.,1,第二十七章腎上腺皮質(zhì)激素類(lèi)藥物,.,2,腎上腺皮質(zhì)激素類(lèi)藥物,腎上腺皮質(zhì)激素分類(lèi)鹽皮質(zhì)激素-醛固酮糖皮質(zhì)激素-氫化可的松可的松,受促腎上腺皮質(zhì)素調(diào)節(jié),性激素-去氫表雄酮,.,3,糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物,包括：短效：可的松、氫化可的松。中效：醋酸潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、曲安西龍。長(zhǎng)效：地塞米松、倍他米松。外用：膚輕松、氟氫化可的松、倍氯米松、哈西奈德等。,.,4,一、藥動(dòng)學(xué),1、吸收易,2、與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合率高（80%），,轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的含量可影響藥物的作用和作用時(shí)間。,雌激素、妊娠轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合型代謝作用時(shí)間。,3、分布,.,5,4、代謝（肝）與排泄（腎）肝，主要代謝物為17-羥類(lèi)固醇(約占5070%)與17-酮類(lèi)固醇(僅占5%)可的松和潑尼松（強(qiáng)的松）需在肝臟轉(zhuǎn)化為氫化可的松和潑尼松龍方可生效，外用無(wú)效肝功能?chē)?yán)重低下時(shí)，不宜應(yīng)用可的松和潑尼松。,.,6,二、作用,特點(diǎn)：廣泛復(fù)雜與劑量有關(guān)小劑量參與機(jī)體物質(zhì)代謝大劑量產(chǎn)生廣泛藥理作用長(zhǎng)期使用可產(chǎn)生廣泛的不良反應(yīng),.,7,.,8,(一)生理作用,1.糖代謝,升高血糖,機(jī)理,促進(jìn)糖元異生,減慢糖的氧化過(guò)程,減少外周組織對(duì)糖的攝取和利用,肝外組織蛋白分解,糖原異生酶活性,.,9,2、蛋白質(zhì)代謝促進(jìn)分解抑制合成,生長(zhǎng)、消瘦、骨質(zhì)疏松、傷口愈合等。尿酸、氨基酸排出負(fù)氮平衡,3.脂肪代謝,促進(jìn)分解抑制合成,久用膽固醇,脂肪重新分布形成向心性肥胖和滿(mǎn)月臉。,.,10,4、影響核酸代謝影響敏感組織中的核酸代謝影響各種代謝。5.水、鹽代謝-弱水鈉潴留,骨質(zhì)疏松低血鈣,促進(jìn)腎對(duì)鈣的排泄,抑制腸道對(duì)鈣的吸收,6、其他,.,11,(二)藥理作用,主要藥理作用：四抗1抗炎特點(diǎn)：非特異性強(qiáng)大,.,12,炎癥早期：可收縮毛細(xì)血管、滲出、水腫、抑制白細(xì)胞浸潤(rùn)和吞噬功能紅、腫、熱、痛。炎癥后期：抑制纖維母細(xì)胞增生和肉芽組織形成減輕疤痕和粘連的形成。,.,13,抗炎不抗菌要配合使用足量、有效的抗菌藥?？山档蜋C(jī)體的防御能力在抑制炎癥、減輕癥狀的同時(shí)，也降低機(jī)體防御功能感染擴(kuò)散、阻礙傷口愈合。,.,14,抗炎機(jī)理,糖皮質(zhì)激素（GCS）與靶細(xì)胞漿內(nèi)的糖皮質(zhì)激素受體（GR）相結(jié)合后，影響了參與炎癥的一些基因轉(zhuǎn)錄而抑制炎癥反應(yīng)的某些過(guò)程，產(chǎn)生抗炎作用,.,15,.,16,具體的作用原理如下：抑制磷脂酶A2抑制炎癥介質(zhì)生成（白三烯、PG、血小板活化因子）增加脂皮質(zhì)素的合成及釋放抑制磷脂酶A2使白三烯、PG合成減少。,.,17,前列腺素、白三烯合成過(guò)程PG前體物花生四稀酸結(jié)合在細(xì)胞膜磷脂,磷脂酶A2催化,花生四稀酸游離,合成PGE、白三稀C4,激素可產(chǎn)生磷脂酶A2抑制蛋白脂皮素抑制,注：紅色為應(yīng)用激素后,.,18,穩(wěn)定溶酶體膜和肥大細(xì)胞膜阻塞溶酶體膜孔水解酶釋放，血漿、組織蛋白分解代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生和釋放炎癥反應(yīng)穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜組織胺釋放炎癥反應(yīng),.,19,增加血管張力血管通透性，1）誘導(dǎo)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶生成促進(jìn)緩激肽降解。2）提高血管平滑肌對(duì)兒茶酚胺的敏感性。3）降低透明質(zhì)酸酶的活性4）阻止參與NA、Adr生物合成酶的失活5）抑制粘多糖酸酶活性,保護(hù)細(xì)胞間質(zhì)，減少細(xì)胞間質(zhì)水腫。,.,20,抑制吞噬細(xì)胞的吞噬功能抑制免疫抑制中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞向炎癥區(qū)游走炎癥區(qū)域血管內(nèi)皮細(xì)胞上的粘附和聚集。抑制肉芽組織形成抑制成纖維母細(xì)胞DNA的合成、膠原蛋白及結(jié)締組織中粘多糖的合成肉芽組織形成減輕疤痕和粘連的形成。,.,21,抑制細(xì)胞因子及粘附分子的產(chǎn)生細(xì)胞因子（白細(xì)胞介素、巨噬細(xì)胞集落刺激因子等）、一氧化氮合酶（NOS）、粘附分子（E-選擇素、細(xì)胞間粘附分子）細(xì)胞因子的功能：1）能促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附白細(xì)胞，使其從血液滲出到炎癥部位。2）WBC、巨噬細(xì)胞活化3）使血管擴(kuò)張，血管通透性增加。4）刺激成纖維細(xì)胞增生及淋巴細(xì)胞增殖分化,.,22,2、抗免疫作用,特點(diǎn)：強(qiáng)免疫反應(yīng)過(guò)程,.,23,.,24,抗免疫的原理對(duì)免疫反應(yīng)多個(gè)環(huán)節(jié)都有抑制作用。1）抑制巨噬細(xì)胞對(duì)抗原的吞噬和處理2）抑制免疫復(fù)合物的形成3）抑制淋巴細(xì)胞DNA合成和有絲分裂淋巴母細(xì)胞漿細(xì)胞、致敏淋巴細(xì)胞,.,25,4）破壞參與免疫反應(yīng)的淋巴細(xì)胞5）抑制補(bǔ)體參與免疫反應(yīng)6）抑制抗原-抗體反應(yīng)抑制肥大細(xì)胞脫顆?，F(xiàn)象炎癥物質(zhì)釋放減輕效應(yīng)期的免疫性炎癥（過(guò)敏性癥狀）反應(yīng)。小劑量抑制細(xì)胞免疫，大劑量使抗體生成抑制體液免疫。,.,26,抑制免疫反應(yīng),有利方面：,治療自身免疫性、過(guò)敏疾病。,不利方面：,抵抗力,病人易于感染,.,27,3、抗內(nèi)毒素作用內(nèi)毒素來(lái)源：菌產(chǎn)生方式：胞壁成分，菌體裂解后釋放成分：脂多糖（LPS）性質(zhì)：穩(wěn)定，耐高溫抗原性：弱，不能經(jīng)甲醛處理制成類(lèi)毒素。毒性作用：較弱，作用相似，臨床表現(xiàn)類(lèi)同（發(fā)熱，微循環(huán)障礙，休克等）,.,28,內(nèi)毒素的毒性作用1,發(fā)熱反應(yīng)：內(nèi)毒素單核巨噬細(xì)胞，中性粒細(xì)胞釋放內(nèi)源性致熱原體溫調(diào)節(jié)中樞發(fā)熱。白細(xì)胞反應(yīng)：刺激骨髓釋放白細(xì)胞外周白細(xì)胞增多。傷寒桿菌例外(WBC),.,29,內(nèi)毒素的毒性作用2,微循環(huán)障礙，休克：內(nèi)毒素刺激血管活性物質(zhì)的釋放例：內(nèi)毒素性休克（青霉素導(dǎo)致）彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)：內(nèi)毒素激活凝血因子，廣泛性小血管內(nèi)凝血。凝血因子消耗后又激活纖溶酶，皮膚粘膜及內(nèi)臟出血。,.,30,原理：穩(wěn)定細(xì)胞膜阻止內(nèi)毒素進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)致熱原、各種水解酶釋放減少內(nèi)毒素對(duì)機(jī)體的損害。提高機(jī)體對(duì)內(nèi)毒素的應(yīng)激能力降溫作用：降低體溫調(diào)節(jié)中樞對(duì)致熱原的敏感性。,.,31,4抗休克,除與以上三抗有關(guān)外，還與下列因素有關(guān)：1）穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子(MDF)的形成有關(guān)。,.,32,.,33,2）降低血管對(duì)某些縮血管活性物質(zhì)（NE、Adr、ADH等）的敏感性，改善微循環(huán)。3）解除血管痙攣，改善微循環(huán)，有利于休克癥狀的改善。,.,34,5、其他作用1）血液系統(tǒng)：（1）使RBC、PT、Hb、纖維蛋白原。（2）中性粒細(xì)胞,促進(jìn)骨髓釋放、但抑制其游出、吞噬功能。,（3）淋巴細(xì)胞,胸腺萎縮、淋巴組織退化。,（4）單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞。,.,35,2）興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)欣快、激動(dòng)、失眠，大劑量引起驚厥。3）消化系統(tǒng)：使胃酸和胃蛋白酶分泌大劑量可誘發(fā)潰瘍或加重潰瘍。,.,36,三、臨床用途,1、腎上腺皮質(zhì)功能不全（替代療法）腦垂體前葉功能減退癥、急慢性腎上腺素皮質(zhì)功能減退癥及腎上腺切除術(shù)后。2、嚴(yán)重感染和炎癥1）嚴(yán)重急性感染如中毒性肺炎、中毒性痢疾、暴發(fā)性流腦及敗血癥等。,.,37,應(yīng)與足量有效的抗菌藥物合用病毒性疾?。ㄖ匕Y肝炎、乙型腦炎等）原則上不用激素。2）避免或減輕重要器官炎癥后遺癥。如胸膜炎、心包炎、風(fēng)濕性心瓣膜炎等，早期使用可減輕粘連及疤痕形成而引起的功能障礙。,.,38,3、過(guò)敏性及自身免疫性疾病1）自身免疫性疾病2)異體皮膚和器官移植手術(shù)3）過(guò)敏性疾病,.,39,4、搶救休克可改善癥狀，但要配合病因治療感染性中毒性休克：應(yīng)用足量有效的抗菌藥物的同時(shí)，應(yīng)早期、大量、短期突擊使用可緩解危象。過(guò)敏性休克：在使用Adr的基礎(chǔ)上，加用激素有良好的協(xié)同作用。,.,40,心源性休克：須配合強(qiáng)心苷治療。低血容量性休克：在補(bǔ)液后，效果不佳者，可合用大劑量激素。,.,41,5、血液系統(tǒng)疾病急性淋巴細(xì)胞白血病、再生障礙性貧血、粒細(xì)胞減少、血小板減少癥、過(guò)敏性紫癜等。療效短暫易復(fù)發(fā)6、局部作用治療皮膚病對(duì)天皰瘡及剝脫性皮炎等嚴(yán)重病例需全身性給藥。,.,42,四、不良反應(yīng),1、長(zhǎng)期大劑量使用引起的不良反應(yīng)1）類(lèi)腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥：以三大代謝混亂為主要表現(xiàn)用藥期間采用低糖、低鹽、高蛋白飲食及加服氯化鉀等措施。停藥癥狀可自行消退。,.,43,.,44,2）誘發(fā)或加重感染抗炎不抗菌，尚可降低機(jī)體防御功能有利病菌的生長(zhǎng)繁殖靜止期或潛在的感染擴(kuò)散、惡化。3）誘發(fā)或加重潰瘍?cè)颍阂种频鞍缀铣蓾冇洗碳の杆岷臀傅鞍酌阜置谝种莆刚骋悍置冢档臀刚衬さ牡挚沽Α?.,45,4）心血管系統(tǒng)并發(fā)癥：長(zhǎng)期使用可引起高血壓和動(dòng)脈硬化5）延緩傷口愈合，引起骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮等是由于促進(jìn)蛋白質(zhì)分解，抑制合成，增加鈣、磷的排泄有關(guān)。6）抑制生長(zhǎng)發(fā)育7）誘發(fā)精神病,.,46,2、停藥反應(yīng)1）腎上腺皮質(zhì)萎縮和機(jī)能不全長(zhǎng)期用藥，突然停藥時(shí)產(chǎn)生原因：長(zhǎng)期外用激素血漿糖皮激素負(fù)反饋抑制垂體分泌ACTH腎上腺皮質(zhì)萎縮,.,47,2）停藥反跳現(xiàn)象在癥狀得到控制或緩解后，突然停藥或減量太快原病復(fù)發(fā)或惡化，稱(chēng)為反跳現(xiàn)象。,.,48,五、禁忌癥,*抗菌藥物不能控制的細(xì)菌或真菌感染*活動(dòng)性消化性潰瘍和新近胃腸吻合術(shù)*骨質(zhì)疏松*妊娠早期*糖尿病*角膜潰瘍*高血壓*精神病及癲癇等,.,49,用法和療程：1）大劑量突擊療法適用于嚴(yán)重感染-中毒性休克及各種休克連用3日氫化可的松靜滴，首次200300mg，一日量達(dá)1g以上，病情緩解后，改口服潑尼松；也有人主張超大劑量氫化可的松治療，靜注一次1g，一日46次。,.,50,2）一般劑量長(zhǎng)期療法：適用于自身免疫性疾病、血液病用于腎病綜合征、頑固性支氣管哮喘、結(jié)締組織病、中心視網(wǎng)膜炎、淋巴細(xì)胞白血病及各種惡性淋巴瘤等潑尼松，口服1020mg，每日三次，獲效后，逐漸減量，以能控制癥狀之劑量維持，療程0.51年或更長(zhǎng)。,.,51,3）小劑量替