蘭州大學碩士研究生學位論文 維生素 D 對慢性阻塞性肺疾病的影響 1 一 前 言 慢性阻塞性肺疾?。?成人、尤其是老年人呼吸系統(tǒng)最常見的疾病之一 ， 它的特點是肺組織對有害物質(zhì)的異常炎癥反應，本質(zhì)為氣道受限不完全可逆，病程 呈 緩慢進展。其 致殘率及死亡率高， 據(jù)世界衛(wèi)生組織估計， 目前， 四位， 預計 到 2020 年，將上升到第三位。 全世界約有 人口患病，每年約有 300 萬人死亡， 隨著世界人口老齡化，如果按目前煙草和生物因素暴露程度，到 2030 年，中國將有 300 萬人死于 。死亡原因包括呼吸衰竭、肺癌、心血管疾病等。但 可預防、可治療的疾病， 研究 發(fā)病機制 對 本病 的 預防和治療具 有 重要意義 。 近年來 研究 發(fā)現(xiàn) ， 氣道上皮細胞、中性粒細胞、淋巴細胞、巨噬細胞等細胞表面既有維生素 D 代謝酶存在，又有維生素 D 受體（ 在，維生素 D 通過 251化酶的作用，轉化生成 1,25-(即活性 維生素 D。活性維生素 D 與 其靶 細胞 的 合 ， 參與 道免疫過程 。研究發(fā)現(xiàn)， 維生素 D 缺乏增加呼吸道感染風險 ， 降低肺功能，與 發(fā)生發(fā)展及 嚴重程度密切相關 2 當前， 維生素 D 與 系逐漸受到重視 ，本文就維生素 D 與 關系及其對 病機制的影響加以 綜述， 從而為探討 防治 提供依據(jù) 。 蘭州大學碩士研究生學位論文 維生素 D 對慢性阻塞性肺疾病的影響 2 二 維生素 D 及其特征 維生素 D 是一種具有廣泛生物 活性 的脂溶性維生素， 也 是第二類固醇激素。維生素 D 家族成員中最主要的是維生素 人體維生素 D 主要 來源 有：飲食補充和皮膚合成。食物來源包括乳制品、魚肝油及蛋類等。而皮膚在陽光紫外線 照射 下，經(jīng)皮膚中 7 為 維生素 D 合成 的 主要方面。 因此，維生素 D 也被稱作“陽光維生素”。 合成的維生素 具備生物活性，它與血液中維生素 D 結合蛋白結合，被運送到肝臟，經(jīng)肝臟 25形成 25-(3， 25-(3 在腎臟中經(jīng) 1化酶的 羧基化 作用，轉化生成1,25-(即活性 維生素 D。活性維生素 D 與 其靶 細胞 的 合發(fā)揮 對鈣磷代謝、細胞生理功能調(diào)節(jié) 作用。 為膜受體和核受體。 維生素 D 膜 受體 介導的是一種快速的非基因性效應， 1,25-(過 作用于蛋白激酶 C、 道、絲裂原 活化蛋白激酶通路等，引起細胞內(nèi) 速變化、 蛋白活化或去活化狀態(tài)， 最終影響細胞的增殖、分化、凋亡 等過程 。 1,25-( 核受體結合后引發(fā)后者構象改變，暴露出 合區(qū)，促使維生素 D 核受體與維甲酸核受體（ 成異二聚體，這種 合物能直接和靶基因的啟動子區(qū)域的基因序列 維生素 D 反應元件（ 互作用，啟動、調(diào)整啟動子相關基因的轉錄， 影響 達和蛋白質(zhì)合成，從而調(diào)節(jié)細胞的 生理 過程。經(jīng)典的 1,25-(成部位在腎臟 ，主要發(fā)揮 對 鈣磷平衡 的調(diào)節(jié) 作用。但目前細胞學研究證實，氣道上皮細胞、單核 /巨噬細胞、T 細胞、 B 細胞等組織細胞都表達維生素 D 代謝酶，可催化 形成 1,25-(同時， 隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn) 廣泛存在于上述細胞等多種組織細胞中 ，參與慢性疾病的生理病理過程，具有抗感染、免疫調(diào)節(jié)、抗增殖等作用 6。 7研究 表明，氣道上皮細胞表達 維生素 D 代謝酶，可催化 形成1,25-(1,25-(導抗菌肽或 生， 減輕或抑制 氣道炎癥過程。 8研究發(fā)現(xiàn)，單核 /巨噬細胞內(nèi)含有 1化酶 ，可催化形成1,25-(1,25-(進單核細胞向巨噬細胞分化，并直接作用于單核 /巨噬細胞， 能 加強巨噬 細胞的免疫作用和細胞毒作用。 9究發(fā)現(xiàn)， T、 B 細胞中存在 生素 D 與 T、 B 細胞中的 合，從而調(diào)節(jié)免疫細胞的增殖、分化過程。 蘭州大學碩士研究生學位論文 維生素 D 對慢性阻塞性肺疾病的影響 3 三 生素 D 由于 血清 25的濃度比 1,25-(三個等級，即使 25處于低水平的維生素 5生素 此 ， 檢測 血清 1,25-(缺乏幾乎沒 有價值。 通常情況下，以檢測血清 25生素 的水平。 一直以來認為，血清 25生素 0ng/越來越多的共識指出，血清 25生素 0ng/合適的生理最佳濃度11 血清 25濃度小于 20ng/缺乏 13 美國內(nèi)分泌學 會近日在臨床內(nèi)分泌學與新陳代謝雜志 上發(fā)布了維生素 療和預防的臨床實踐， 指南中指出，外周血 血清 25水平低于20ng/缺乏 15。當前，全世界范圍內(nèi)，維生素 一項對美國中年人的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，在夏季， 40的人血清維生素 0ng/是到冬季，只有不足 13的人血清維生素 0ng/且， 15的人維生素 0ng/16。人體維生素 14。 據(jù)估計，全球約有 10億多人存在維生素 17維生素 2007年新英格蘭雜志指出，維生素 疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病、心血管疾病等慢性病的發(fā)病風險 14。 醫(yī)學分析表明，將維生素 000 IU/0%。一項 薈萃 分析 也 表明，補充維生素 D（ 血清維生素 0ng/可降低疾病的總死亡率 19。 同樣， 缺乏，其可能原因如全身炎癥反應，激素使用，營養(yǎng)缺乏，吸煙致皮膚老化合成維生素 外活動減少致陽光照射不足等，這些因素影響 吸收、 合成、儲存、代謝，導致維生素 3, 14。20研究證實，排除 季節(jié)、年齡、吸煙史、合并癥和體重指數(shù)等 混雜因素后， 缺乏發(fā)病率明顯增高。 3研究也顯示，遍存在 維生素 維生素 嚴重程度與病情的嚴重程度相關（ 。 蘭州大學碩士研究生學位論文 維生素 D 對慢性阻塞性肺疾病的影響 4 四 維生素 D 缺乏在 病機制 中 的 作用 研究表明，維生素 D 參與 病機制及病情轉歸 ， 美國第三次全國健康和營養(yǎng)調(diào)查報告指出，校正 年齡、性別、身高、種族、吸煙史等變量 ， 血清 維生素 D 水平與肺功能密切相關 21當前，維生素 D 缺乏 在 生發(fā)展中的 作用 主要表現(xiàn)在 以下幾 方面： 生素 D 缺乏導致肺功能下降，其原因可能與 者常見的合并癥骨質(zhì)疏松有關 研究證實，維生素 14。 23對門診 現(xiàn) 68 的 24對 期3年的追蹤 研究，發(fā)現(xiàn) 病率由 47%增加到 61%，主要表現(xiàn)為椎體骨折 。 21另一項 研究發(fā)現(xiàn) 維生素 與骨骼肌功能降低、 骨質(zhì)疏松引起的骨折發(fā)生率 增加 密切相關，骨質(zhì)疏松引起脊柱后凸 或椎體、肋骨骨折，一方面 可使 呼吸運動 受限 、 呼吸肌功能障礙，從而導致 另一方面，椎體、肋骨骨折引起胸背部疼痛，患者呼吸動度下降，導致肺通氣不足和痰液 滯留 阻塞，使病情加重，肺功能惡化 ，影響外， 25研究顯示，維生素 喘患者 肺功能 下降、氣道反應性增高相關， 而維生素 較低的氣道高反應性 。 最近的一項動物實驗研究也顯示，維生素 變肺結構 2。 生素 D 缺乏對 染機制的影響 抗 微生物 肽是一種具有抗菌活性的堿性多肽物質(zhì)。主要包括防御素家族和 抗菌肽 ?？?微生物 肽對革蘭氏陽性、陰性菌和病毒有抗菌活性，可直接破壞病原體細胞膜結構的完整性，發(fā)揮對病原體的識別和清除作用 26。 1,25-(刺激氣道上皮細胞、單核 /巨噬細胞、中性粒細胞等細胞表達 抗菌肽 ， 抗菌肽 結合到合物上，發(fā)揮基因效應，參與對病毒、細菌的識別和清除，抑制氣道內(nèi)炎癥反應。 27研究證實，當氣道上 皮細胞受到病毒、細菌等病蘭州大學碩士研究生學位論文 維生素 D 對慢性阻塞性肺疾病的影響 5 原體感染時， 1,25-(增加局部 抗菌肽 （ 達，在 增強 對病原微生物清除的同時，可抑制肺組織內(nèi)炎癥介質(zhì)及細胞因子釋放，減輕炎癥反應過程。 28的一項研究中發(fā)現(xiàn)，維生素 D 可增加巨噬細胞對結核分枝桿菌的抗菌活性。其主要機制為：結核分枝桿菌激活巨噬細胞 合物，導致 1化酶 達增加， 1,25-( 合，誘導抗菌肽產(chǎn)生，從而殺滅 結核分枝桿菌，清除胞內(nèi)感染。 防御素主要來源于氣道上皮細胞， 29研究發(fā)現(xiàn)，維生素 D 可誘導 者 肺組織中 而加強呼吸道粘膜抗 感染 作用。在維生素 D 缺乏時，維生素 微生物肽 表達，肺組織局部炎癥反應持續(xù)存在，損傷肺組織，降低肺功能，導致 發(fā)生發(fā)展。這同時也解釋了維生素 D 缺乏與呼吸道感染成正相關的原因。 生素 D 缺乏對 疫機制的影響 肺免疫包括固有 免疫和獲得性免疫。中性粒細胞、巨噬細胞、自然殺傷細胞、樹突狀細胞等參與固有免疫。獲得性免疫包括細胞免疫和體液免疫。現(xiàn)已明確，免疫機制參與 胞學研究發(fā)現(xiàn)，維生素 包括單核細胞、巨噬細胞、淋巴細胞、上皮細胞等， 對機體的免疫 反應 有重要影響。 噬細胞、淋巴細胞等 細胞 在肺組織中聚集為特點的。這些炎癥免疫細胞的聚集，一方面可釋放炎癥介質(zhì)如白三烯 進中性粒細胞進一步聚集，出現(xiàn)炎癥級聯(lián)反應；另一方面釋放中性粒細 胞彈性蛋白酶 （ 、穿孔蛋白、顆粒酶、基質(zhì)金屬蛋白酶 （ 等，降解彈性蛋白，導致肺組織結構破壞形成肺氣腫。呼吸道上皮細胞、單核 /巨噬細胞等細胞既有 1有 催化形成1,25-(部產(chǎn)生的 1,25-(制 輕炎癥反應和肺組織破壞 30。 31研究表明，維生素 壞細菌膜結構和病毒蛋白質(zhì)，殺滅抑制多種病原體，減輕炎癥反應。 32對佝僂病患者的巨噬細胞吞噬功能研究顯示，血清低維生素 噬細胞的吞噬功能下降。補充維生素 強 巨噬細胞的功能 33。 當維生素 方面導致 癥介質(zhì)及細胞因子釋放增加，另一方面，巨噬細胞對非特異性刺激的反應性明顯下降，且伴有吞噬功能障礙，導致 現(xiàn)肺組織破壞，肺功能下降 34。而 維生素 D 對慢性阻塞性肺疾病的影響 6 障礙引發(fā) 樹突狀細胞（ 抗原提呈細胞，參與抗原識別、處理和遞呈，是啟動 其成熟程度分為 成熟 移期 C。 35利用流式細胞儀技術檢測 量，結果顯示肺功能正常的現(xiàn)時吸煙者和 不成熟 不成熟 目前的相關文獻報道認為香煙可促進中性粒細胞釋放彈性蛋白酶，抑制 臨床研究證實， 氣道 中未成熟 多 36。 1,25-(制單核細胞分化成 止未成熟 進而 減少炎癥介質(zhì)如 抑制 炎癥 和免疫 反應 。未成熟 細胞增殖、誘導 現(xiàn) 37。維生素 致 現(xiàn)免疫功能紊亂，導致肺組織的破壞，促進 38。此外，未成熟 節(jié)性 生，可防止自身或非自身抗原活化，對機體局部的免疫穩(wěn)定有重要的調(diào)節(jié)作用。體外實驗證實，維生素 高 9， 制 疫反應，可抑制幾乎所有的炎癥介質(zhì)和炎性細胞因子產(chǎn)生和釋放，具有抗炎作用。 當 維生素 癥介質(zhì)和炎性細胞因子產(chǎn)生和釋放增多，引起炎癥反應擴大或失控和免疫紊亂，促進 B 細胞參與體液免疫，當 B 細胞與相應抗原相遇時，則活化、增殖、分化為漿細胞，通過產(chǎn)生抗體發(fā)揮免疫作用 。 B 細胞持續(xù)增殖、分化，提示體內(nèi)有持續(xù)的抗原刺激。目前研究發(fā)現(xiàn)， 者 小氣道 有較多的成熟淋巴濾泡和 B 細胞聚集 ，說明 B 細胞參與肺免疫炎癥反應 ，影響 生發(fā)展 40。 41研究發(fā)現(xiàn)，在 嚴重階段，患者的下呼吸道有大量的抗原物質(zhì)沉積。 維生素 D 可抑制 B 細胞增殖、分化及免疫球蛋白產(chǎn)生 ，誘導 B 細胞凋亡 ，抑制 對組織細胞的損傷 42 然而， 目前對 B 細胞的研究 較少，維生素 D 對 B 細胞影響的具體機制 尚 未完全闡明。 生素 D 缺乏對 白酶 /抗蛋白酶失衡、氣道重塑 的影響 蛋白酶 /抗蛋白酶失衡、氣道重塑是 病機制的經(jīng)典學說。導致肺組織破壞的蛋白酶主要有 ： 織蛋白酶 G、蛋白酶 3 等 。 降解所有的基質(zhì)蛋白和血漿蛋白，誘導上皮細胞釋放炎癥因子 主要功能是降解組織連接蛋白、細胞外基質(zhì)、彈性蛋白和纖連蛋白。 維生素 D 對慢性阻塞性肺疾病的影響 7 （ ,12）降解肺組織結構蛋白、破壞肺實質(zhì)和肺泡間隔，肺泡巨噬細胞分泌 產(chǎn)生 時， 可誘導 成和釋放增加，能增強中性粒細胞的細胞外基質(zhì)分解作用，還可調(diào)節(jié) 氣道平滑肌細胞（ 的基因表達、分化、生長，導致 異常增生，參與氣道重塑。另外， 可增加 放 ， 與 道重塑及炎癥反應的機制已得到公認 44。而 延緩中性粒細胞凋亡，使氣道炎癥持續(xù)存在。 與肺氣腫的氣道重塑。綜上所述 ，炎癥細胞釋放炎癥介質(zhì)，這些炎癥介質(zhì)反過來活化炎癥細胞，構成了炎癥細胞 氣道炎癥慢性化、持續(xù)化，最終導致肺組織結構破壞，成纖維細胞和平滑肌細胞增生，膠原合成增加，造成管腔狹窄、肺氣腫形成、小氣道氣流進行性受限。維生素 D 能抑制 達 ， 阻斷炎癥細胞 制基質(zhì)蛋白降解和 常增殖 ，保護肺功能 45 另外， 47研究證實，維生素 D 可抑制 常增殖，對肺上皮細胞及間質(zhì)細胞的生長發(fā)育有非常重要的作用。 當維生素 D 缺乏時， 性明顯增高，導致肺實質(zhì)破壞和氣道重塑，促進 生發(fā)展。 30研究發(fā)現(xiàn)， 性明顯增高，引起氣道慢性炎癥 和 肺功能破壞，影響發(fā)生發(fā)展。 蘭州大學碩士研究生學位論文 維生素 D 對慢性阻塞性肺疾病的影響 8 五 維生素 D 缺乏 對 影響 性加重 （ 最常見 誘因主要為細菌、病毒感染或二者的混合感染。維生素 D 缺乏時，患者呼吸道防御功能下降， 下氣道局部定植 菌生長繁殖，引發(fā) 感染致 炎癥細胞 及炎癥因子 聚集，誘發(fā)炎癥反應 ， 肺功能下降，導致 8。 另外， 維生素 D 缺乏時，慢性呼吸道感染的發(fā) 生 率明顯 增高，血清低維生素 D 水平與上下呼吸道感染相關 49。 50一項大規(guī)模橫斷面 研究 顯示， 血清維生素 D 水平與上呼吸道感染發(fā)病率成反比， 與 染加重明顯相關。 冬季是呼吸道感染和 高發(fā)期，而維生素 D 也處于最低水平 38。糖皮質(zhì)激素是 治療 主要藥物 之一 ， 但只有 10%的 者對 皮質(zhì) 激素敏感， 可能與 性下降有關。新英格蘭雜志一項研究顯示，糖皮質(zhì)激素抵抗的患者 活性和表達是減少的， 者的肺泡巨噬細胞、氣道中 活性和表達非常低 51。維生素 D 缺乏時， 性下降， 衡被打破，炎性基因表達增加，炎癥反應加強，對 糖皮質(zhì)激素 治療 反應性下降 ，導致 者病情進一步惡化 52。維生素 D 可上調(diào)性，減少炎癥因子的釋放，恢復糖皮質(zhì)激素的反應性 53。另外， 有抗炎作用。 維生素 D 通過恢復 應性，可逆轉 者的糖皮質(zhì)激素 抵抗 54。 蘭州大學碩士研究生學位論文 維生素 D 對慢性阻塞性肺疾病的影響 9 六 維生素 D 結合蛋白對 影響 維生素 ,又稱 是一種 球蛋白 ,是一組包括自蛋白(前 白蛋白 (甲胎蛋白 (內(nèi)的多基因超家族 ,大多數(shù)是由肝臟實質(zhì)細胞分泌的相對分子質(zhì)量約 55000的蛋白質(zhì) ,血清中含量 較 豐富 ,具有多 種 生理功能 ,它不僅結合維生素 D， 還增強 巨噬細胞 等 炎癥 細胞的趨化 作用 ,并且 可 激活巨噬細胞 ,調(diào)節(jié)破骨細胞 的 活性及運輸脂肪酸和內(nèi)毒素 ,還可能參與病毒感染 。 成人 ， 半衰期約為 別為 因為 10年來，世界各國的學者已經(jīng)探索了 它與很多疾病的關系，如喘、癌癥、 尿病等，盡管研究結論不一致，但在各個學科中已經(jīng)有了一定的突破。 1977年， 55研究指出， 測 1990年， 56研究證實， 究同時發(fā)現(xiàn)， 近年來，57研究再次證實， 發(fā)生活動性肺結核的危險性增加，但這種易感性只出現(xiàn)在少數(shù)維生素 等位基因 58的研究結果 也 表明維生素 機制為 因子的潛力增加，維生素 強 了巨噬細胞對凋亡中性粒細胞的吞噬功能 及對氣道病原體的清除 。 研究 同時 檢測了 發(fā)現(xiàn)巨噬細胞的吞噬功能與 然而，在 究結果并非完全一致 ， 59實驗結果 證明， 因多態(tài)性與肺功能降低無明顯關系。近來， 冰島 人群中檢測基因型，也沒有發(fā)現(xiàn) 與健康對照組間的 因頻率 有明顯關聯(lián) 60。綜合分析國內(nèi)外研究結果，雖然存在矛盾的方面，但說明 因多態(tài)性可能參與 機，對 發(fā)生發(fā)展可能有重要的作用。也正因為研究未達成統(tǒng)一的共識，將是今后進一步深入研究的重點所在。 蘭州大學碩士研究生學位論文 維生素 D 對慢性阻塞性肺疾病的影響 10 七 總結 維生素 D 是一種具有廣泛生物學行為的脂溶性維生素， 是第二類固醇激素 ，也被稱作“陽光維生素”。 維生素 D 家族成員中最主要的是維生素 生素具備生物活性，它經(jīng) 25 1化酶 的轉化作用， 生成 1,25-(活性 維生素 D。 1,25-(其細胞內(nèi)相應的 合發(fā)揮抗感染、 抗增殖、免疫調(diào)節(jié)等作用。 泛存在于中性粒細胞、淋巴細胞、巨噬細胞、氣道上皮細胞等多種組織細胞中，參與慢性疾病的生理病理過程。除對 維生素 年來研究表明，維生素 D 不僅增加氣道局部抗菌肽產(chǎn)生，增強氣道上皮細胞對病原微生物的清除，減輕炎癥反應過程，而且可促進單核細胞向巨噬細胞分化，并直接作用于巨噬細胞，加強巨噬細胞的免疫和細胞毒作用。 1,25-(下調(diào) 路， 抑制 炎癥介質(zhì)和 放，增加 生 ， 減輕炎癥反應和肺組織破壞 ,參與 慢性阻塞性肺疾病的發(fā)生、發(fā)展及轉歸。 血清 25 濃度小于 20ng/定義為維生素 D 缺乏 。 慢性阻塞性肺疾病患者普遍存在維生素D 缺乏，維生素 D 缺乏可降低肺功能，增加呼吸道感染風險，導致慢性阻塞性肺疾病病情進展，出現(xiàn) 究證實， 維生素 D 缺乏增加癌癥、肺疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病、心血管疾病等慢性病的發(fā)病風險 ， 補充維生素 D（ 血清 25 濃度 30ng/上 ） 有利于改善 者病情及預后，可降低疾病的總死亡率。 目前的研究顯示， 因 多態(tài)性可能參與 機，對 發(fā)生發(fā)展可能有重要的作用。 蘭州大學碩士研究生學位論文 維生素 D 對慢性阻塞性肺疾病的影響 11 參考文獻 1H, , , et of a . 72(9648):14732R, J, G, et in . 83(10):13363, , , et is in . 5(3):2154L, . on of . 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