經(jīng)皮給藥臨床試驗及第三方稽查 1 臨床試驗 ClinicalTrial 是一種前瞻性試驗研究 指任何在人體 病人或健康志愿者 進行藥物的系統(tǒng)性研究 以證實或揭示試驗藥物的作用 不良反應及 或試驗藥物的吸收 分布 代謝和排泄 目的是確定試驗藥物的療效與安全性 一個新藥的上市一般都要經(jīng)過 期臨床試驗 2 發(fā)展民族醫(yī)藥產(chǎn)業(yè) 鼓勵自主創(chuàng)新 就必須規(guī)范藥物臨床試驗 這是科學評價創(chuàng)新藥物 確保上市藥品安全有效的堅實基礎 是提高創(chuàng)新能力 順利實施重大專項的有力保障 是融入國際新藥研發(fā) 實施國際化戰(zhàn)略的必由之路 全國人大常委會副委員長桑國衛(wèi)2011年底在 全國藥物臨床試驗質量管理工作會議 上指出 3 經(jīng)皮傳遞系統(tǒng) transdermaldrugdeliverysystems TDDS 又稱經(jīng)皮治療系統(tǒng) Transdermeltherapeaticsystems TTS 系指經(jīng)皮給藥的新制劑 該制劑經(jīng)皮膚敷貼方式給藥 藥物透過皮膚由毛細血管吸收進入全身血液循環(huán)達到有效血藥濃度 并在各組織或病變部位起治療或預防疾病的作用 4 TDDS優(yōu)點 可避免口服給藥可能發(fā)生的肝首過效應及胃腸滅活 可維持恒定的最佳血藥濃度或生理效應 減少胃腸給藥的副作用 延長有效作用時間 減少用藥次數(shù) 通過改變給藥面積調節(jié)給藥劑量 減少個體差異 且患者可以自主用藥 也可以隨時停止用藥 5 TDDS的局限性 由于皮膚對藥物的吸收率低 只有作用劇烈的藥物 即用藥劑量很小就能產(chǎn)生藥效的藥物才能選用 不是所有的藥物都適于制備透皮傳遞系統(tǒng) 特別是對皮膚具有強烈刺激性 致敏性的藥物 要防止控制釋放速度的薄膜破裂或損壞 否則會引起釋放速度的劇烈增加 可能導致嚴重的后果 6 TDDS臨床試驗的重點 1 非劣效設計 并達到一定病例數(shù)即可滿足注冊要求 2 采用陽性藥 對照藥及安慰劑進行三組平行對照設計 且多以臨床治愈率的差異作為臨床終點 7 TDDS臨床試驗的重點 3 局部藥代動力學試驗結果作為用法用量依據(jù) 比較成熟的有 膠帶粘貼法 和 微透析方法 4 某些特殊品種需要探索經(jīng)皮最佳部位 如中醫(yī)藥的穴位探索等 8 5 對于皮膚用藥 用法用量不僅從規(guī)格濃度還要從用藥面積兩方面進行探索 而且并不是涂的厚吸收就多 對于患處面積大的患者 即使是低規(guī)格 但是面積非常大 藥物進入體內吸收的量也就大 如果沒有事先設計好方案 就會影響臨床試驗結果 9 TDDS臨床試驗的重點 6 對于皮膚病用藥 例如股癬 足癬等 需要采集皮屑標本做微生物培養(yǎng) 以及靶皮損部位拍照 那么如何保證微生物培養(yǎng)陽性率 如何確保拍照清楚可辨都是需要考慮的重點 10 TDDS臨床試驗的重點 11 7 受試者依從性 由于目前經(jīng)皮給藥臨床試驗一般都是門診病人 病情較輕 訪視可來可不來 導致訪視超窗現(xiàn)象普遍 所以對受試者進行教育和適當補償顯得格外重要 TDDS臨床試驗的重點 12 8 輔助治療的參與 對單純和復雜皮膚及皮下組織的細菌感染 經(jīng)常用輔助治療 如 每天的包扎更換 日常清創(chuàng)術等 必須明確規(guī)定 哪些屬于可采取的輔助治療措施 哪些是不允許的治療措施 通過合理的設盲與隨機化 試驗藥物組和對照藥物組用這些輔助治療措施 應有可比性 TDDS臨床試驗的重點 藥物臨床試驗質量管理規(guī)范 GCP 第四十五條 監(jiān)查的目的是為了保證臨床試驗中受試者的權益受到保障 試驗記錄與報告的數(shù)據(jù)準確 完整無誤 保證試驗遵循已批準的方案和有關法規(guī) 13 監(jiān)查員的職責 用藥后實驗室檢查異常 如尿常規(guī)的血尿 蛋白尿 大便常規(guī) OB的潛血陽性 肝功的ALT AST異常升高等 一律判定為異常無臨床意義 這是對受試者權益最大的侵害 原因 1 醫(yī)生 避免被受試者過多糾纏 2 監(jiān)查員大部分是藥學專業(yè) 對臨床醫(yī)學知識不夠了解 14 實驗室檢查異常值判定 15 兩年前稽查過的一個項目 某試驗 療程14天 每個編號大包裝有16支藥物 1支 天 發(fā)藥記錄 發(fā)藥16支 回收2支 實際使用14支首次用藥日期 2009年11月2日末次用藥日期 2009年11月16日基本所有受試者都是15天用藥14支 16 與研究者溝通情況稽查員 請問 您是怎么得知受試者的首次 末次用藥日期的 研究者 發(fā)藥的那天為首次用藥日期 他實際使用了14支 那么末次用藥日期就是往后推14天 17 18 數(shù)據(jù)由推理得來 這是國內臨床試驗普遍存在的問題 19 一個皮膚外用藥的試驗 發(fā)現(xiàn)剩余藥品藥管上擠壓的痕跡都在同一個位置 一般情況是不同病人擠藥膏習慣不同 有的在管口 有的在管尾 有的在中間 可以懷疑是由同一個人擠的 20 21 22 23 CRF填寫出生日期為 1970年3月1日 研究病歷填寫年齡為42歲 知情同意書簽署日期2010年4月2日 24 造假現(xiàn)象在國內臨床試驗中非常普遍 25 中藥項目的療前療后癥狀評分 都是根據(jù)需要填寫評分 有的涂改 有的換頁 聰明一點的索性在預統(tǒng)計后一次性填寫 26 患者日記卡 應該是最原始的數(shù)據(jù) 但是絕大部分內容都是試驗完成后根據(jù)研究病歷上數(shù)據(jù)補充填寫 有時是同一個人筆跡 27 Fraud與misconduct fraud 是故意欺騙偽造數(shù)據(jù) misconduct則指無意識地錯誤 性質有本質的區(qū)別 舉例 如某試驗方案中規(guī)定育齡女性首次訪視需要做妊娠試驗 研究者由于對方案不熟悉 沒有對女患者進行妊娠測試 這種行為是misconduct 但是如果這位研究者為了試驗的完整性 沒有作妊娠測試卻在CRF表中填寫 陰性 這種行為就是fraud 屬于造假 28 分期 分級 29 注意樣本號 檢驗者 審核者 采樣時間 接收時間 報告時間等 30 31 方案與知情同意書的版本號 定稿日期 20120606倫理委員會批準日期 20120505GCP第十條試驗方案需經(jīng)倫理委員會審議同意并簽署批準意見后方可實施 在試驗進行期間 試驗方案的任何修改均應經(jīng)倫理委員會批準 32 分中心啟動培訓會培訓時間與第1例受試者入組時間參與試驗的研究者是否都參加培訓 33 藥物交接問題1 當面交付 簽字 2 郵寄交付 郵寄單 3 藥品破損 34 1 醫(yī)生簽名欄空白 2 受試者和醫(yī)生簽名的日期填寫筆跡一致 有的直接空白 3 受試者家屬代簽 沒有注明與受試者本人關系 35 知情同意書簽署問題 住院病歷的臨時醫(yī)囑 長期醫(yī)囑 36 國內臨床試驗現(xiàn)狀 臨床試驗機構 我國臨床試驗機構的專業(yè)化專職化研究團隊建設還滯后 設施設備建設投入不足 技術支撐不到位 不能滿足臨床試驗需要 質量管理體系不健全 質量控制與質量保證措施落實不到位 倫理委員會的倫理審查能力不足 37 CRO公司 國內大部分CRO公司規(guī)模較小 技術水平低 人員流動性大 培訓和管理不到位 員工執(zhí)行力差 少數(shù)不規(guī)范的CRO公司責任感缺失 以追求低成本和短期利益為中心 使GCP流于形式 38 醫(yī)藥企業(yè) 研發(fā)實力弱 投入不足 缺乏專業(yè)的臨床試驗團隊 更缺少合格的質控稽查人才 39 新藥臨床試驗獲取的安全性和療效性數(shù)據(jù)不僅關系到醫(yī)藥企業(yè)的投資風險和應用前景 更關系到整個人類社會的健康 因為沒有進行真實全面的臨床研究 沙利度胺事件 又稱反應停事件 海豹胎 事件 給人類社會造成了巨大災難 在世界藥品發(fā)展史上留下了深刻教訓 40 41 沙利度胺事件 又稱反應停 海豹胎 事件 給人類社會造成了巨大災難 在世界藥品發(fā)展史上留下了深刻教訓 1956年反應停進入市場至1962年撤藥 全世界30多個國家和地區(qū) 包括我國臺灣省 共報告了 海豹胎 1萬余例 各個國家畸形兒的發(fā)生率與同期反應停的銷售量呈正相關 在西德就引起至少6000例畸胎 英國出生了5500個這樣的畸胎 日本約1000余例 臺灣省也至少有69例畸胎出生 而在進行了真實全面的臨床研究后 沙利度胺分別于1998年和2006年通過了美國FDA審查 應用于治療麻風結節(jié)性紅斑和多發(fā)性骨髓瘤 發(fā)揮了真正的藥用價值 因此 進行科學的臨床試驗質量管理 獲取真實 全面的臨床試驗數(shù)據(jù)就顯得非常重要 42 為此 國家局出臺了幾項具體舉措來規(guī)范藥物臨床試驗 特別強調改進現(xiàn)場檢查的方式方法 將建立品種檢查與機構檢查相結合 事前 資格認定檢查 事中 過程檢查 事后 項目檢查 管理相結合 技術審評與現(xiàn)場檢查相結合的工作模式 發(fā)揮現(xiàn)場檢查的最大效能 43 對于臨床試驗機構存在問題的 國家局將加大處理力度 對于嚴重違反GCP甚至弄虛作假的行為 不再給整改機會 直接取消臨床試驗機構資格并予以曝光 44 2011年12月7日 溫總理主持召開國務院常務會議討論通過 國家藥品安全規(guī)劃 2011 2015年 明確要求 強化藥品和醫(yī)療器械全過程質量管理 完善藥品研制規(guī)范 促進與國際接軌 提高臨床試驗現(xiàn)場監(jiān)督檢查覆蓋率 45 緊急問題 重要問題和一般問題 緊急問題 包括真實性問題 一致性問題 國家現(xiàn)場核查一律判定為 不通過 46 緊急問題 重要問題和一般問題 重要問題 包括倫理問題 資質問題 邏輯性問題 隨機問題 訪視超窗問題 數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計錯誤問題 數(shù)據(jù)記錄與計算標準不統(tǒng)一問題 異常數(shù)據(jù)臨床意義判定及隨訪問題 主觀指標評測不一致問題 藥物發(fā)放管理不當問題 研究中心間調藥不規(guī)范問題 不良事件報告與記錄不合格問題 合并用藥記錄不全面問題及不符合入選標準問題等 47 緊急問題 重要問題和一般問題 一般問題 填寫不規(guī)范 修改不規(guī)范 簽名不規(guī)范等 48 建議 及早發(fā)現(xiàn) 如實記錄 加強培訓 避免再次發(fā)生 49 在國內臨床試驗質量普遍堪憂的今天 獨立的第三方稽查代理公司的出現(xiàn)具有重大意義 1 稽查公司的專業(yè)團隊可彌補臨床試驗機構的不完善 2 稽查公司的獨立性可以監(jiān)督CRO公司的臨床試驗質量 3 稽查公司的專業(yè)團隊可以為醫(yī)藥企業(yè)提供專業(yè)的技術咨詢服務 50 稽查的最佳時間點臨床試驗入組20 及50 病例時 及早發(fā)現(xiàn)問題 通過加強培訓 避免問題再次發(fā)生 最后一例受試者出組 在收表前發(fā)現(xiàn)問題 避免過多的統(tǒng)計學答疑 總結報告生成后 臨床總結會之前 總結報告 統(tǒng)計分析報告與原始資料的數(shù)據(jù)不一致是常見問題 51 被稽查研究中心的選擇1 組長單位 2 入組最快的研究中心 3 入組最多的研究中心 4 第一次合作的研究中心 5 有 前科 的研究中心 6 脫落率最高的研究中心 52 第三方稽查與國家現(xiàn)場核查的區(qū)別1 稽查關注的是臨床試驗的成功完成 2 第三方稽查公司提供的稽查報告是臨床試驗中存在問題的細節(jié)說明和原因分析 國家現(xiàn)場核查僅提供結論 3 第三方稽查的標準遠比國家現(xiàn)場核查嚴格 需要認真審核臨床試驗的每一本資料和每一個環(huán)節(jié) 53 名詞解釋 CRO合同研究組織英文全稱ContractResearchOrganizationSMO英文全稱SiteManagementOrganizationCRO服務于藥企 SMO服務于臨床試驗機構 54 名詞解釋 ARO英文全稱AcademicResearchOrganizationCRO以商業(yè)利益為出發(fā)點 ARO以疾病和社會利益為出發(fā)點 一般是由學術機構發(fā)起CQO英文全稱ClinicaltrialQualityOrganization臨床試驗質量管理組織 55 56 古時會稽郡的太守叫成公浮 他有位下人叫戴就 成太守為官清廉得罪了刺史歐陽參 歐陽參就派人抓了戴就 要他做假證說成太守貪污