茶多酚對麻醉大鼠血流動(dòng)力學(xué)的影響碩士研究生指導(dǎo)教師專業(yè)名稱汪華君李淑媛教授藥理學(xué)搐要目的茶多酚TEAPOLYPHENOLS，TP是扶天然攘物茶葉中分離提純出來豹多酚類化合物的復(fù)合體，大量的研究表明TP具有消除自由基、抗氧化等生物活性，在抑菌、抗病毒、防瘸抗癌、防治心血管疾瘸等方廄具有良好功效。本研究室在前期的研究中發(fā)現(xiàn)TP靜脈給藥對腦缺血有保護(hù)季乍霜，本文旨在疆究TP在多方面心血管系統(tǒng)乍靂的同時(shí)對血流動(dòng)力學(xué)的影響，為TP的進(jìn)一步深入研究與開發(fā)提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。方法40只大鼠隨機(jī)分成4緞NS組TP25MGKG，TP50MGKG和TPL00MGKG綴，蠲臻熬大鼠在體心臟法測定敷濾動(dòng)力學(xué)參數(shù)，采用從袁頸總動(dòng)脈馓左心室插管，測定左心室內(nèi)壓力LVSP，LVEDP，DPDT，右股動(dòng)脈摘管測定血愿BP、心率HR，分離左頸總動(dòng)脈套上電磁流量探頭測定左頸總動(dòng)脈的血流量代表心輸出爨CO，連接相應(yīng)的學(xué)聯(lián)測定I導(dǎo)ECG，觀察不同劑量的TP靜赫繪藥時(shí)大鬣各琰盤流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響。所有結(jié)果均以；S表示，采用SPSSLO0統(tǒng)計(jì)軟件對用藥前后各參數(shù)進(jìn)行配對T檢驗(yàn)。結(jié)萊1對BP和HR的影響不同劑量的TP對BP的作用是劑量依賴性。與給藥前比較，NS對照組BP和HR無明照變化；TP25衲G，KG組BP和HR也無明顯影響；TP50MG，KG和TPL00MGKG組均于給藥后約LMING|超血壓下降PO05；TPLOOMG，KG縫DP，DT。；持續(xù)下降越過60MIN，最大降幅達(dá)1480PO05。4。對CO的影響與給藥前比較，NS對照組CO無明顯變化TP25MGKG能夠增加CO，最高達(dá)1073P005；TPL00MGKGALSOSIGNIFICANTLYDECREASED士DPDTMAX尸0054EFFECTSOFTPONC0OFANESTHETIZEDRATBEFOREANDAFTERADMINISTRATION，NSGROUPHADNOOBVIOUSLYCHANGE；TP25MGKGSIGNIFICANTLYINCFEASEDCOP98，實(shí)驗(yàn)時(shí)用生理鹽水配成所需濃度；肝素，北京類博生物技術(shù)責(zé)侄有隈公司，援號200珀513氨基甲酸乙酯烏拉坦，中國醫(yī)藥集團(tuán)上?；瘜W(xué)試劑公司產(chǎn)品。3儀器BL一4LE生物極麓實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)戒毒器泰疆豐墨技有袋公霞，徽型電子詩算機(jī)帶WINDOWS98操作系統(tǒng)，YH一4B型生理雁力傳感器北京航天醫(yī)學(xué)工程研究所，MFV一2100電磁流最計(jì)日本NIHONKOHDEN公司，直徑LM的電磁流量探頭翻本NIHONKOHDEN公司，聚乙烯管。實(shí)驗(yàn)方法1動(dòng)物分組及給藥SD健康6大鼠40只，體重2503009，隨機(jī)分為4組等容量NS組，TP25MGKG，TP50MGKG和TPLOOMGKG組，每組LO只。以O(shè)。2ML1009體熏等容量股靜脈給藥，在2MIN內(nèi)壤速注射。2實(shí)驗(yàn)方法21SD大鼠，稱熏，用25烏拉坦O4M11009體重腹腔注射癱釋，仰位固定，自主呼吸，澮頸部正中線切開皮獲，分離兩鍘頸總動(dòng)脈。22參照文獻(xiàn)方法，經(jīng)右頸總動(dòng)脈做左心意插管，捅入與壓力傳感器相連并且管內(nèi)充滿O4肝素生理鹽水的心導(dǎo)管，導(dǎo)管依次經(jīng)過右頸憩動(dòng)脈一無名動(dòng)脈一主動(dòng)躲弓一手主動(dòng)膿一主動(dòng)脈瓣一左心察，當(dāng)顯示屏上血壓波形的波幅突然增大，且舒張末期的壓力接近于0時(shí)，說明導(dǎo)管已通過主動(dòng)脈瓣進(jìn)入左心室腔內(nèi)見FIG2，心導(dǎo)管通過YH一4B型生理壓力傳感器連于BL一4LO生物機(jī)能實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)2通道，測定左心室收縮壓LVSP，左心室舒張宋期歪塒EDP，同時(shí)4透遂顯示2逶道左心室蠹壓微分，即左心室壓力的最大變化速率士DPDT。見FIG2。23沿股動(dòng)脈走淘切開大鼠右霜肢內(nèi)側(cè)皮膚，分離右股動(dòng)脈，插入與壓力傳感器相連并最管內(nèi)充滿O。4肝素生理鹽東的動(dòng)脈插管，搔管遴過YH一4B型生理壓力傳感器連于BL一4LO生物機(jī)能實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)，顯示屏3逶道遮泵出瘋壓BP，心率玨R。2。4將心電圖尋聯(lián)線的紅，黑，白三個(gè)針形電極分別插入大鼠的右前肢，右后胺，左后肢的皮下，顯示群1通道記錄II導(dǎo)聯(lián)心電圖IIECG。以上指標(biāo)通過BL一4】0生物機(jī)能實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)同步記錄于電艟處理系統(tǒng)。25將左頸總動(dòng)脈套上電磁流量計(jì)探頭，逑于MFV一2LOO型電磁流爨計(jì)，測定左頸總動(dòng)脈的斑流最代襲心輸出量CO。術(shù)后穩(wěn)定30MIN，股靜脈給藥。記錄給藥前和給藥后1，3，5，10，L5，30，60MIN時(shí)的各項(xiàng)指標(biāo)。遜八鰹VF7墨T心帛265次脅芷臻盼40MN攀L一收縮艇1159MMHG蠹簸分。237MI；100D。M好張聯(lián)640MMHG毒平鈺蕊7350MMH垡咎T輦L螽大癱38750。OW最小值2，98平均值0倒FIG21WAVEOFBP2WAVEOFLVSP3WAVEOF土DPDTMAX3統(tǒng)計(jì)學(xué)分毒廳所有結(jié)果以；占表示，采用SPSSLOO統(tǒng)計(jì)軟件對用藥前后各參數(shù)進(jìn)行配對T梭驗(yàn)。綴栗1對轉(zhuǎn)P和HR豹彩響。不同裁量的TP難BP的作用效采不圊，成粼量菝賴性。與繪莼翦比較，NS對照組BP和HR無明顯變化；TP25試GKG組BP和HR也無明齠影響；TP50MG堰G幫TPLOOMGKG組均于繪藥質(zhì)約LMIN弓起盤壓下降P005；TPL00MGKG組DP，DTMA。持續(xù)下降超過60MIN，鼗大降福達(dá)1480PO05，見TAB7，F(xiàn)IG9。15TAB7INFLUENCEOFTPONLEFTVENTRICULARENDDIASTOIICPRESSURELVEDPINANETHETICRATS；士S，N9乙VED聯(lián)嫂鴣GUPNSTP25M鯽鋸TP50M鯽GTPLOOM眺GO254士0993、59士O67350士0792531201273O。47420士O931699318土O869。14265士L斟4743263士。7L398圭O951086328士O74一6293，07土2721345255O63396士0951031354O651142_811491107TLME102|38士0853648O28356土O99171236士14L一672152，53士1，12349圭O27F。27937L土O，886。2，37士130632MINL30246士052360士O520283784571231】2187060281110391士O6489133蚴70314209士1130_1739_一_L_N_。_一_。_。_。一尸O。05、十4|PO01VSITSELFFIG91NFLUENCE。FTPONLEFTVENTTICULAFENDDIASTONCPFESSUFELVEDPINA“E5HETI。RATS；圭S，N9PO05，4PO01VSITSEIF毒對CO豹影響與給藥翦比較，NS對照綴C0無明顯變化；TP25MGKG能夠增加C0，最高達(dá)1073JPO01；而TP50MGKG則降低CO，最大降幅達(dá)855POOS；TPLOOMG，KG能夠顯著降低C0，最大降幅達(dá)2421戶O01，16見TAB_8，F(xiàn)唔LO。1AB8HLFLUENCEOFTPONCARDIACO娃TP釷TCOLNANESTHELICRATS；圭S，N9COML，MINGROUPNSTP25MG豫喲TP50M眺GTPLOOM幽慚一一一一一一“。一O2，7砌593。17蝴蹦3860673。47O70L2856348主O9P7趵353蜘57855263圭O60”24213282土O5635LO89”1073377士O87233301士06313265273舳。59338土068662380士084155302士0631326M”102，72出。64，318士O72381083L，303。7土O701153MM152鑫9士O7。325圭O87252407主O835443，17圭O79_86S30292O80334O87536408土O74569334士105_37560285士O91328士O9L347356如53777323O74巧92_一_。_一_。_。I_。_一。_。_。_。P0。05十POO1V5ITSELFFLGLOINFLUENCEOFTPONCARDIACOUTPUTC0INANESTHETICRATSX土S，”9十PO05、PO01VSITSELF5。瓣心電圖的影響對TP50MGKG和TPLOOMGLG緞大鼠的LI導(dǎo)ECG觀察表明，給藥瑤有短暫的T波改變，最分別于5MIN稔LOMIN恢復(fù)正常。強(qiáng)FIG，LL。17TP5OMGKGGROUPTIME0TPLOOTIME1MINFIG1】LEADSIIECGOFTP183MIN討論1血流動(dòng)力學(xué)方法和指標(biāo)的測定動(dòng)脈撬管測定矗壓和左心窒籃接插管測定心窒腔壓力變化，楚反映血壓鄆心功裁變化急牲動(dòng)物實(shí)驗(yàn)砑究中常用的方法，該方法經(jīng)典、糇確、可靠，但精有劍性。評價(jià)血流動(dòng)力學(xué)的常用指標(biāo)有動(dòng)脈血壓BP、心率HR、左心室收縮壓LVSP、左心室舒張末期壓LVEDP、發(fā)心摩壓力的最大變化速率士DP，DT。、心輸出量CO等。實(shí)驗(yàn)搡作的關(guān)鍵部分是左心舉插管，操作難度較大。本實(shí)驗(yàn)中采用基制約直徑約LMM的抗凝的聚乙烯管制成的心母管，經(jīng)右頸總動(dòng)脈插管送入左心窒，成功率較高。理論上，經(jīng)左頸惑動(dòng)躲捶管也能夠進(jìn)入左心窒，毽從解割結(jié)構(gòu)上來纛，從主動(dòng)脈弓到升主動(dòng)脈處，血管彎度大，導(dǎo)管不易進(jìn)入升主動(dòng)脈，難度非常大，與本方法相比成功率較低。2TP對BP的影響影響贏壓主要的因素是心輸出量和外周阻力，而心輸出燕又受心率、每搏薰、心肌收縮性能和血容量等因素影響。與給藥前比較，TP25MG，KG靜脈給藥對麻醉大鼠SAP、DAP無明顯影響，TP50MG段G和TPLOOMGKG給莓后SAP、DAP均下海，愿曼TPLOOMG，LG組SAP、DAP下降的程度明顯予TP50MG，如縫，提示TPSOMG廠KG和TPLOOMG隍G黲躲給藥對麻酞大鼠有荊量依賴性的降壓作用。實(shí)驗(yàn)中發(fā)觀TP50MG像G和TPLOOMGKG降低DAP比SAP蹩為明顯，有文獻(xiàn)報(bào)道1、P熊夠通過絡(luò)合ACE的金屬輔基鎊離子，從而抑制ACE的滔性而達(dá)到降壓目的”，還可以通過促進(jìn)內(nèi)皮依賴性闌子的形成，松弛血管平滑鼷舔發(fā)揮撬寄血壓的作怒”1。本實(shí)驗(yàn)提示TP可能鼢張盤管，簿低步周疆力的作用更為明黧。3TP對R的影卿與給藥前比較，TP25MGKG靜脈給藥對麻醉大鼠HR無明顯影蟣弼TP50MGKG和TPLOOMGKG均可使心率明顯減慢見TAB3，F(xiàn)IG5。在整體情況下，血壓下降的同時(shí)應(yīng)反射性引起HR加快，兩本實(shí)驗(yàn)結(jié)粱顯示HR減慢，提示TP50MGKG和TPL00MG，KG對心臟可能商抑制作用，而且這靜捧鑲作蠲也參與了酶_匱。4TP對LVSP和士DP，DT。的影翻發(fā)心室壓力最大變化速率圭，DT。奩定程度上反映心室劈張力的最大變化速率，其中十DPDT。為心室收縮時(shí)室內(nèi)壓最大上升速率，是評價(jià)心肌收縮性能最常用的指標(biāo)，一般認(rèn)為其變化與心率、前后負(fù)蔣呈正楣關(guān)，當(dāng)心率、翦后受荷不變或降低時(shí)，DPDT。上升或不變，表示心肌收縮力增強(qiáng)。一DPDT。指心室舒張時(shí)室內(nèi)壓最大下降速率，反映心肌舒張功能豹重簧糖標(biāo)，如動(dòng)泳壓不變或降低，則一DP，DT。增加表示左室舒張功能的改善。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示與給藥前比較，TP25MG，KG羚嫁繪勢能夠明顯增加麻醉大鼠LVSP的同時(shí)，DPDT。也相應(yīng)的增加，提示TP25MGKG能增強(qiáng)心胍收縮力，顯示出一定的正一陡肌力作用。TP50MG，KG和TPLOOMGKG在LVSP下降的同時(shí)，DPDTMAX電相應(yīng)的降低見FIG7，F(xiàn)IG8，而薹TPLOOMG，KG豹變化明髓于TP50MGKG，提示TP50MG依G和TPLOOMGKG對心臟有劑嶷依賴性的抑制作用，與BP、HR的變化一致。本實(shí)驗(yàn)中TP25MG依G靜脈繪藥對麻醉大鼠心功能要示蠢一定的正性腿力作用，磁TP50MGKG和TPLOOMG鷹G對心功能有麴剖作用，顯示出負(fù)性肌力作用。TP是一種天然的抗氧化劑，其抗心腦血L管瘸的藥效與抗氧化性密切螺關(guān)，TP結(jié)構(gòu)中有多個(gè)酚羥基能夠提供質(zhì)予藤使自由基滅活，具有抗氧化作埔，TP強(qiáng)大的自由基清除活性構(gòu)成了它多種藥理作用的基礎(chǔ)。它利用自身的氧化，從而保護(hù)體內(nèi)易氧化物不被氧化，使細(xì)胞活動(dòng)正常進(jìn)行，假隨著使用劑量的增加，下P的生物舉活性可由抗氧化作用為主轉(zhuǎn)交為助裁化作嗣為主，靜脈注射不同裁量豹TP可以對心功能具有不隧瓣影響，窿濃度時(shí)彳P的助氧化作嗣增強(qiáng)，遴兩損害心肌細(xì)臌的膜穩(wěn)結(jié)構(gòu)和代謝等，其清除自由基的能力逐漸減弱，助氧化作用反而加強(qiáng)“”1。本蜜驗(yàn)結(jié)果表明TP在小翔量時(shí)TP25MG艨G其有正性腮力炸靂，可能與抗氧化作用有關(guān)，隨著濃度的增加可能由抗氧化作用轉(zhuǎn)變?yōu)橹趸髋螅瑩p害心飄細(xì)胞的膜榻結(jié)構(gòu)和代謝等，出現(xiàn)負(fù)性艦力作粥。有文獻(xiàn)報(bào)道，TP可能通過必奮A受體，A受體與CA2偶聯(lián)，CA”通道開放，從而CA2內(nèi)流增加，發(fā)揮孤性肌力作用“。本實(shí)驗(yàn)中TP25MGKG低裁量組靜熬給藥對麻醉大鼠有正性飄力作用，是吞與其興套旺受體有關(guān)，有待進(jìn)一步研究。5。下P對LVEDP的影響與繪藥蘑魄較，TP25MG緩G、麻醉大鼠LVEDP均無明娩影響，心盎量甜能炙明顯影響。6。TP對CO的影響量P50MGKG都TPLOOMG，KG靜脈給藥對提示TP備劑擻靜脈給藥對麻醉大鼠回與給藥前吃較，TP25MGKG靜脈給藥能明顯增加麻酹大鼠的CO，這可能是TP25MGKG增強(qiáng)心肌牧縮力的結(jié)果，且與LVSP粒DP，DTMAX的變純楣敬。TP瘸予黃蘩類衍生物，天然豹黃酮類化合物在一定豹荊量范困內(nèi)有增強(qiáng)心瓤|殳縮力，擴(kuò)張照脈、改善心肌斑液循環(huán)瓣作用”“。蕊TP50MGKG和TPL00MGKG能明顯的抑制心臟麗使CO晦低，見T曲8，F(xiàn)IG10，也與BP、HR、LVSP和DP，DTMAX的變化一致。7對TP50MG，KG和TPL00MGKG組太鼠的II導(dǎo)ECG觀察表明，給藥羼有短暫的T波改變見FIG11，且分別于5MIN和10MIN后恢復(fù)正常，可能與BP的下簿有關(guān)，有德進(jìn)一步的研究。TP是釋資添豐富、戎本低廉的天然藥物，有薔十分廣溪的開發(fā)蘺景，但蟊前仍處于實(shí)驗(yàn)室研究輸段，關(guān)予TP的血流動(dòng)力學(xué)磷究國內(nèi)文獻(xiàn)尚未見報(bào)遒，本文探討了TP的多個(gè)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，將為茶多酚的進(jìn)一步開發(fā)研究提吐實(shí)驗(yàn)依據(jù)。結(jié)論1TP25MGKG靜脈給藥對麻醉大鼠動(dòng)脈血壓無明顯影響，而TP50MGKG和1_P100MGKG可以明顯降低盤壓，且存在量效關(guān)系，這種降壓作用主要是TP對心臟和血管共同作用的結(jié)果。2TP25MGKG靜脈給藥可以提高麻酪大鼠的LVSP，士DPDT。，CO，具鴦?wù)阅伭ψ鞒保瑑蒚P50MGKG和TP100MG；G可瞬鼴酶低HR，LVSP，士DP，DTMA。，CO，具有負(fù)性肌力作用，TP對麻醉大鼠心功能的影晌逛存在明援貔鐾效關(guān)系。3TP50MGKG和TPL00MG，地組大鼠的II導(dǎo)EEG有短暫的T波改變，可能與BP的下降有關(guān)，有待進(jìn)一步的研究。4TP的血流動(dòng)力學(xué)研究國內(nèi)文獻(xiàn)尚未見報(bào)道，本文探討了TP對麻醉大鼠血流確力學(xué)的影響，英結(jié)果將為繁多酚的進(jìn)一步開發(fā)磷究提供實(shí)驗(yàn)依攥。參考文獻(xiàn)1褚敏，梁魁平，朱彩蓮茶多酚、鞣酸抗細(xì)諸生K、粘附能力的研究【J實(shí)J_J】腑醫(yī)學(xué)雜，占，2001，1521271282TYANGGY，LIAOJ，KIMK，E8Z。INHRBITLONOFGROW協(xié)ANDINDUCTLONOFAPOPTOSISIBHUMANCANCERCEIL1NESBYTEAP01YPHEN01【J】CARCJNOGENESIS，1998，196L13夏燕萍，俞茂華茶多酚抑制人甲狀腺乳頭狀癌細(xì)胞生氏J中華內(nèi)分泌代謝雜志，2005，2143663684，CHANMM，F(xiàn)ONGD，SOPRANOKJ，ETA1曲BITIONOFGWTHANDSENSLTZATIONTOCISPLATIN“MEDIATEDKILLINGOFOVARIANCANCERCELISBYPOLYPHENOIICCHEMOPREVENTIVEAGENTSJCELLPHYSIOL，2003，19463705張仲螢，耿寶琴，雍定辮茶多翳對阿攤素心臟毒憔的保護(hù)作翔及其機(jī)制瓣研究【JJ中國藥學(xué)雜志，1998，3374054096邵翔，楊浩，俞國華茶提取物在心血管疾病中的應(yīng)用【J】現(xiàn)代中兩醫(yī)結(jié)合雜志，2005，1414191719197徐毅云，卞鱺濂，轢修主編藥理實(shí)驗(yàn)方法學(xué)【M】，第3舨北京人沁躉生出舨社，2002986W10418林宏茶多酚對心血管系統(tǒng)的藥理作用J】天津藥學(xué)，1999，LL21L9朱自明，趙振東，茶葉提取鎊萘多辯防治動(dòng)脈粥樣硬純雛研究進(jìn)展【J牦徠鍪苯，1996，1194164L810沈生榮，楊賢強(qiáng)，趙保路嬸茶多酚體外助氧化作用的自由基機(jī)理【J】茶葉科學(xué)，1992，12214011彭幸平，囪普茶多酚對家兔左心功能的影響【瑯中國療養(yǎng)醫(yī)學(xué)，1998，7143。4412陶厚權(quán)，趙振東茶多酚對蟾蜍心臟的收縮作用【U皖南醫(yī)學(xué)院報(bào)，1995，14146L3，鏊華迸，憊蛄，辛蕊婊，荼多酚對鼠的強(qiáng)心與抗疲勞侮耀【J】中華航空醫(yī)學(xué)雜志199454218221綜述抗高血壓藥物研究進(jìn)展汪華君綜述牽淑媛審校高血壓是疑常見的心瓶管疾病之，嚴(yán)重威脅羞人類的健康，又是冠心痛、腦卒中、心腎功能衰竭的主要病因，而且與糖脂代謝紊亂有密切關(guān)系。雖然高血壓的致病兇子及其發(fā)病機(jī)制尚未十分清楚，但已知體內(nèi)許多系統(tǒng)與直壓的調(diào)節(jié)有密切關(guān)系，包話中樞審經(jīng)系統(tǒng)、腎上膝索隧享率經(jīng)、腎索一血管緊張索醛固酮系統(tǒng)RAAS、M管舒張肽一激肽前列腺素系統(tǒng)、血管內(nèi)皮松弛因子一收縮因子系統(tǒng)等等。由于機(jī)體內(nèi)參與血壓調(diào)節(jié)的系統(tǒng)或綆織廣泛，因此作1冪于一匕述系統(tǒng)的抗高矗壓藥物秘類報(bào)多。隨著對高血壓發(fā)病機(jī)話研究的不斷深入，生物技術(shù)的發(fā)展，在高血壓瘸因?qū)W、病理生理學(xué)和治療學(xué)等方面都取得了令人矚目的成就，在合理使用傳統(tǒng)的幾大類抗高斑壓藥物的基礎(chǔ)上，研究人員針對務(wù)個(gè)血壓調(diào)節(jié)系統(tǒng)或環(huán)節(jié)開發(fā)的新蘩抗高血壓藥，試用于臨床或處在積極的臨床翦研究，取得了一定成效。新藥的開發(fā)研究使得降壓藥物朝著高效、長效、高度心血管選擇性、多器官保護(hù)作用、能糾正高血壓所并發(fā)的各種代謝紊魏，以及低酗乍月方自發(fā)展，大大改善了離盤壓患者的遠(yuǎn)期頸后。本文就目前抗高血壓新藥研究及應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。1ACE2腎素一直簿緊張素RAS對正常的心血管系統(tǒng)發(fā)育，電解質(zhì)體液平衡，血壓調(diào)節(jié)，以及病理狀態(tài)下心血管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)與功能重塑中起重要作用“1。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE是腎索血管緊張豢系統(tǒng)的一重要調(diào)節(jié)酶。2000年，人ACE的同類物瘋管緊張素轉(zhuǎn)化酶2ACE2首先從人心力衰竭互補(bǔ)瓣氧孩糖核酸CDNA文瘁”3和入潦巴癯CDNA文庫”1中克隆出來，困其對腎素一血管緊張素系統(tǒng)的作用，成為心血管研究新的一個(gè)方向。與ACE相比。ACE2的分布較局限，襁人體，ACE2主要分布于心臟、腎臟、睪丸”一”、內(nèi)皮細(xì)胞，立籬平滑臃中分布較少。猩警臟，ACE2分布于近端弩小管上皮細(xì)胞，最近發(fā)現(xiàn)ACE2也分布于胃腸道、腦和脯“1，ACE2作為種單羧基肽酶，不能被ACEI抑制，在體外研究發(fā)現(xiàn)，ACE2催化血管緊張素II的效率是催化血管緊張素I的400儲”1，表明ACB2的主要作用是使血管緊張素II轉(zhuǎn)億為ANGL一7。作為心燕鹺保護(hù)肽的ANGL一7有血管擴(kuò)張作用，抗生長，抗增殖秘健進(jìn)凋亡的乍翅”一“。在對島發(fā)性高血壓大鼠SR豹研變中發(fā)璦，其褥臟AEE2東平吃疆常照壓的WISTARKYOTOWKY大鼠低”1，并雖鸞人證實(shí)SHR腎臟ACE2翔RNA表達(dá)低于WKY”1，提示ACE2的降低與商血壓病有關(guān)。YAGIL等1通過基因克隆轉(zhuǎn)染的方法研究ACE2與高血壓的關(guān)系發(fā)現(xiàn)ACE2MRNA積蛋白表達(dá)水平在以色列高血壓抵抗大鼠S8NY比以色列高血壓易感大鼠SBHY高2040，當(dāng)給與赫負(fù)荷后，在正常血壓SBNY，ACE2水平?jīng)]有變化，傻在高盤壓的SBY明顯降低。他們認(rèn)為1AEE2通道負(fù)平衡ACE豹活性調(diào)節(jié)血管張力。在SBHY，AEE2表達(dá)的減少，ANG卜7這種血管舒張肽減少，就尊致血管緊張索LI起主要作用使盤管強(qiáng)力溪藤，在赫負(fù)荷時(shí)矗舔升高。2在SBNY，增高的ACE2的表達(dá)傻A(chǔ)NGL一7增加，使血管緊張索】I水乎降低，這樣就防止了鹽負(fù)荷對盤壓的增高，產(chǎn)生了維持正常血壓的血管保護(hù)L乍用。因此認(rèn)為ACE2抑制可能有利予防治低妞藤，ACE2增強(qiáng)將有利予防治高血壓L”3。有研究發(fā)現(xiàn)可能有多肽物質(zhì)調(diào)節(jié)ACE2基因敲除小鼠的贏壓，從兩接抗ANGII的升壓作用，在ACE2鏊函敲除小鬣中，AEE2的底物如去糟氨酸緩激獲、APELINL3和鬻片樣物質(zhì)等水平明顯增高，也有酶瓤壓豹作用1。然麗，最近基因敲除小鼠的磷究發(fā)現(xiàn)，ACE2基因敲除并沒蠢改變血壓”1，可戇憩一方靄缺失ACE2基因可發(fā)震成嵩矗壓，另一方瓣，長期缺失ACE2基圾出于影蛹了心臟收縮功能從麗又使艦壓下降1。HUANG等磺究發(fā)現(xiàn)給清醒的大鼠靜脈注射ACE2抑制劑DX512觀察到降壓效廒，表明ACE2抑制劑可能有抗高瘟骶作用“”。翔靜，ACE2對斑壓的精確調(diào)節(jié)述不十分清楚，但是它參與了ANGI、ANGL等多暈牽瓶管活性肽的代謝，將為統(tǒng)治心血管疾病開發(fā)新的心血管藥物提供蔽的思路和方囪。ACE2霹以作為一個(gè)新蛉藥物作用靶點(diǎn)，姆來從蛋自水平甚至繁因水平調(diào)控ACE2可熊成為一稚新豹治療心艦管疾病的方法，同時(shí)，針對RAS的缺蹈絨過渡作用，可以臺理的配伍一些藥物來彌牽基因的缺陷，從而使治療更加直接、有效。2，腎上豫素能受體激動(dòng)劑B。受體與8，量。受俸同屬于G蛋白偶聯(lián)受體，在心瓤管系統(tǒng)，8。受體通過幾茶酚胺刺激，介導(dǎo)心臟的正性肌力作用、F性變力、JF性變時(shí)效應(yīng)?？及蹙勘砻鳎鸟v、盛管均有，受體功能睦表達(dá)，介導(dǎo)心腿受性變力效應(yīng)及斑管平滑胍舒張作翔”5。在離體的顳動(dòng)脈組織，選鐸性8。受缽激渤劑8RL一37344弓L起盎管籍張效應(yīng)而且不被0，0Z受體受體阻滯劑普萘洛爾阻斷，在同樣的組織上，有研究證實(shí)了在普萘洛爾存在的情況下，兩種選擇性0，受體激動(dòng)劑BRL一37344和ZD一2079介導(dǎo)血管舒張作用“，雖然B。受體興奮介導(dǎo)血管舒張?jiān)陔x體組織得到證實(shí)，但是由于活體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ透茌^真實(shí)的反應(yīng)生物學(xué)效應(yīng)，在清醒的狗、鼠、猴的0。受體對心血管效應(yīng)研究中表明，選擇性B；受體激動(dòng)劑CL一316243、BRL一37344均可使狗的平均動(dòng)脈壓和外周阻力下降，而對靈長類動(dòng)物則無此作用，表明選擇性0。受體激動(dòng)劑具有種屬依賴性，可能的解釋是目前缺乏靈長類D。受體激動(dòng)劑”“。另一項(xiàng)研究表明BRL一37344對清醒的狗可引起周圍血管舒張主要對皮膚和脂肪組織。DONCKIER”等對正常和高血壓狗的研究表明，選擇性B。受體激動(dòng)劑SR一58611可引起劑量依賴性的平均動(dòng)脈壓下降，且對高血壓狗的降壓效果更明顯。在B，0。受體基因敲除的小鼠的研究表明，其基本的心血管生理功能沒有發(fā)生變化，但是對選擇性B。受體激動(dòng)劑CL一316243引起的低血壓反應(yīng)明顯增加，可能是B。受體上調(diào)引起，由于雙重0，B。受體缺乏，B。受體密度和信號代償性的增加”。目前，B；受體介導(dǎo)的血管舒張被廣泛接受，為抗高血壓藥物的研究提供了新的亮點(diǎn)。但有研究表明0，受體興奮時(shí)可偶聯(lián)G。蛋白，激活一氧化氮NO途徑，繼而激活可溶的鳥苷酸環(huán)化酶，增加細(xì)胞內(nèi)CGMP濃度，介導(dǎo)負(fù)性肌力反應(yīng)，特別在心衰時(shí)，0，受體表達(dá)增加，可使心功能進(jìn)一步惡化”2，因而限制了目前B。受體激動(dòng)劑的應(yīng)用。但是目前B。受體介導(dǎo)的血管舒張被廣泛接受，為抗高血壓藥物的研究提供了新的亮點(diǎn)。3?；撬崤；撬崾且环N含硫的0一氨基酸，在心臟含量較為豐富，約占心臟全部游離氨基酸的一半以上，如果體內(nèi)缺乏?；撬?，可導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生在心血管功能異常狀態(tài)下，補(bǔ)充?；撬峥筛淖兗膊〉陌l(fā)生、發(fā)展，起到預(yù)防和治療疾病的作用。?；撬釋φＨ梭w心臟顯示輕微的負(fù)性肌力作用，能增加心肌收縮期鈣離子的利用，預(yù)防鈣超載引起的心肌損傷，并能顯著改善瓣膜性缺血性心肌病的血流動(dòng)力學(xué)。細(xì)胞鈣代I身紊亂、細(xì)胞內(nèi)鈣超載與膜脂質(zhì)過氧化損傷關(guān)系密切，是高血壓發(fā)病的機(jī)制之一。血管平滑肌細(xì)胞VSMC異常增殖、動(dòng)脈M管壁肥厚能促進(jìn)高血壓的形成與發(fā)展。溶血磷脂酸LPA能促使培養(yǎng)的大鼠VSMC增殖和膜脂質(zhì)過氧化，并呈現(xiàn)劑量依賴性。VSMC增殖與細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)絲裂素活化蛋白激酶MAPK途徑有關(guān)。?；撬峥捎行У剞卓筁PA誘導(dǎo)的VSMC增殖、MAPK激活和膜脂質(zhì)過氧化損傷，發(fā)揮心血管細(xì)胞保護(hù)效應(yīng)”，延緩簡血壓的形成與發(fā)展。在腎性高血壓大鼠，?；撬峥墒勾笫笱h(huán)及心肌局瓤駑素一血管緊張素一醛圈酮系統(tǒng)RAAS活性降低，抑制，B肌纓胞肥大及膠原增生，有效防治左摩肥厚“11。提示牛磺酸可能通過調(diào)節(jié)體內(nèi)的血管舒縮物質(zhì)水平，并且在這些物質(zhì)的某魈作用環(huán)節(jié)上起到有效的作用而降低血壓。AB曲氈W”等蕊察了?；撬釋Υ笫笾鲃?dòng)脈反應(yīng)性|勺影響，結(jié)柒證實(shí)?；撬崮芊翘禺愋缘亟档脱艿氖湛s，并認(rèn)為此作用部分由血管內(nèi)皮來調(diào)節(jié)的。在原發(fā)性高血壓EH患蠢、大鼠腹主動(dòng)脈狹窄和高鹽攝入引起豹高血壓模型上，觀察到薯服牛磺羧4饜后均明顯酶低平均動(dòng)脈壓積渡縮壓，422的患者血壓恢復(fù)正常，并能抑制EH患者和高血壓大鼠血漿內(nèi)皮素ET和血管緊張索II水平的升高，增加高缸壓大鼠血漿降鈣素基因相關(guān)胩CGRP和主動(dòng)脈綴織中的?；撬岷浚死m(xù)果表明?；撬嵩诮祲赫в猛瑫r(shí)傳縮盤管物質(zhì)的降低和舒斑管物質(zhì)的增加，為?；撬峥垢弑P艉用藥提供依據(jù)”李氏”等研究表明，牛磺酸對自發(fā)性高威壓大鼠有降壓作用弗有抗脂質(zhì)過氧化作月。李氏等“”復(fù)割大惑閹凝缺氯4周摸簍，采羽透射電鏡、放射免疫和生化技術(shù)，發(fā)現(xiàn)?；撬峥梢种迫标泊笫髢?nèi)皮索1ET一1和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶ACE分泌，增加一氧化氮NO和超氧化物歧化酶SOD水平，降低肺動(dòng)膿壓力；透射電鑣雙察，牛磺酸能減輕缺輟大鼠的心脯組織損傷。表明?；撬嵬ㄟ^減輕缺飄掰致的細(xì)胞損傷，調(diào)節(jié)斑管舒縮物質(zhì)的平衡，對缺氧性肺高壓有一定的防治作用。另外，?；撬釋﹄x_I衄壓造成的靶器官脂質(zhì)過氧化損傷也有一定的保護(hù)乍用”“，予文杰等瞳”探討了?；囚葘Ω弑P壓胰島素抵抗控患者巍歪和胰島素敏感指數(shù)的影響，發(fā)現(xiàn)?；撬嶂委?周后，高血壓組和高血壓伴胰島素抵抗組的收縮滕和舒張壓均照著降低PO01，高血壓伴胰島索抵_捩縫空黢胰島素水平、空羧胰島素空腹血糖比值顯著降低PO05，胰島素敏感指數(shù)提高尸O。01，C肽降低，C黻胰島素比值升高，提示高血壓患者中有部分患者發(fā)生了胰島素抵抗性?；撬嶂委熆梢杂行Ы档脱獕骸⒏氖Y胰島素抵抗性。牛醭酸對心血管系統(tǒng)具有廣泛的生理和藥理作翻，侄霾前研究較多的仍是實(shí)驗(yàn)研究，臨床應(yīng)用尚不廣泛，由于?；撬崾求w內(nèi)捱常的氨慕酸，其毒性小，價(jià)格低，應(yīng)加強(qiáng)其臨床應(yīng)用的研究，給心血管疾病的藥物開發(fā)滲療開辟叛的前景。4腎素抑制劑27腎索是一種蛋白水解酶，由340個(gè)氨基酸組成，在體內(nèi)的作用是促進(jìn)血管緊張素原轉(zhuǎn)化為血管緊張索I，抑制瞥素活性可通過阻斷RAS的起始環(huán)節(jié)恧達(dá)到降壓娶的。以蘸多是通過模擬盤管緊張素原的片斷或借鑒天冬酰蛋白酶抑制劑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，合成了許多肽類腎素抑制劑，但其生物剝?nèi)蓝鹊?，日服無效，蟾應(yīng)的不良反應(yīng)也較多，應(yīng)蠲受限裁，如依郡克林ENALKIREN是一種二肽化合物，是第一個(gè)進(jìn)行抗高衄壓II期臨床研究的腎素摔制荊，日雒無效。箍床研究發(fā)現(xiàn)”3，在限鈉的健康志愿囂身上，靜注該藥后，血漿悸素活力PRA和ANGII水平下降，且呈劑爨依賴性，但血漿總腎素水平呈劑量依賴性上升，似乎提示依那克林抑制血漿腎素活力兩與盤漿總瞥素水平無關(guān)。在原發(fā)性裹血壓患者身靜注不同劐量的ENALKIREN，也發(fā)現(xiàn)PRA被顯著抑制，與健康志愿者身上的試驗(yàn)相似，只有裁量超過OLMGKG。時(shí)，才可弓起血疆下降，且在降壓的聞時(shí)不傳商反射性心動(dòng)過速。另一個(gè)肽類腎素抑制劑雷米克林RE【LIKIREN。，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明本品靜脈應(yīng)用1MGKG或日服后10MGKG可使動(dòng)脈壓明最下降，L臨床研究表明本品口服質(zhì)血漿腎素活性和血管緊張素II含薰下降，作用可維持24H。REMIKIREN不同于早期的肽類腎紊抑制劑，口服、靜注均有效，然面口服生物利用度不贏。最近開發(fā)的非肽類弩素抑制翔，如A一74273”“，C1992”等，動(dòng)物試驗(yàn)中顯示出顯著的降壓作用，它們的降臌作用與對PRA的蓊1鋪相平行，盈克服了肽類駑素抑青L劑口報(bào)無效或生物利用度低、消除快等缺點(diǎn)，這一類腎索抑制劑有薰成為治療高血壓的理想藥物。5中性內(nèi)肽酶一血管緊張索轉(zhuǎn)化酶NEPACE雙鱟抑制到心房鈉腺肽ANP是由心房肌細(xì)胞合成和釋放的一類多肽，具有利鈉、和漾、舒張平滑飄、降低，心輸賚量、降低蠱壓的作嗣，也可攙制弩素醵固酮的產(chǎn)生?！?。ANP主要通過定位于腎小管涮疆緣的中性內(nèi)肽酶NEP作用而降解。有研究表明，在RAS系統(tǒng)中，通過抑制ACE來達(dá)到降壓時(shí)，但是機(jī)體可代償性的使ANP的產(chǎn)生減少。抑制NEP活性可抑制使用ACEI引起的循環(huán)ANP水平的代償性降低，NEPI和ACEI聯(lián)合應(yīng)用，可協(xié)同降壓。目翦已開發(fā)的NEPACE雙重攘刮封有EGS30440、B弒S186716等。動(dòng)物試驗(yàn)表明，CGS30440是口服有效的潛在的長效降壓劑，降低平均動(dòng)脈壓呈量效關(guān)系，清醒自發(fā)性高血壓大鼠SLR目服30MGCGS30440，血魘下降最大可達(dá)40MMHG，ACE和NEP的活力被抑制，分別達(dá)60和90以上，并可改善SHR大鼠的左室肥厚”“。BMSL86716是一個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的NEPACE雙重抑制劑“，實(shí)驗(yàn)中也顯示出其抑制ACE和NEP的作用。奧馬帕曲拉OMAPATILAT是最叛開發(fā)出的血管肽酶揶割劑，為單分予物質(zhì)，能商效、高選擇性地同時(shí)抑制NEP和ACE。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，TRIPPODO?！?等罔不同腎索水平的大藏齏盤壓模型，研究發(fā)琥爽馬帕曲季立具有顯著的降壓作用，而且降壓作用不依賴血漿腎素水平，具有更廣泛的降壓療效。DONG等”。研究發(fā)現(xiàn)，奧馬泊曲拉對自發(fā)性商J瓤壓大鼠的降壓、改善心肌肥厚和心功能的作用曼蔫優(yōu)予ACEI福辛醬刮。在胰島素抵抗高血壓大鼠，與ACEI比較，奧馬帕曲拉具有更強(qiáng)的降壓作用，這與其能增加胰島素敏感性鴦關(guān)。在瞄庶礤筑中，瞧顯示良好的降壓效聚。從其作用機(jī)制看，此類藥物有望成為較理想的降壓藥。6肉瘦素受缽拮抗賚J內(nèi)皮素ENDOTHELIN，ET是一類作用非常強(qiáng)大的內(nèi)源性的血管收縮因子和壓力肷，它由3種相關(guān)的獲組成，即ET，ET。和ET。，它們均是由21個(gè)氨基酸AA維成的多肽，其中ET。的血管收縫作用最強(qiáng)1。ET有薅種受體，即ET。和ET。，目前出現(xiàn)的ET拮抗劑大致可分為三類ET。受體拮抗劑、ET。受體拮抗裁和E羊。E。拮J殼剎?，F(xiàn)在已有各種ET受體搐抗劑出現(xiàn)，肽類ET拮抗劑BQL23“剴和8MSL82874“”等，農(nóng)動(dòng)物試驗(yàn)中顯示出降血壓效應(yīng)菲肽類的ET。ET。雙重拈抗荊R04720203和SB一209670，在健康志愿者身上也顯示出良好的降壓效應(yīng)。最近有報(bào)道長期使用BQ一123可阻止腦卒中易感型自發(fā)性高血壓大鼠SHR腦卒中和弩功能異常的發(fā)展“。BMSL82874是種口服有效的特異性ET。受體拮抗劑，對多種高血壓動(dòng)物模型均產(chǎn)生莛好豹洚壓作用”“。BOSENTANRO4720203奚L是一群非肽類的混合型拮抗劑，能拮抗所有的已知內(nèi)皮豢受體，藥瑕研究表明，BOSENTAN是種有效的慢性降壓藥物，其有心血管靶器官保護(hù)作廂，能減弱兒茶酚胺介導(dǎo)的致心肌肥厚作用”“。內(nèi)皮索受體拮抗荊在心血管領(lǐng)域尤其是高J瓤壓的治療中顯示良好前景。7。作用予5一羥色胺5一HYDROXYTRYPT鋤INE，5一LT受體的藥物5一羥色胺5一HT受體廣泛分布于胃腸道、脾臟、血管和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等組織，根據(jù)受體功熊、與特異髏配墓豹親和力、第二信使和跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，主要分為4類“5一HT，5一HT，5一HT。5一HT|受體。目前認(rèn)為，5一HT。受體介導(dǎo)的主蕞是血壓升高反應(yīng)，血聰降低由以下4毒申不同的機(jī)制介導(dǎo)”1激活中樞的5一HT；。受體，降交感享審經(jīng)的活性，提高迷走神經(jīng)的活性。2激活抑制交感神經(jīng)節(jié)的5一LH一，。35一HTIN受體介導(dǎo)的瓤管平滑肌松弛。4激活內(nèi)皮綱脆上的某些受體菜些盤管上存在5一HT?！笆荏w，導(dǎo)致舒血管因子可能是N0的釋放。靜脈注射五羥龜歉后對盤壓的反應(yīng)跫一個(gè)三相避程，蓄先跫裙始翦短時(shí)纛壓過低由心動(dòng)過緩引起的然后蹙血壓升高最后是持續(xù)較長時(shí)閩的血壓降低。也就是立刻產(chǎn)生的短期重度降壓相緊接著出現(xiàn)中度升壓相墩后出現(xiàn)一個(gè)長時(shí)間的降壓相。酮舍捧1ETANSERIN是高度選擇性的5一HT。受體搪抗潮，兼有較弱的A受體阻滯作用，能干擾5一HT的縮血管作用，降低外周血管阻力，器寓血流增多，血壓下降，海能阻斷5一HT導(dǎo)致的疵管平滑肌細(xì)胞增殖”，還能降低清醒自發(fā)拄離血壓大鼠SLR的盤透波動(dòng)，使敷壓穩(wěn)定“。烏拉地爾URAPID訂可阻斷外周突觸后膜A受體，兼有興奮中樞5一HTI受體，抑制外周交感神綴張力而降壓”，該藥能使血壓明顯下降，降低外屬阻力，減輕心臟負(fù)穩(wěn)，對心率影H由極小，不降低心輸出置，不干擾癜糖、血脂代謝，不影響心、腦、瞥的血液供應(yīng)，不引起水、鈉潴留。8鉀邋道開放劑鉀通J鬯廣泛分布于神經(jīng)細(xì)胞、心肌、血管、氣道、膀胱平滑肌及腺體等綴織，在調(diào)節(jié)貘宅位和興奩蕊方箍起羞重要作月。K濃度在細(xì)穩(wěn)內(nèi)遠(yuǎn)高于細(xì)胞外，當(dāng)鉀通道阻滯，K不能外流，膜電位負(fù)值變小，膜去極化，動(dòng)作電位時(shí)程和有效不成期延長，細(xì)胞興奮性增高，細(xì)胞內(nèi)CA2增加，導(dǎo)致血管收縮；當(dāng)鉀通道開放時(shí)，K夕卜流增加，膜怒極化，縮短動(dòng)作電位時(shí)程，使膜上K、CA”等電壓門控性離子通道開放受抑制，細(xì)胞對CA2的儲存和釋放受抑制，這些作用使細(xì)胞內(nèi)游離CA”濃度降低，導(dǎo)致平滑肌舒張，機(jī)體血壓下降。鐔逶遂開放劑可分成兩大類口鵪ATP敏懣的镩透道KATP開放劑，其作用能被選擇性K_ATP拮抗劑格列本脲所拮抗混合開放荊，即既能開放KATP，又能激活鳥營酸環(huán)化酶依賴的K通道。一般情況下，這囂類K通遂開放裁均能弓L起舒張艇下降和反射懂心動(dòng)速。鉀通道開放劑主簧有毗那地爾、色滿卡林、尼可地爾等第一代K通道開放劑二氮嗪，米諾地爾，BPDZ79等二氮嗪衍生物及3一吡啶衍生物KRN4884等。KRN48843和3PDZ79拍23都是一ATP開放劑，均能使KEL預(yù)L殳縮的去內(nèi)皮韻離體大鼠主動(dòng)脈擴(kuò)張，擴(kuò)張效應(yīng)與劑量成正相關(guān)，且能被K_ATP黻斷劑格列苯脲所拮抗。在清醒自發(fā)性高血壓大鼠中進(jìn)行的試驗(yàn)表明，KRN4884具蠢劑量一效疲糯關(guān)方式擴(kuò)張血管平滑腿及長效抗高血壓特點(diǎn)。Y27152拍31是經(jīng)過一期臨床試驗(yàn)的長效K通道開放劑，在體內(nèi)產(chǎn)生活性代30謝物，E|I磊予翦體藥物，在試驗(yàn)中表現(xiàn)出了良好的耐受披，PCOS在鶼慶。L二的療效也得到了證實(shí)，具有良好的前景。9黲鈣素基躕相關(guān)黻CGRP秘P物質(zhì)降鈣索基因相關(guān)肽CGRP是一種具有多種生理功能的舒血管活性多肽，由37個(gè)氨基酸殘纂編碼的多肽，EGRP主要分布在神經(jīng)系統(tǒng)和腦斑管系統(tǒng)，和P物質(zhì)共同存在于中樞和外周感覺神經(jīng)以及支配骨髓肌的神經(jīng)未梢中，一起釋放。EGRP有強(qiáng)大的擴(kuò)廟L管和正性肌力作用，目前認(rèn)為CGRP的作用機(jī)制考完全肉皮依賴性和非肉皮依賴譙，EGRP的擴(kuò)盤管作用W熊依羧于內(nèi)皮源豹一氧化氮NO的釋放，遴遘NO兩起乍用，還鴦可能與綏艇內(nèi)CA鹺P水平升豢、ATPK通道的開放有關(guān)，脊研究表明循環(huán)煎中EGRP含量的不足與高血壓的發(fā)病有關(guān)，在多種商戚壓動(dòng)物模型中，CGRP起潛代償性擴(kuò)張血管的作用”“。實(shí)驗(yàn)證明，繪大鼠靜脈注射EGRP，可使冠脈血簿擴(kuò)張，血壓下降，心率加快，但心腦供呶量并不減少“。P物質(zhì)SUBSTANCEP，P廣泛分布在中樞和外周神經(jīng)細(xì)胞中，它有三種受體聶型NK，、NK。、NK。，其中XK對P物質(zhì)的選擇性最舞”4。掰究表明SP在體內(nèi)參與包瑟心矗管疾病在內(nèi)豹許多疾瘸過程。有報(bào)道”61P物質(zhì)的撼抗鑭E卜96345對犬鼠；0立管巽鴦?wù){(diào)節(jié)作用，能抑制SP激動(dòng)裁GR一73632引起的血壓升高，也能明顯抑制由SP神經(jīng)激肽A引起的中樞增壓反應(yīng)，對基礎(chǔ)血鷹和心率均沒有影響。OSW8LDKOHLMANN等人貝8報(bào)道CP一96345對不同模型的贏血壓大鼠的血壓的作用不同，撼歪可以使血壓明顯升高，但對心率均沒有影響”。隨著對CGRP和P物質(zhì)的纂因分子生物學(xué)水平的深入研究，肖希望在將來能開發(fā)出有廣泛作用的強(qiáng)有力的心斑管藥物。IO。穿奉經(jīng)敖Y(jié)受體捂抗賚畸神經(jīng)歉YNPY是一種含有36個(gè)氨基酸殘基的多歉，它的三種受體溉型Y；、Y。、Y。在中樞拂經(jīng)系統(tǒng)鴦豐寥的分毒，目前認(rèn)為Y；和YZ受體在腦中分別奔導(dǎo)降血壓、升囊壓的作用，它FJ之閏相互制約、相互協(xié)調(diào)翅調(diào)節(jié)著敷壓的變化拍“，翔制腦中Y。受體從蕊達(dá)到降巔壓的目的。NPY受體亞型在降壓藥物開發(fā)中展示了良好的前景。目前開發(fā)出來的藥物有肽類和肽類似物、非肽類小分子NPY受體接抗劑、反義寡聚孩營酸片段AO三大類物質(zhì)。LO1融類或肽類似物L(fēng)EU“PRO“一NPY是鑫懿開發(fā)出來的一秘港性較強(qiáng)的黢類Y。受體擯抗劑它可以通過YI葶B。受體之越的相互作用揶制Y。受體的信息健導(dǎo)，起到部分接獲Y。受體的乍蠲，在麻醉或非麻醉動(dòng)物的藏室內(nèi)注射LEU“PRO”一KPY均可產(chǎn)生降低血壓、減慢心率的作用“。102L肢類小分子NPY受體箍抗割BENEXTRAMINE”、LE9048L一種胍類衍生物”皆有阻斷NPY受體的作用，存在著親和力低、選擇性麓等缺點(diǎn)，限制了臨床應(yīng)用。QTRINOSIT01PP56是目前開發(fā)的非肽類NPY受體按抗幫中最有前途的一個(gè)，蹩一種飄醇類似物“，通過抑制C82內(nèi)流和細(xì)脆肉磷酸肌醇的形成，中斷NPY受體的信息傳遞，起到抑制NPY的作用，研究發(fā)現(xiàn)PP56對Y。、Y。受體具高度的選擇特異性，不影響其它神經(jīng)肽的信息傳導(dǎo)。有報(bào)道LSUDA等已將QTRINOSITOL應(yīng)震予臨床，結(jié)糶發(fā)現(xiàn)它可以使商盤壓瘸人運(yùn)動(dòng)時(shí)血壓上升的幅度明顯減少，初步證實(shí)NPY受體拮抗劑的降血壓作用580LO。3反義寡聚核螢酸片段AO隨著克隧技術(shù)的發(fā)展，可用DNA合成儀或闡基因重維技術(shù)合成與Y。受體DNARNA互補(bǔ)的AO，通過AO與DNARNA靶序歹0的結(jié)合，實(shí)現(xiàn)阻斷或抑制Y。受體的作用。AO多為序列與特定船RN互補(bǔ)的短DNA合成片段，進(jìn)入綱胞磊對靶蕊RNA產(chǎn)生定向抑制，其作用楓制包括瓣揶翻譯、促進(jìn)RKASEH清除雜交的MRNA、抑制MRNA成熟和向胞漿轉(zhuǎn)運(yùn)“。近來對Y；受體MRNAAO的開發(fā)已獲得了一定的功，ERLINGE等”將1M01L“AO在37預(yù)先溫育_魁管條48H，結(jié)聚使NPY最大收縮能力大大降低，證實(shí)了AO作為受體菇抗劉的乍用。A0的意義在于它僅干擾靶基因的功能，對基因組的結(jié)構(gòu)基因翻無彩響且方法簡便，因此具脊廣泛開發(fā)的前景。11抗哇巴因制劑內(nèi)源轂瞳巴因NDOGENOUSOUAB8IN，EO是一耪廣泛存在予入和噙乳動(dòng)物組織和血漿中的生物活性物質(zhì)，具有調(diào)節(jié)水、鈉代譎J，血管舒縮等重要生理功能，在原發(fā)性高血壓的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用”“，流行瘸學(xué)研究表明，其中30一45的蹂發(fā)性離矗壓患者蟲囊漿中EO水平增高陽“。目前認(rèn)為EO主要來源于腎上腺皮質(zhì)，通過抑制細(xì)胞膜NA，KI幔仰酶鈉泵活性，通過影響阻力M管活性功能，調(diào)節(jié)交感神經(jīng)活性和腎臟NA轉(zhuǎn)運(yùn)等機(jī)制導(dǎo)致血壓升高”。近年FERRARI等哺73觀察到降低體內(nèi)EO含量或阻斷EO與受體的結(jié)合可經(jīng)離矗壓患者粕高血壓動(dòng)物模型豹血壓明顯下降。早期觀察到用EO抗體對“一腎一夾”腎血管高血壓和畦巴因一高血壓大鼠模型有明顯的降壓作用，呈劑量依賴性。PST2238是從系列洋地黃類衍生物中篩選出柬的秘薪型瓣睦巴霸受體阻敝裁，1998年，F(xiàn)ERRARI等證明PST2238具有與睫巴因競爭與鈉泵結(jié)合的能力，起到降低血壓、減少激素的分泌的作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，給哇巴因一高血壓大鼠口服PST2238穰低豹裁量1一10MGKG，連用4周屆，霹鑊唉巴因贏瞧壓大鼠的收縮壓明顯下降，持續(xù)給藥4周后各劑羹組的降壓效果基本一致，各劑量對動(dòng)物的心率未有任何影響，而且已升高的腎臟鈉泵活性及MRNA水平均降瓢匯常。在服用最大劑量10難GKG治療4天后達(dá)到最強(qiáng)的辮壓效果“。還有研究證實(shí)，他可能對有ADDUCIN異常的遺傳慌高盤壓和其有低瞥素、赫敏感等特點(diǎn)的高血壓亞群3040具有治療作用”。因此PST2238被認(rèn)為是一種其有潛力的新型抗高血壓藥物。但PST2238用于高血壓患者的療效如舞，瘸藥期間有驟些鞠錮L乍溺等等許多潤題尚待解決。12中葷藥我國中革藥資源豐富，其中有大量的抗高舡壓藥物，抗高血壓中藥具有多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)作嗣，在治療各趔高盤壓中發(fā)揮7獨(dú)劐療效。如苦馬蘭黃酮肖限斷頸上交感神經(jīng)節(jié)作用，能降低狗、自發(fā)性高血壓大鼠SHR、貓及正常大鼠血壓，2MIN內(nèi)降至最低水平，降壓幅度1850”。益腎降壓方可顯著降低腎實(shí)質(zhì)性高血壓RPH大鼠的血壓，搬漿胥素活性PAR，ANGL，升高血漿6一KETOPGF，。含量”“。大蒜可能逶過其鈣拮抗作用來降壓”等等。一些中藥在抗高血壓的同時(shí)，對血管內(nèi)皮功能、心臟有保護(hù)作用，對胰島素抵抗也有不同程度的改善作用”。但是鼙蘸中藥晶種繁多，圈耱藥不閹的產(chǎn)逢璦堂也舂所不箍；大多數(shù)中藥跫復(fù)方制荊，復(fù)方配伍后就會影響蕻藥效，在機(jī)體內(nèi)的代謝也有不聞，藥物的穩(wěn)定性也是一方面的問題等等，因此用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，制定統(tǒng)一的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，健傳統(tǒng)中藥臨床應(yīng)用霄效、安全、穩(wěn)定，將會使傳統(tǒng)中藥降壓藥褥弱更大的發(fā)展。隨著各種研究的深入，高血壓的治療途徑越來越多，如高血壓瑟因療法，但大多數(shù)仍處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)向臨床應(yīng)用的過渡階段，距離廣泛應(yīng)用于臨慶這一甄定蘸掭還很遠(yuǎn)?？傊垢哐獕核幬锏难芯空L效化發(fā)展，這種長效不僅是通過劑型改變制成緩釋或控釋制劑，而且還要開發(fā)新的、更有效的和毒副作用更小的藥物，使患者獲得最佳的治療效果，這些新的藥物今后在治療高斑壓中的發(fā)揮重要的作用。246789參考文獻(xiàn)TIANB，MENGQC，CHENYF，EFDBLOODPRESSURESANDCARDIOVASCULARHEMEOSTASJSINMLCEHAVINGREDUCEDOR8BSENTANGIOTENSINCONVERT；NGENZYMEGENOFUNCTION【JHYPERTENS1997；30128DONOGHUEM，LSLEHF，BARON8SE，PF。，ANOVELANGIOTENSINEONVERTINGENZYMEREIATEDEARB。XYPEPTIDASEACE2CONV