阻止TXA2誘導(dǎo)的血小板的聚集和釋放。 血小板本身無(wú)合成環(huán)氧酶功能，故在生存期內(nèi)（7-10天）均被抑制，但血小板每天有10%的更新率。,【臨床應(yīng)用及評(píng)價(jià)】 用于心肌梗死、短暫性腦缺血發(fā)作（TIA)、不穩(wěn)定心絞痛、腦卒中的預(yù)防和治療。 每日50-150mg，qd,【不良反應(yīng)】 1、胃腸道反應(yīng)：消化道潰瘍、出血 2、過(guò)敏反應(yīng)：阿司匹林哮喘 3、耳鳴、耳聾,能抑制二磷酸腺苷(ADP)與其血小板受體結(jié)合，從而抑制ADP受體偶聯(lián)的血小板膜糖蛋白(GPIIb/a)受體的激活。,氯吡格雷(clopidegrel),三、纖維蛋白溶解藥（溶栓藥）,鏈激酶（streptokinase） 從溶血性鏈球菌培養(yǎng)液中提取的一種蛋白質(zhì)。 【藥理作用與機(jī)制】 與內(nèi)源性的纖溶酶原結(jié)合成復(fù)合物，使纖溶酶原激活為纖溶酶，纖溶酶能水解血栓中的纖維蛋白而使血栓溶解。,【臨床應(yīng)用與評(píng)價(jià)】 用于動(dòng)脈或靜脈內(nèi)新形成的血栓栓塞，也用于心肌梗死的早期治療。,【不良反應(yīng)與防治】 主要不良反應(yīng)是出血，有活動(dòng)性出血及出血傾向者禁用；如過(guò)量時(shí)可用纖溶酶抑制劑對(duì)抗。 具有抗原性，易引起過(guò)敏反應(yīng)。用藥時(shí)可預(yù)先給予激素。,由人腎細(xì)胞合成，從健康人新鮮尿中提取，現(xiàn)已通過(guò)基因工程制備。 可直接激活纖溶酶原，臨床應(yīng)用同SK。 不良反應(yīng)為出血及發(fā)熱，無(wú)抗原性，過(guò)敏反應(yīng)較SK少。,尿激酶(urokinase，UK),又稱(chēng)阿替普酶，內(nèi)源性t-PA由血管內(nèi)皮產(chǎn)生，為含527個(gè)氨基酸殘基的絲氨酸蛋白酶。 t-PA的賴(lài)氨酸結(jié)合位點(diǎn)與血栓中的纖維蛋白結(jié)合，使吸附在纖維蛋白上的纖溶酶原激活，使血栓溶解。 對(duì)循環(huán)血液中纖溶酶原作用弱對(duì)與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原作用則強(qiáng)數(shù)百倍。,組織型纖溶酶原激活物(t-PA),四、血容量擴(kuò)充藥,1、擴(kuò)充血容量、提高膠體滲透壓：搶救因循環(huán)血量減少引起的休克，包括全血、血漿和人工合成的右旋糖酐、羥乙基淀粉。 2、抗血栓和改善微循環(huán)：稀釋血液、減少血小板黏附性和聚集活性，抑制凝血因子、活性