從全面血糖控制的重要性 看新老降糖藥的差異,HbA1c 是評價長期血糖控制的金指標 反映了全面血糖控制的理念,主要內(nèi)容,DPP-4抑制劑 全面控糖 安全性良好,HbA1c是反映血糖控制的重要指標,Nathan DM, et al; A1c-Derived Average Glucose Study Group. Diabetes Care. 2008;31(8):1473-1478.,HbA1c (%),5%,12%,8%,9%,7%,10%,血糖 (mmol/L),10.2,11.8,8.6,13.4,7.0,14.9,6%,11%,PPG和FPG對HbA1c的相對貢獻,隨著T2DM進展和血糖控制的惡化，PPG對HbA1c的貢獻度降低，而FPG貢獻度增加,Monnier L, et al. Diabetes Care. 2003;26(3):881-885.,HbA1c對糖尿病并發(fā)癥有很強的預測價值,Stratton IM, et al. BMJ. 2000;321(7258):405-412.,UKPDS 35研究： 降低HbA1c有助于減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生,Stratton IM, et al. BMJ. 2000;321(7258):405-412.,P0.0001,P0.0001,P=0.035,P=0.021,P0.0001,P0.0001,P0.0001,國內(nèi)外權(quán)威指南推薦 HbA1c為糖尿病血糖控制的評價/監(jiān)測指標,2016 AACE/ACE 糖尿病綜合管理方案共識聲明 HbA1c是評價血糖控制的重要指標，該共識聲明根據(jù)患者起始HbA1c水平推薦藥物選擇，為臨床實踐提供指導 中國2型糖尿病防治指南（2013版） HbA1c是評價長期血糖控制的金指標，也是指導臨床調(diào)整治療方案的重要依據(jù) ADA關(guān)于HbA1c的全球標準化測定共識 HbA1c可反映過去2-3個月內(nèi)的血糖平均值，可作為評估長期血糖控制的金指標,Garber AJ, et al. Endocr Pract. 2016;22(1):84-113. 中華醫(yī)學會糖尿病學分會. 中華糖尿病雜志 2014,6(7):447-498. Hanas R, et al; International HBA1c Consensus Committee. Diabetes Care. 2010;33(8):1903-1904.,迄今為止，大部分針對糖尿病并發(fā)癥的臨床研究 均選取HbA1c作為監(jiān)測血糖控制的指標,Green JB, et al; TECOS Study Group. N Engl J Med. 2015;373(3):232-242. White WB, et al; EXAMINE Investigators. N Engl J Med. 2013;369(14):1327-1335. Scirica BM, et al; SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. N Engl J Med. 2013;369(14):1317-1326.,HbA1c作為監(jiān)測指標的優(yōu)勢,其他需要考慮的因素，例如更高的費用、部分地區(qū)普及率低、個別患者HbA1c與平均血糖的相關(guān)性較小,Hanas R, et al; International HBA1c Consensus Committee. Diabetes Care. 2010;33(8):1903-1904.,HbA1c 是評價長期血糖控制的金指標 反映了全面血糖控制的理念,主要內(nèi)容,DPP-4抑制劑 全面控糖 安全性良好,DPP-4抑制劑全面控糖，安全性良好,作用機制,強效降糖,安全性良好,2型糖尿病患者的“腸促胰素效應”減弱,Nauck M, et al. Diabetologia. 1986;29(1):46-52.,DPP-4抑制劑增加活性腸促胰素水平， 全面改善血糖控制,西格列汀通過增加活性腸促胰素水平， 促進胰島素釋放、抑制胰高血糖素分泌，全面改善血糖控制,釋放活性腸促胰素 GLP-1和GIPa,空腹血糖和餐后血糖,食物攝取,細胞分泌 胰高血糖素 （GLP-1）,肝糖輸出,胃 腸 道,DPP-4酶,GLP-1失活,西格列汀 （DPP-4抑制劑）,細胞分泌胰島素 （GLP-1和GIP）,葡萄糖濃度依賴性,葡萄糖依賴性,胰島,GIP失活,細胞 細胞,外周葡萄糖攝取,Kieffer TJ, et al. Endocr Rev. 1999;20(6):876-913. Ahrn B. Curr Diab Rep. 2003;3(5):365-372. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26(10):2929-2940. Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18(6):430-441.,a腸促胰素GLP-1和GIP由腸道全天釋放，進餐時其血漿水平提高。,GLP-1在T2DM患者中以葡萄糖濃度依賴的方式 增強胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌,Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36(8):741-744.,*P0.05,西格列汀聯(lián)合二甲雙胍直擊3大核心缺陷,Data on file, MSD LPC (JANUMET),西格列汀聯(lián)合二甲雙胍 進一步提高活性腸促胰素水平,Solis-Herrera C, et al. Diabetes Care. 2013;36(9):2756-2762.,研究設計：一項隨機、雙盲、安慰劑對照的四階段交叉研究，在2型糖尿病患者中，探討西格列汀、二甲雙胍和西格列汀聯(lián)合二甲雙胍的降糖機制。研究共納入16名2型糖尿病患者，平均年齡為47歲，HbA1c平均值為8.8%，這些患者的2型糖尿病在飲食干預（n=7）、6個月的磺脲類（n=6）或二甲雙胍（n=3）治療下獲得控制。在2周單盲、安慰劑導入期后，患者隨機接受四個為期6周的治療，治療藥物分別為西格列?。?00mg qd）、二甲雙胍（1000mg bid）、西格列?。?00mg qd）+二甲雙胍（1000mg bid）、安慰劑，兩個治療期間洗脫2周。研究前接受降糖藥治療的患者需停藥6周并監(jiān)測空腹血糖的變化。每個治療期結(jié)束后，患者需進行6h葡萄糖耐量試驗。研究終點包括空腹血糖、空腹胰島素、C肽（胰島素分泌率）、空腹胰高血糖素、活性的GLP-1水平和GIP水平等。,基線時：西格列汀單藥/聯(lián)合二甲雙胍與安慰劑或二甲雙胍單藥相比，P0.01 葡萄糖耐量試驗后：西格列汀單藥/聯(lián)合二甲雙胍與安慰劑或二甲雙胍單藥相比，P0.001,-糖苷酶抑制劑通過延緩碳水化合物 在小腸上部的吸收，降低餐后血糖,中華醫(yī)學會糖尿病學分會. 中華糖尿病雜志 2014,6(7):447-498.,Adapted from http:/bjcardio.co.uk/2011/04/drugs-for-diabetes-part-4-acarbose/,DPP-4抑制劑全面控糖，安全性良好,作用機制,強效降糖,安全性良好,西格列汀單藥全面改善HbA1c、PPG和FPG,HbA1c,-1.1%,FPG,2h-PPG,-1.8 mmol/L,-4.5 mmol/L,基線值=7.5% n=75，P0.001,n=43，P0.001,n=75，P0.001,所有治療患者人群，數(shù)據(jù)為西格列汀與安慰劑的組間差異。 主要終點結(jié)果： 12周時西格列汀組HbA1c較基線降低0.65%，安慰劑組增加0.41%，組間差異-1.05%（P0.001）。 研究設計：一項日本多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，旨在評估西格列汀單藥治療2型糖尿病患者的療效和耐受性。研究共納入151名20-69歲的2型糖尿病患者（HbA1c 6.5-10%），隨機接受西格列汀100mg qd（n=75）或安慰劑（n=76）治療12周。主要終點為12周時HbA1c較基線的變化。,Nonaka K, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2008;79(2):291-298.,西格列汀聯(lián)合二甲雙胍顯著改善血糖控制,HbA1c,-3.0%,FPG,PPG,-3.8 mmol/L,-5.7 mmol/L,基線值=9.3% n=33，vs. 基線 P0.001,n=33，vs. 基線 P0.001,n=33，vs. 基線 P0.001,數(shù)據(jù)為西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療24周時HbA1c、PPG、FPG較基線的變化。 研究設計：一項前瞻性、觀察性、開放性研究，在初治的或新診斷的韓國2型糖尿病患者中，評價三種以二甲雙胍為基礎的二聯(lián)治療方案改善血糖控制的有效性。研究共納入99名2型糖尿病患者（HbA1c7.0%），隨機接受二甲雙胍+磺脲類（格列齊特控釋片60mg/d n=22或格列美脲4mg/d n=9）、二甲雙胍+吡格列酮15mg/d（n=30）或二甲雙胍+西格列汀100mg/d（n=38）治療24周。主要終點為24周時HbA1c、PPG和FPG較基線的變化。,Lee YK, et al. Diabetes Metab J. 2013;37(6):465-474.,Cai X, et al. Endocrine. 2015 Jun 6. Epub ahead of print,9項RCT研究的薈萃分析,DPP-4抑制劑較-糖苷酶抑制劑 更顯著改善HbA1c、FPG和細胞功能,Cai X, et al. Endocrine. 2015 Jun 6. Epub ahead of print,9項RCT研究的薈萃分析,Iwamoto Y, et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(7):613-622.,Y. Iwamoto（巖本）研究,研究設計,研究目的： 在飲食/運動干預難以有效控制血糖（HbA1c6.5% - 15mmol/L（270mg/dL），則終止研究,Iwamoto Y, et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(7):613-622.,Y. Iwamoto（巖本）研究,研究終點,療效終點,主要療效終點： 12周時HbA1c較基線的變化 次要療效終點： 12周時餐后2小時血糖（2-h PMG）、空腹血糖（FPG）較基線的變化 其他療效終點： 1,5-脫水葡萄糖醇水平、空腹血清胰島素、空腹血脂、HOMA-、HOMA-IR、PMG曲線下面積（AUC）、胰島素AUC、C肽AUC、HbA1c7%或6.5%的患者比例,安全性終點,體格檢查、體征（血壓、脈率）、體重、12導聯(lián)心電圖、實驗室檢查的結(jié)果 低血糖 總體胃腸道不良事件 選擇性胃腸道不良事件（腹瀉、腹脹、胃腸脹氣）,Iwamoto Y, et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(7):613-622.,Y. Iwamoto（巖本）研究,患者基線特征,Iwamoto Y, et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(7):613-622.,Y. Iwamoto（巖本）研究,西格列汀降低HbA1c優(yōu)于伏格列波糖,Iwamoto Y, et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(7):613-622.,=-0.4% (P0.001),7.7%,7.8%,6.7%,6.8%,7.5%,7.4%,8.7%,8.8%,P0.001,P0.01,P0.01,n=146,n=155,n=28,n=29,n=66,n=72,n=52,n=54,符合試驗方案人群,Y. Iwamoto（巖本）研究,西格列汀更顯著提高HbA1c達標率,Iwamoto Y, et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(7):613-622.,符合試驗方案人群,P0.001,P0.001,Y. Iwamoto（巖本）研究,西格列汀降低2-h PMG、FPG優(yōu)于伏格列波糖,=-1.0 (P0.001),Iwamoto Y, et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(7):613-622.,符合試驗方案人群,=-0.6 (P0.001),n=155,n=146,n=152,n=146,Y. Iwamoto（巖本）研究,研究結(jié)論,西格列汀50mg qd改善血糖控制（降低HbA1c、餐后血糖和空腹血糖）的療效優(yōu)于伏格列波糖0.2mg tid 西格列汀耐受性良好 胃腸道不良事件發(fā)生率更低（18.4% vs. 34.6%；P0.05） 低血糖發(fā)生率與伏格列波糖相近,Iwamoto Y, et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(7):613-622.,Y. Iwamoto（巖本）研究,STRATEGY研究,Data on file, MSD,西格列汀聯(lián)合二甲雙胍強效降低HbA1c 0.85%,Data on file, MSD,以二甲雙胍+西格列汀為基礎的三聯(lián)治療 可進一步降低HbA1c,Data on file, MSD,STRATEGY研究小結(jié),Data on file, MSD,DPP-4抑制劑全面控糖，安全性良好,作用機制,強效降糖,安全性良好,西格列汀 vs. 阿卡波糖：胃腸道耐受性更好,阿卡波糖組胃腸道相關(guān)不良事件發(fā)生率明顯高于西格列汀組（P0.05）,葉瀟等. 中國糖尿病雜志 2012,20(8):619-621.,研究設計：一項隨機、對照臨床研究，旨在觀察西格列汀對新診斷2型糖尿病患者的療效。研究共納入40名32-63歲的新診斷2型糖尿病患者，隨機接受西格列汀100mg qd（n=22）或阿卡波糖50mg tid（n=18，若空腹血糖未達到控制目標6.1mmol/L則可調(diào)整劑量，最大至100mg tid，患者原有的調(diào)脂及降壓治療方案不改變）治療12周。主要評價指標包括HbA1c、FPG、2h-PPG、血糖曲線下面積等。,西格列汀 vs. 伏格列波糖：胃腸道耐受性更好,P0.05,P0.05,P0.05,Iwamoto Y, et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(7):613-622.,所有治療患者人群,Y. Iwamoto（巖本）研究,西格列汀聯(lián)合二甲雙胍顯著減少胃腸道不良事件 （與二甲雙胍相比）,Reasner C, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(7):644-652.,*腹痛包括術(shù)語下腹痛、上腹痛、腹痛、腹部不適以及腹上痛。 主要終點結(jié)果：18周時，西格列汀/二甲雙胍FDC較二甲雙胍單藥顯著降低HbA1c 0.6%（n=559，基線平均值9.9%），P0.001（全分析集人群）。 研究設計：一項多中心、隨機、雙盲的平行分組研究，共納入1250名18-78歲的藥物初治的2型糖尿病患者（HbA1c7.5%，平均值9.9%），隨機接受西格列汀/二甲雙胍FDC（起始劑量為50/500mg bid，2周后改為白天50/500mg、晚上50/1000mg，4周后改為50/1000mg bid，n=625）或二甲雙胍單藥（起始劑量為500mg bid，2周后改為白天500mg、晚上1000mg，4周后改為1000mg bid，n=621）治療18周，若患者無法耐受二甲雙胍劑量，則分別調(diào)整為FDC 50/500mg bid或二甲雙胍500mg bid，仍無法耐受的患者在6周后停止治療。主要終點為18周時HbA1c較基線的變化。,二甲雙胍加用阿卡波糖的胃腸道不良事件 將近二甲雙胍單藥的2倍,Rosenstock J, et al. Diabetes Care. 1998;21(12):2050-2055.,P0.05,P0.05,研究設計：一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的平行分組研究，在二甲雙胍單藥i（2000或2500mg/日）控制血糖不佳的2型糖尿病患者中，證實加用阿卡波糖與安慰劑相比的療效、耐受性和安全性。研究為期31周，包括1周篩選期、6周安慰劑導入期、24周治療期，治療期間患者隨機接受阿卡波糖25-50mg tid（劑量可增加至50-100mg tid，n=74）或安慰劑（n=74）治療。主要終點包括HbA1c較基線的變化。,FDA提出 降糖新藥與心血管疾病風險評估指導原則,FDA：為了確定降糖新藥在2型糖尿病患者中的安全性，申請者必須證實該藥物不會導致出現(xiàn)不可接受的心血管風險的增加,To establish the safety of a new antidiabetic therapy to treat type 2 diabetes, sponsors should demonstrate that the therapy will not result in an unacceptable increase in cardiovascular risk.,/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf,DPP-4抑制劑的心血管安全性研究： EXAMINE、SAVOR-TIMI和TECOS研究,阿格列汀,安慰劑,沙格列汀,安慰劑,西格列汀,安慰劑,R,R,R,隨機分組,1年,2年,3年,1.5年,2.1年,3.0年,White WB, et al; EXAMINE Investigators. N Engl J Med. 2013;369(14):1327-1335. Scirica BM, et al; SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. N Engl J Med. 2013;369(14):1317-1326. Green JB, et al; TECOS Study Group. N Engl J Med. 2015;373(3):232-242.,長期使用DPP-4抑制劑的心血管安全性良好,以西格列汀為代表的DPP-4抑制劑的心血管安全性良好， 不增加心血管風險,Green JB, et al; TECOS Study Group. N Engl J Med. 2015;373(3):232-242. White