糖尿病血脂異常及其治療 中南大學 湘雅醫(yī)學院 第二附屬醫(yī)院 心內(nèi)科 趙水平 動脈粥樣硬化與糖尿病 80死于糖尿病者有動脈粥樣硬化 75為冠狀動脈粥樣硬化 25為腦動脈或周圍血管病 75住院的糖尿病患者并發(fā)有動脈粥樣硬化 50新診斷的 2型糖尿病者有冠心病 為什么要治療糖尿病的血脂異常 無論是 1 型或 2型糖尿病患者血脂代謝異常都很常見，是冠心病發(fā)生的重要危險因素。 尚無前瞻性臨床研究證實對糖尿病患者進行降脂治療能降低冠心病的危險性。 但對 4示他汀類藥物能顯著減少糖尿病者 影響糖尿病血脂代謝的因素 糖尿病的類型 糖尿病的治療情況 血糖的控制程度 胰島素抵抗和內(nèi)臟型（中心型）肥胖的程度 是否存在糖尿病腎病 遺傳因素（ 性別 肪組織 殘粒 肝臟攝取 C 島素抑制 肝臟 小腸 脂肪組織 毛細血管 內(nèi)皮 島素促進 G 正常情況下餐后脂質(zhì)代謝 肪組織 殘粒 肝臟攝取 C 臟 小腸 脂肪組織 毛細血管 內(nèi)皮 島素激活障礙 G 胰島素抵抗時餐后脂質(zhì)代謝 加速 加速 血脂異常 胰島素抵抗 含 C 內(nèi)臟脂肪 出和 高胰島素血癥 葡萄糖耐量下降 葡萄糖利用 萄糖產(chǎn)生 胰島素 抵抗 脂解 島素抵抗對代謝的影響 骨骼肌攝取葡萄糖 肝臟對胰島素清除 糖耐量下降 肝臟輸出葡萄糖 胰島素抵抗 肝臟分泌 高甘油三酯血 癥 血液凝固性 1型糖尿病血脂異常 血脂 血 糖 控 制 差 血 糖 控 制 好總 膽 固 醇 增加 正 常 或 降 低甘 油 三 酯 增加 正 常 或 降 低V L D L - C 增加 正 常 或 降 低L D L - C 正 常 或 增 加 正 常 或 降 低H D L - C 低下 正 常 或 升 高2 型糖尿病血脂異常 血脂 血 糖 控 制 差 血 糖 控 制 好總 膽 固 醇 增加 正 常 或 降 低甘 油 三 酯 顯 著 增 加 增加V L D L - C 顯 著 增 加 增加L D L - C 增加 正常H D L - C 低下 低下糖尿病常見的血脂異常 脂蛋白結(jié)構(gòu)和大小變化（小而密 脂代謝相關酶活性改變（ 膽固醇逆轉(zhuǎn)運障礙 載脂蛋白糖化 脂蛋白氧化 Lp(a) 升高和修飾。 2000年國際動脈粥樣硬化研討會（斯德哥爾摩 ， 6月 25 29日） 2型糖尿病患者 ， ，胰島素治療 2個月后，可部分糾正 2000;151(1):11。 糖尿病患者體內(nèi) 1表達增加， 1是一種新內(nèi)皮細胞表面的氧化型 2000;151(1):11. 糖尿病患者， 000;151(1):12。 糖化 p(a)抑制促進 000;151(1):12 。 糖尿病患者中， 在非糖尿病患者中， 示糖尿病與間存在相互作用，可能與調(diào)節(jié)餐后富含 000:151(1):13 糖尿病患者心血管并發(fā)癥影響因素 微血管病變與血糖升高程度明顯相關。 大血管病變與血糖的關系尚不確定。 2型糖尿病發(fā)生前心血管危險增加。 2型糖尿病的早期診斷和改善血糖控制并不能完全消除患者的冠心病高度危險性。 顯然，糖尿病患者發(fā)生冠心病也是多因素所致。 前瞻性研究糖尿病時血脂異常預測冠心病的可靠性并不一致 糖尿病和非糖尿病， 煙、高血壓是心血管并發(fā)生癥的主要預測因素。 芬蘭研究： 2型糖尿病， 重要的一項研究。 英國前瞻性糖尿病研究（ 1977 1991 2693例 2型糖尿病，無動脈粥樣硬化相關性疾病，年齡 25 65歲，空腹血糖7。所有資料齊全，追蹤觀察 8年（中位時間）。 每 3個月臨床隨訪一次。 觀察終點：冠心病（致死性或非致死性心肌梗死或臨床心絞痛伴心電圖異常）；致死性或非致死性心肌梗死；致死性心肌梗死。 2693例糖尿病患者的基本資料 參數(shù) 男 （ n = 1 5 6 4 ） 女 （ n = 1 1 2 9 ） m m o l / L ) 5 . 2 ( 1 . 0 ) 5 . 7 ( 1 . 2 )L D L - C ( m m o l / L ) 3 . 3 ( 0 . 9 ) 3 . 8 ( 1 . 1 ）H D L - C ( m m o l / L ) 1 . 0 4 ( 0 . 2 3 ) 1 . 1 0 ( 0 . 2 4 ） m m o l / L ) 1 . 5 ( 0 . 9 , 2 . 4 ) 1 . 6 ( 1 . 0 , 2 . 6 )吸煙者 5 0 8 （ 32 ） 3 3 1 （ 29 ）高血壓者 5 0 8 （ 32 ） 5 0 6 （ 45 ）冠心病 280例（ 致死性或非致死性心肌梗死 192例 ( 致死性心肌梗死 79例 ( 多因素分析后危險因素模式 序位冠心病 致死或非致死性 D L - C p 4 . 5 )中度 100 129( 2 . 6 - 3 . 4 )34 45( 0 . 9 - 1 . 2 )2 0 0 - 4 0 0( 2 . 3 - 4 . 5 )低度 4 5( 1 . 2 ) 2 0 0( 2 . 3 )成人糖尿病降脂治療的標準（ 飲食治療開始治療 治療目標藥物治療開始治療 治療目標伴 冠 心 病 、周 圍 血 管 病和腦血管病 1 0 0 100( 2 . 6 ） （ 2 . 6 ） 1 0 0 100( 2 . 6 ） （ 2 . 6 ）無 冠 心 病 、周 圍 血 管 病和腦血管病 1 0 0 100( 2 . 6 ） （ 2 . 6 ） 130 130( 3 . 4 ） （ 3. 4 ）糖尿病降脂治療的臨床研究 尚無前瞻性研究結(jié)果。 4S：糖尿病合并冠心病者，降脂治療使冠心病危險性降低較無糖尿病者更為明顯。 上。 純 糖尿病者降脂治療與無糖尿病者比較，冠心病危險性降低趨向于更好，但無顯著差異。 糖尿病血脂異常的治療 控制好血糖 飲食治療 必要時減輕體重 控制冠心病的其他危險因素 上述措施后血脂仍高，服用降脂藥物。 控制血糖對血脂的影響 所有的降糖藥物均可降低 降糖藥對 可改善 良好地控制血糖可使 15%, 同時改善 糖尿病血脂異常治療的藥物（一 ） 他汀類 特別適合于 也可降低甘油三酯，并升高C 可減少其他降脂藥物的劑量 有糖尿病腎病時亦可使用。 糖尿病血脂異常治療的藥物 （二） 貝特類 特別適合于單純 預防胰腺炎 適合于 可減少其他降脂藥物有用量 糖尿病腎病時減量使用。 ） 降低 首選他汀類 備選膽酸隔置劑 升高 改善生活方式，如減輕體重、增加體力活動、戒煙 控制血糖 除煙酸（相對禁忌）外無明顯有效藥 二） 降低 控制血糖 貝特類（吉非貝齊） 他汀類（大劑量時中等效果） 混合型高脂血癥 首選：控制血糖加他汀類 次選：控制血糖加他汀類加貝特類 第三選：控制血糖加膽酸隔置劑加貝特類 999;22: 結(jié)論 糖尿病患者積極治療血脂異常，可明顯降低冠心病危險性； 治療主要是針對降低 C； 對于已有冠心病者治療目標值為C (100mg/ 降脂治療首選他汀類； 血脂異常與腦中風 降脂治療益處 中風與膽固醇的關系 早 年 臨 床 流 行 病 學 研 究 發(fā) 現(xiàn) ， 中 風 主要 與 高 血 壓 相 關 ， 與 高 膽 固 醇 血 癥 關系 不 大 。 人 群 為 基 礎 的 研 究 發(fā) 現(xiàn) ， 高 膽 固 醇 與冠 心 病 高 度 相 關 , 但 與 中 風 關 系 不 大 。 高 膽 固 醇 血 癥 在 腦 血 管 疾 病 發(fā) 病 中 所起 的 作 用 意 見 仍 不 統(tǒng) 一 。血 脂 與 中 風 類 型 350977 受 試 者 其 中 707 例 中 風 事 件 ，發(fā) 現(xiàn) 膽 固 醇 與 出 血 性 中 風 的 發(fā) 病 率 成 負 相 關 。 7850 位 男 性 平 均隨訪 18 年 , 結(jié) 果 表 明 血 膽 固 醇 水 平 與 顱 內(nèi) 出 血 危險 性 呈 負 相 關 。東亞人群 （ 其 中 13 個 隊 列 來 自 中 國 、 另 5 個 隊 列來 自 日 本 ） 共 69,000 人 進 行 隨 訪 分 析 , 得 出 膽 固醇 與 出 血 性 中 風 呈 負 相 關 。血 脂 與 缺 血 性 中 風 M R F I T ： 結(jié) 果 提 示 高 膽 固 醇 血 癥 與 動 脈 粥 樣 硬 化 血 栓形成性中風呈正相 關。 哥本哈根城市心臟 研究 ： 1 9 6 9 8 位 受 試 者 隨 訪 10 年，有 693 例 中 風 事 件 發(fā) 生 , 研 究 結(jié) 果 支 持 高 膽 固 醇 血 癥與缺血性中風呈正 相關。 降低膽固醇可降低 非出血性中 風危險性。 H o n o l u l u H e a r t P r o g r a m ： 6 3 5 2 名 男 性 平 均 隨 訪 15年 , 結(jié) 果 示 膽 固 醇 水 平 與 血 栓 栓 塞 性 中 風 正 相 關 。降 脂 治 療 與 中 風 的 臨 床 試 驗 在 他汀 類 藥 物 問 世 之 前 , 對 于 降 膽 固醇 治 療 能 否 降 低 中 風 的 危 險 性 并 無 一致 看 法 。 對 使 用 非 他 汀 類 降 膽 固 醇 藥 物 所 進 行的 臨 床 試 驗 進 行 薈 萃 分 析 ， 未 發(fā) 現(xiàn) 有降 低 中 風 危 險 性 的 作 用 。4 個 已 發(fā) 表 的 薈 萃 分 析 表明：他 汀 類 藥 物 能 降 低 冠 心病 人 群 中 發(fā) 生 中 風 的 危 險 性達 3 0 % 。B u c h e r H C , G r i f f i t h L E , G u y a t t G H . E f f e c on st r of e 998;128:894 S 是第一個驗證 他汀 類藥物能 降 低 冠 心 病 患 者 總 死 亡率。對 4 S 進行回顧分析 , 發(fā)現(xiàn) s i m v a s t a t i n 能夠降低非致死和致死性中風包括 T I 8 % 。C A R E 結(jié) 果 表 明 ： p r a v a s t a t i n 治療 能 使 中 風 的 相 對 危 險 性 降 低3 2 % ( C I : 4 - 5 2 % p 0 . 0 3 1 ) , 中風或T I A 的 危 險 性 降 低 2 7 % ( C I : 4 - 4 0 %P 0 . 0 2 ) 。C A R E 研 究 中 僅 有 8 例 發(fā) 生 出 血 性中風 ( 6 % ) , 其中 6 例 在 安 慰 劑 對 照組 。C A R E 試 驗 、 4S 試 驗 結(jié) 果 表明 他汀 類 的 治 療 并 無 升 高 出血性中風的危險性。他汀 類 藥 物 在 冠 心 病 二 級 預防 而 非 一 級 預 防 中 降 低 中 風危險性的作用已明確。W O S C O P 試 驗 收 入 了 6 , 5 9 5 名 有 高 膽 固醇 血 癥 而 無 心 肌 梗 塞 男 性 , 隨 機 給 予p r a v a s t a t i n 或 安 慰 劑 治 療 。 結(jié) 果 顯示 中 風 的 發(fā) 病 率 降 低 了 1 1 % , 但 無 統(tǒng)計 學 意 義 。A F C A P S / T E X C A P S 研 究 也 是 一 個 一 級 預防 試 驗 , 冠 心 病 的 危 險 性 有 明 確 的 降 低 ,但 中 風 的 危 險 性 卻 無 明 顯 的 降 低 。一 級 預 防 試 驗 的 陰 性 結(jié) 果 可能是由于無冠心病的人 群中 ,腦血管事件的發(fā)生率較 低。 研 究 結(jié) 果 提 示 , 缺 血 性 中 風 的 發(fā) 生 機制 與 急 性 冠 脈 綜 合 征 相 類 似 ， 他汀 類藥 物 可 穩(wěn) 定 頸 動 脈 脆 性 粥 樣 斑 塊 及 延緩 斑 塊 的 進 展 ， 減 少 中 風 發(fā) 生 的 危 險性。 另 有 研 究 表 明 他汀 類 亦 可 穩(wěn) 定 主 動 脈弓 的 斑 塊 ， 防 止 其 破 裂 血 栓 形 成 ， 從而 阻 斷 了 腦 梗 塞 的 栓 子 來 源 。他汀 類藥物的非降脂作 用改 善 血 管 內(nèi) 皮 功 能 ， 升 高 內(nèi) 皮細 胞 纖 溶 活 性 ， 降 低 血 栓 形 成 的 危險性 ;抑 制 巨 噬 細 胞 組 織 因 子 表 達 ，可 劑 量 依 賴 的 降 低 C D 1 1 b 在 單 核 細胞 的 表 達 ， 抑 制 單 核 細 胞 粘 附 在 血管 內(nèi) 皮 上 。抑 制 血 小 板 激 活 ；降 低 腦 組 織 炎 癥 反 應 。他汀 類 藥 物 是 否 能 降 低 無 冠 心 病 人 群 中風 復 發(fā) 的 危 險 性 ， 大 規(guī) 模 的 臨 床 試 驗 正在 進 行 。一、歐洲對 1 0 , 0 0 0 名 無 心 血 管 疾 病 但有 中 風 高 危 因 素 的 老 年 人 進 行c e r i v a s t a t i n 和 安 慰 劑 對 照 的 臨 床 研究 ， 即 R E S P E C T 試 驗 ， 隨 訪 4 年 ， 中 風或 心 臟 事 件 為 終 點 事 件 。二 、降 膽 固 醇 預 防 中 風 研 究 ，即 S P A R C ， 受 試 者 有 T I A 或 中 風 病 史 ， 血漿 L D L C 在 1 0 0 - 1 9 0 m g / d l 范 圍 內(nèi) , 隨機 給 予 a t o r v a s t a