他汀安全性解讀,2013年，動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）作為整體管理理念被指南提出,2013 ACC/AHA 降膽固醇減少ASCVD風(fēng)險(xiǎn)指南,Neil J. Stone,ASCVD 第一次出現(xiàn)在指南的標(biāo)題,#ASCVD : atherosclerotic cardiovascular disease 動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病,他汀類(lèi)藥物的問(wèn)世，為ASCVD的防治提供了解決之道,1. Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; 2.Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.,CRP=C-reactive protein; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol.,他汀,他汀治療獲益毋庸置疑，但也需全面了解安全性,FDA關(guān)于他汀類(lèi)藥物風(fēng)險(xiǎn)的增加意見(jiàn),他汀預(yù)防心血管事件的價(jià)值是明確的,他汀治療的獲益毋庸置疑，但我們需要關(guān)心和了解不良反應(yīng)的相關(guān)知識(shí),/,需重點(diǎn)關(guān)注他汀治療的五類(lèi)安全性問(wèn)題,他汀相關(guān)主要安全性問(wèn)題,肝臟安全性,腎臟安全性,肌肉安全性,新發(fā)糖尿病,亞裔人群的安全性,肝臟安全性,他汀引起的有臨床意義的肝酶升高發(fā)生率低,Am J Cardiol. 2006;97(8A):77C-81C.Circulation 2002;105:2341-2346.,PPP: the prospective pravastatin pooling project (PPP project)ULN: upper limit of normal（正常值上限）ALT: Alanine aminotransferase（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）,* 大劑量他?。喊⑼蟹ニ?0mg或他汀+依折麥布,2014年美國(guó)脂質(zhì)學(xué)會(huì)(NLA)他汀安全性評(píng)估報(bào)告：諸多原因均可引起肝酶升高,J Clin Lipidol. 2014 May-Jun;8(3 Suppl):S1-S81.,孤立性肝轉(zhuǎn)氨酶升高 肝臟損害,2014年美國(guó)脂質(zhì)學(xué)會(huì)(NLA)他汀安全性評(píng)估報(bào)告： “肝轉(zhuǎn)氨酶升高代表著酶從肝細(xì)胞釋放，不是與肝功能有關(guān)的特定指標(biāo)。 更準(zhǔn)確的肝功能評(píng)估應(yīng)包括白蛋白、凝血酶原時(shí)間，也許包括接膽紅素?！?“這個(gè)區(qū)別很重要，因?yàn)閱为?dú)的ALT/AST升高可能不具備臨床意義。相反，ALT和/或AST升高伴有膽紅素升高可能暗示有臨床意義的急性肝損傷?！?J Clin Lipidol. 2014 May-Jun;8(3 Suppl):S47-57.,2012年2月，F(xiàn)DA公告最新修改調(diào)脂藥說(shuō)明書(shū)：他汀的肝臟安全性臨床無(wú)需過(guò)多顧慮,包括全部上市調(diào)脂藥: Products include: Lipitor (atorvastatin), Lescol (fluvastatin), Mevacor (lovastatin), Altoprev (lovastatin extended-release), Livalo (pitavastatin), Pravachol (pravastatin), Crestor (rosuvastatin), and Zocor (simvastatin). Combination products include: Advicor (lovastatin/niacin extended-release), Simcor (simvastatin/niacin extended-release), and Vytorin (simvastatin/ezetimibe).,1,取消定期檢查肝功規(guī)定,改為開(kāi)始用藥后出現(xiàn)臨床指征時(shí);2,強(qiáng)調(diào)用藥期間關(guān)注可能發(fā)生記憶力下降/健忘/思維混亂/智力障礙等,應(yīng)咨詢(xún)醫(yī)師;3,關(guān)注可能升高血糖水平而誤診為2型糖尿病(RR1.091.13);4, 禁止與CYP3A4抑制劑 、HIV蛋白酶抑制劑、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌劑、抗真菌藥等與洛伐他汀并用。否則發(fā)生橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)增加20倍;,/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm,薈萃分析：阿托伐他汀肝臟安全性良好,0.11%,0.6%,10mg,80mg,阿托伐他汀組持續(xù)ALT/AST大于3ULN的發(fā)生率,對(duì)49項(xiàng)阿托伐他汀高質(zhì)量研究的回顧性分析，n=14236，使用阿托伐他汀治療2周到32個(gè)月，對(duì)比阿托伐他汀10mg、80mg和安慰劑的安全性,Am J Cardiol 2006;97:6167,AST: Aspartate transaminase （天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）,肌肉安全性,FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng),由衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士、消費(fèi)者、藥廠自發(fā)提交FDA藥物不良事件報(bào)告系統(tǒng)（AERS）,FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù),PLoS ONE 2011; 6(12): e28124.,2011 FDA不良事件報(bào)告數(shù)據(jù)分析：不同他汀的肌肉安全性,PLoS ONE 2011; 6(12): e28124.,雖然所有他汀均探測(cè)到肌痛信號(hào)，但瑞舒伐他汀與肌痛的相關(guān)性值得關(guān)注統(tǒng)計(jì)指數(shù)表明，辛伐他汀和瑞舒伐他汀與橫紋肌溶解及CPK升高強(qiáng)相關(guān),Proportional reporting ratio (PRR),注：Proportional reporting ratio (PRR) ：比例報(bào)告比，一種廣泛應(yīng)用的算法提取規(guī)則信號(hào)：藥物相關(guān)的不良反應(yīng)事件,2012FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)數(shù)據(jù)分析：不同他汀的肌肉安全性,調(diào)查分析是在大型、異質(zhì)“真實(shí)世界”患者人群中進(jìn)行的，分析自2005年7月1日至2011年3月31日七年的不良事件病例報(bào)告。在不良事件的不同類(lèi)別中，以最高風(fēng)險(xiǎn)的他汀作為風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的參考值為100，其他他汀均與這個(gè)參考值進(jìn)行比較調(diào)查收集了與所有他汀相關(guān)的每年的“主要懷疑”病例報(bào)告總數(shù)：橫紋肌溶解，肌痛肌病肌炎的復(fù)合事件，非肌肉相關(guān)的不良事件，惡心癥狀,相對(duì)風(fēng)險(xiǎn),PLoS ONE 2012;7(8):e42866,2010FDA安全公告：高劑量辛伐他汀增加肌肉損傷風(fēng)險(xiǎn),FDA2010年3月19日公告：基于既往大型臨床研究數(shù)據(jù)和其他數(shù)據(jù)來(lái)源，F(xiàn)DA警告公眾：服用大劑量辛伐他?。?0mg）顯著增加肌肉損傷風(fēng)險(xiǎn),/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm204882.htm,薈萃分析：阿托伐他汀肌肉安全性良好,對(duì)49項(xiàng)阿托伐他汀高質(zhì)量研究的回顧性分析，n=14236，使用阿托伐他汀治療2周到32個(gè)月，對(duì)比阿托伐他汀10mg、80mg和安慰劑的安全性,Am J Cardiol 2006;97:6167,腎臟安全性,2011 FDA不良事件報(bào)告數(shù)據(jù)分析：不同他汀的腎臟安全性,四類(lèi)他汀都檢測(cè)到急性腎衰的信號(hào)，但阿托伐他汀與急性腎衰的相關(guān)性處于臨界值未檢測(cè)到阿托伐他汀的非急性腎衰和血肌酐水平升高信號(hào),Proportional reporting ratio (PRR),未檢測(cè)到,未檢測(cè)到,PLoS ONE 2011; 6(12): e28124.,信號(hào)：藥物相關(guān)的不良反應(yīng)事件,CARDS亞組分析：阿托伐他汀對(duì)伴有蛋白尿的糖尿病患者腎臟安全性良好,CARDS研究腎病亞組分析比較阿托伐他汀10mg/d與安慰劑對(duì)糖尿病伴CKD人群蛋白尿、eGFR和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的影響,Am J Kidney Dis 2009;54(5):810-9.,在基線(xiàn)伴有蛋白尿人群中，阿托伐他汀組eGFR每年少降低0.38mL/min/1.73m2（95CI,0.04-0.72; P=0.03）,Mayo Clin Proc. 2008;83(8):870-879.,TNT研究：阿托伐他汀80mg強(qiáng)化治療對(duì)DM+CHD患者的eGFR無(wú)不良影響,TNT研究入選10,001例CHD患者，其中1501例合并糖尿?。?431例有腎功能數(shù)據(jù)記錄）。 CKD定義為eGFR3月,主要終點(diǎn)：自基線(xiàn)到52周的尿蛋白/肌酐比值改變次要終點(diǎn)：自基線(xiàn)到26、52周的腎功能和血脂變化的關(guān)系評(píng)估自基線(xiàn)到26周和52周的GFR改變,高膽固醇血癥+中度蛋白尿合并糖尿病(N=353)1 型或2型糖尿病空腹LDL-C 90 mg/dL中度蛋白尿接受ACEI和/或ARB治療3月,PLANET研究基金來(lái)自于阿斯利康公司,1. /ct2/show/NCT00296374?term=PLANET&rank=72. /ct2/show/NCT00296400?term=PLANET&rank=6,PLANET1,PLANET 2,在伴有中度蛋白尿的ASCVD高?；颊咧?，阿托伐他汀被證實(shí)腎臟安全性良好,-30,-20,-10,0,10,阿托伐他汀40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg,5%,5%,24.6%,10%,新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn),J Clin Lipidol. 2014 May-Jun;8(3 Suppl):S17-29.,考慮到他汀在有治療指征的患者中明確的心血管事件一級(jí)和二級(jí)預(yù)防獲益，臨床實(shí)踐推薦無(wú)需更改，僅對(duì)被認(rèn)為有可能在他汀類(lèi)初次治療前后增加糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的患者檢測(cè)糖化血紅蛋白及空腹血糖。,現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，在一級(jí)和二級(jí)預(yù)防中，使用他汀類(lèi)藥物或強(qiáng)化他汀治療時(shí)每增加1例糖尿病患者約可避免數(shù)例心血管事件。使用他汀類(lèi)藥物會(huì)增加糖尿病風(fēng)險(xiǎn)可能僅限于具有糖尿病高危因素者。,2014年美國(guó)脂質(zhì)學(xué)會(huì)(NLA)他汀安全性評(píng)估報(bào)告：對(duì)無(wú)糖尿病患者起始他汀治療的推薦,J Clin Lipidol. 2014 May-Jun;8(3 Suppl):S1-S81.,種族差異,阿托伐他汀10-80mg在亞裔和非亞裔人群擁有一致的安全性,回顧性分析，入選63項(xiàng)立普妥隨機(jī)對(duì)照研究，共77,949例患者數(shù)據(jù)，其中3191例為亞裔患者，評(píng)估立普妥在亞裔人群與全部研究人群相比的安全性,Chan J et al. Poster GW23-e2689, presented at the 23rd Great Wall International Congress of Cardiology (GW-ICC) & the Asia Pacific Heart Congress (APHC), October 1114, 2012; Beijing, China.立普妥產(chǎn)品說(shuō)明書(shū). 2014年7月11日版,立普妥產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)提示，立普妥偶可引起肌病。詳細(xì)不良反應(yīng)及處理請(qǐng)參考說(shuō)明書(shū),2012年瑞舒伐他汀提交FDA說(shuō)明書(shū)：應(yīng)充分考慮瑞舒伐他汀的人種差異,在亞洲人群，由于血漿濃度的增加，建議使用瑞舒伐他汀5mg/d為起始劑量。用20mg/d治療亞裔人群仍沒(méi)有足夠控制血脂時(shí)，應(yīng)該考慮系統(tǒng)暴露增加的風(fēng)險(xiǎn),藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，瑞舒伐他汀在亞洲人群中的血藥濃度對(duì)比白種人約增加2倍,/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.Label_ApprovalHistory#apphist,EMA（歐盟藥品管理局）：瑞舒伐他汀40mg禁用于亞裔人群,2013 Crestor PI revised August 2014CRESTOR SmPC May 2013 available at .uk/emc/document.aspx?documentid=11976#,2013 瑞舒伐他汀英文說(shuō)明書(shū) 1,2013 Electronic Medicine Compendium (UK) 英國(guó)電子藥品摘要2,ThemeGallery is a Desig