惡性淋巴瘤之結(jié)外 NK/T細(xì)胞淋巴瘤-（鼻型）,2,惡性淋巴瘤(malignant lymphoma，ML)是發(fā)生于淋巴結(jié)和(或)結(jié)外部位淋巴組織的免疫細(xì)胞腫瘤，來(lái)源于淋巴細(xì)胞或組織細(xì)胞的惡變。,3,分類,按組織病理學(xué)改變：霍奇金淋巴瘤(Hodgkins lymphoma,HL)非霍奇金淋巴瘤（non Hodgkin lymphoma,NHL）,4,霍奇金淋巴瘤：,臨床特征在我國(guó)，HL較少見(jiàn)；好發(fā)年齡：雙峰大峰：15-40歲；小峰：70歲左右除結(jié)節(jié)硬化型多見(jiàn)于年輕女性，其余多見(jiàn)于男性。HL多原發(fā)于淋巴結(jié)和胸腺，很少原發(fā)于淋巴結(jié)外。起病時(shí)常表現(xiàn)為單個(gè)或一組淋巴結(jié)，尤其是頸部淋巴結(jié)的無(wú)痛性腫大，逐漸累積臨近的淋巴結(jié)群，隨著病情的進(jìn)展，腫瘤可累積淋巴結(jié)外尤其脾臟,5,臨床表現(xiàn),首發(fā)癥狀：無(wú)痛性頸部或鎖骨上淋巴結(jié)腫大（60%-80%），左多于右。其次，腋下淋巴結(jié)大。全身癥狀：發(fā)熱、盜汗、體重減輕，皮膚瘙癢和乏力等；（就診時(shí)伴有全身癥狀占55%，預(yù)后不佳的表現(xiàn)）淋巴結(jié)腫大：HL侵犯淋巴結(jié)占92%，結(jié)外受侵占8%。50%以上有EB病毒的感染；預(yù)后良好，80%可治愈。,6,特點(diǎn)：,霍奇金淋巴瘤：以腫瘤組織中存在著（R-S細(xì)胞）（里-斯細(xì)胞）為特征；分四型：1.淋巴細(xì)胞為主型：少見(jiàn)R-S，預(yù)后好；2.結(jié)節(jié)硬化型：明顯可見(jiàn)R-S，預(yù)后較好；3.混合細(xì)胞型：大量存在R-S，預(yù)后較差；4.淋巴細(xì)胞削減型：數(shù)量不等，預(yù)后差。,7,非霍奇金淋巴瘤（NHL）相對(duì)于HL而言：1）隨年齡增長(zhǎng)而發(fā)病，男較女為多；2）有遠(yuǎn)處擴(kuò)散和結(jié)外侵犯傾向，對(duì)各器官的侵犯較HL多見(jiàn)；3）常以高熱或各系統(tǒng)癥狀發(fā)病，無(wú)痛性頸和鎖骨上淋巴結(jié)進(jìn)行性腫大為首發(fā)表現(xiàn)者較HL少；4）除惰性淋巴瘤外，一般發(fā)展迅速。,8,非霍奇金淋巴瘤,B細(xì)胞淋巴瘤T/NK細(xì)胞淋巴瘤,9,B細(xì)胞淋巴瘤,1.前驅(qū)B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤(ALL/LEL)2.B-慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(CLL-SLL)3.B-前淋巴細(xì)胞白血病(B-PLL)4.淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤(LRL)5.脾邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤，+/-絨毛狀淋巴細(xì)胞(SMZL)6.毛細(xì)胞白血病(HCL)7.漿細(xì)胞骨髓瘤漿細(xì)胞瘤(PCMPCL)8.MALT型結(jié)外邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤(MALT-MZL)9.淋巴結(jié)邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤,+/-單核細(xì)胞樣B細(xì)胞(MZL)10.濾泡淋巴瘤(FL)11.套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)12.彌漫型大細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)13.伯基特淋巴瘤（BL）,10,T/NK細(xì)胞淋巴瘤,1.前驅(qū)T淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/T-LEL）2.母細(xì)胞性NK細(xì)胞淋巴瘤3.慢性前淋巴細(xì)胞白血病/淋巴瘤(T-CLL/T-PLL)4.顆粒淋巴細(xì)胞白血病(T-LGL)5.侵襲性NK細(xì)胞白血病(ANKCL)6.成人T細(xì)胞淋巴瘤/白血病(ATCL/L)7.結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型（NK/TCL）8.腸病型T細(xì)胞淋巴瘤（ITCL）9.肝脾YT細(xì)胞淋巴瘤10.皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤11.菌樣霉菌病/賽塞里（Sezary）綜合征(MF/SS)12.間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL）,T和非T非B細(xì)胞，原發(fā)性皮膚型13.周圍T細(xì)胞淋巴瘤（PTL）14.血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤(AITCL)15.間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL）,T和非T非B細(xì)胞，原發(fā)性全身型,11,1966年Rappaport將NHL分為結(jié)節(jié)型（濾泡型）和彌漫型兩大類。我國(guó)，彌漫型95%，結(jié)節(jié)型5%NHL常用的分類方法：（見(jiàn)下）,12,NHL臨床工作分類（1982）,低度惡性：A：小細(xì)胞型淋巴瘤B：濾泡性淋巴瘤，小裂細(xì)胞為主型C：濾泡性淋巴瘤，混合細(xì)胞型（小裂細(xì)胞與大裂細(xì)胞）,13,中度惡性:濾泡性，大細(xì)胞為主型彌漫性，小裂細(xì)胞型彌漫型，混合細(xì)胞型（小裂細(xì)胞和大裂細(xì)胞）彌漫型，大細(xì)胞型,14,高度惡性：大細(xì)胞，免疫母細(xì)胞型淋巴母細(xì)胞型（曲核和非曲核）小無(wú)裂細(xì)胞型（Burkitts Lymphoma）此工作分型目前在世界各國(guó)普遍采用,15,結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤-（鼻型）,16,病例：,患者高XX,男性，55歲。因“反復(fù)流膿涕3月，咽痛1月，發(fā)熱半月”入院。病史：患者于3個(gè)月前無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)雙鼻流膿涕，呈間歇性，經(jīng)常感到鼻腔內(nèi)有異味。1個(gè)月前患者自感咽痛，呈持續(xù)性，且伴有張口疼痛，無(wú)張口受限。半月前患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39，同時(shí)感到說(shuō)話時(shí)鼻音嚴(yán)重，進(jìn)食后食物少量從鼻腔返流出外。2015-4-27門診以“口咽部及雙鼻腔占位”收入院?；颊咦曰疾∫詠?lái)，精神尚可，納差，大、小便正常，睡眠無(wú)異常。體重下降約6Kg。,17,患者于2015年4月29日全身麻醉下行鼻內(nèi)鏡下雙側(cè)鼻腔新生物切除+軟腭新生物切除術(shù)。術(shù)后病理（長(zhǎng)征醫(yī)院 1508696）：左側(cè)鼻底下鼻道、右側(cè)鼻底下鼻道、及軟腭T細(xì)胞淋巴瘤，結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤鼻型。2015-5-8轉(zhuǎn)入我科。查體：體溫：36.9，脈搏：82次/分，呼吸18次/分，血壓120/70mmHg。皮膚及粘膜未見(jiàn)黃染，軟腭部分缺如，直徑約5cm,創(chuàng)口愈合尚可，淺表淋巴結(jié)未及，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音。心律齊，未聞及病理性雜音。腹軟，腹痛無(wú)壓痛及反跳痛，腸鳴音正常，脊柱四肢無(wú)畸形，雙下肢無(wú)水腫。骨髓涂片：涂片分類未見(jiàn)異常細(xì)胞。,18,病理報(bào)告：“左側(cè)鼻底下鼻道”、“右側(cè)鼻底下鼻道”及“軟腭”T細(xì)胞淋巴瘤，結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤”免疫組化：CD2(+)、CD3(+)、CD5(部分細(xì)胞+)、CD7(+)、CD56(+)，GreB(+),Perforin(+),TIA-1(+),Ki67(65%陽(yáng)性)，EBV(-)、CD20(-)，MUM-1(部分細(xì)胞+)、CD10（-）Pax-5（-）EMA（-）CK5/6（-）,19,定義：,NK/T細(xì)胞淋巴瘤是一類發(fā)生于淋巴結(jié)外，伴以壞死為主的血管損傷和破壞，細(xì)胞毒表型，和EBV相關(guān)為特征的淋巴瘤。因?yàn)槎鄶?shù)病例為NK細(xì)胞腫瘤，少數(shù)為T細(xì)胞毒表型而命名為NK/T。它是非霍奇金淋巴瘤的一個(gè)獨(dú)立病種。占NHL的5%-15%由于結(jié)外NK/T淋巴瘤多原發(fā)于鼻腔，因此稱鼻NK/T淋巴瘤；原發(fā)于鼻以外 的NK/T細(xì)胞淋巴瘤則稱為鼻型 NK/T淋巴瘤,20,成熟的NK/T細(xì)胞淋巴瘤是罕見(jiàn)的另一種NHL亞型。NK/T細(xì)胞淋巴瘤主要是結(jié)外型且大部分為鼻型。根據(jù)國(guó)際T細(xì)胞瘤項(xiàng)目的結(jié)果，所有的患者的5年生存率（os）32%,中位os約為8個(gè)月。 NCCN腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南非霍奇金淋巴瘤 2014年第2版,21,流行病學(xué),1.區(qū)域性和種族易感性：亞洲人的發(fā)生率高于西方人(22%對(duì)5%)尤其在中國(guó)、日本、朝鮮常見(jiàn)；中美洲 、南美洲較多見(jiàn)；西方罕見(jiàn)。2.美國(guó)監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和最終結(jié)果注冊(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)中的數(shù)據(jù)報(bào)告稱：1992-2005結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤（鼻型）的發(fā)生率增加，年度百分比變化為11%。并且發(fā)現(xiàn)男性以及在亞洲和太平洋島嶼裔中也有著較高的發(fā)生率。3.男性多于女性，男女之比：4:1，中位年齡40歲。 NCCN腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南非霍奇金淋巴瘤 2014年第2版,22,病因及發(fā)病機(jī)制,確切病因不明EB病毒與該病的關(guān)系密切，尤其是鼻腔病例，80-100%都存在EB病毒感染，而其他部位的結(jié)外 NK/T細(xì)胞淋巴瘤EB病毒的檢出率則相對(duì)較低(15-50%)。,23,結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤（鼻型）,常常局限于上呼吸消化道，包括鼻腔、鼻咽、鼻竇、喉咽和喉頭；鼻外亞型最常受累或轉(zhuǎn)移的部位包括皮膚、睪丸和胃腸道NCCN腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南非霍奇金淋巴瘤 2014年第2版,24,臨床表現(xiàn),早期：起病初大多表現(xiàn)為上感、鼻炎鼻竇炎癥，如鼻塞、水樣涕或膿涕，涕中帶血 晚期：上顎、鼻中隔穿孔，伴惡臭氣味，肉芽樣新生物伴壞死、出血，少數(shù)病人有頭痛、眼球突出、發(fā)熱，甚至頸部及其他部位轉(zhuǎn)移，重者常有局部骨質(zhì)破壞。,25,中線部位破壞是其突出的面部特征，如鼻中隔穿孔、硬腭穿孔、鼻梁洞穿性損傷，甚至累計(jì)面部皮膚等易發(fā)生惡病質(zhì)表現(xiàn)，即“嗜血細(xì)胞綜合癥”結(jié)外受累器官的相應(yīng)癥狀全身癥狀可有發(fā)熱、盜汗和乏力等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以皮膚最常見(jiàn),26,診斷,目前該病的確診主要依靠病理學(xué)檢查典型的免疫表型主要表現(xiàn)為CD56+、CD2+、胞質(zhì)CD3+、CD20-、EBV-、EBER+已經(jīng)報(bào)告，Ki-67表達(dá)可用于預(yù)測(cè)I/II期患者，Ki-67高表達(dá)（65%或更高）與較短os相關(guān)。NCCN腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南非霍奇金淋巴瘤 2014年第2版,27,臨床分期：Annarbor分期法,I期：病變僅限于一個(gè)淋巴結(jié)區(qū)域 IE期 病變僅限于淋巴結(jié)以外的單一器官II期：病變累積橫膈同側(cè)2個(gè)或更多的淋巴結(jié)區(qū)域 IIE期 病變局限侵犯淋巴結(jié)以外器官及橫膈同側(cè)1個(gè)以上的淋巴結(jié)區(qū)域III期 橫膈上下都有淋巴結(jié)侵犯IIIs 橫膈上下都有淋巴結(jié)受侵犯，同時(shí)伴有脾累及IIIE 橫膈上下都有淋巴結(jié)受侵犯，同時(shí)伴有淋巴結(jié)以外某一器官都受累脾累及IIIsE期：橫膈上下都有淋巴結(jié)受侵犯，加上脾及結(jié)外某一器官都受累,28,臨床分期（續(xù)）：Annarbor分期法,IV期 病變已彌漫侵犯兩個(gè)或更多的結(jié)外器官，如肺、肝、骨髓、胸膜、胃腸道、骨骼、皮膚、腎臟等，淋巴結(jié)可有或可無(wú)累積另，所有各期又可按患者有無(wú)全身癥狀（主要指發(fā)熱、盜汗以及半年內(nèi)體重減輕10%或更多），分為A或B。A表示無(wú)全身癥狀，B表示有全身癥狀。,29,影響預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)因素：,年齡60歲B癥狀ECOG體能狀態(tài)評(píng)分2分LDH升高區(qū)域性淋巴結(jié)受累腫瘤局部入侵：骨或皮膚高Ki-67染色的組織學(xué)證據(jù)EBV DNA滴度6.1107拷貝/ml,30,NK/T細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后指數(shù),所有患者血清LDH水平正常B癥狀淋巴結(jié)，N1到N3期，未達(dá)到M1期安阿伯IV期 危險(xiǎn)因素的數(shù)目低危 0低/中危 1高/中危 2高危 3或4NCCN腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南非霍奇金淋巴瘤 2014年第2版,31,治療,1.放射治療：敏感。2.化學(xué)治療：在放療的同時(shí)須聯(lián)合化療，最常用的化療方案：1.CHOP方案 環(huán)磷酰胺 750mg/m2 靜注d1 阿霉素 50mg/m2 靜注d1 長(zhǎng)春新堿 1.4mg/m2靜注d1 強(qiáng)的松100mg/m2口服d1-5 每3周重復(fù)1次 2. COP方案 環(huán)磷酰胺 400mg/m2 靜注d1 長(zhǎng)春新堿1.4mg/m2 靜注 d1 強(qiáng)的松40mg/m2 口服 d1-5每3周重復(fù)1次,32,該型淋巴瘤對(duì)化療不敏感，且易復(fù)發(fā)。目前多個(gè)隨機(jī)前瞻性研究顯示聯(lián)合化療+局部放療對(duì)局限性的病變能改善預(yù)后。其標(biāo)準(zhǔn)治療為：聯(lián)合3個(gè)周期CHOP方案和受累區(qū)域35-40Gy放療。3.支持治療：早期：一般不需要支持治療晚期：常伴有貧血、白細(xì)胞減少，酌情給予對(duì)癥支持治療 沈志祥 朱雄增惡性淋巴瘤,33,治療方案的選擇,放療是初始治療的重要部分，局限性的ENKL患者單獨(dú)放療比單存化療能夠達(dá)到較好的CR率。54Gy或更大劑量的放療具有較好的os和DFS結(jié)局，5年os和DFS率分別為75.5%和60%。與之相比，接受54Gy以下放療劑量的5年os和DFS率分別為46%和33%。國(guó)際T細(xì)胞淋巴瘤項(xiàng)目回顧性的分析了ENKL患者（n=136）的臨床結(jié)局，結(jié)果顯示，放療使患者獲益。NCCN腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南非霍奇金淋巴瘤 2014年第2版,34,結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤（鼻型）接受放療化療（52%vs24%）其余患者接受單獨(dú)化療。在早期ENKL（鼻型）患者亞組（n=57）中，化療+放療與單獨(dú)化療相比，顯著提高3年os率分別為57%和30%。 NCCN腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南非霍奇金淋巴瘤 2014年第2版,35,一項(xiàng)對(duì)局限性I/II期ENKL（鼻型）患者（n=105）的回顧性研究發(fā)現(xiàn)：?jiǎn)为?dú)放療的CR率高于單獨(dú)化療（83%vs20%）；在接受化療繼以放療的患者中，CR率提高至81%。對(duì)于單獨(dú)放療組（66%；n=31）；放療繼以化療組（77%；n=34）和化療繼以放療（74%；n=37）中的患者，5年os率相似。值得注意的是：化療+放療看來(lái)沒(méi)有改善患者的os結(jié)局。 NCCN腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南非霍奇金淋巴瘤 2014年第2版,36,多項(xiàng)研究顯示，同步放化療對(duì)于局限性ENKL患者是一種可行且有效的治療。 日本（JCOG0211）n=33,淋巴結(jié)受累，B癥狀以及LDH升高接受同時(shí)放療（50Gy）和3個(gè)療程的化療（地塞米松、依托泊苷、異環(huán)磷酰胺和卡鉑）中位隨訪32個(gè)月，2年os率為78%；CR率為77%。 NCCN腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南非霍奇金淋巴瘤 2014年第2版,37,韓國(guó)研究組進(jìn)行的II期研究在I/II期鼻型ENKL患者（n=30）對(duì)順鉑和放療（40-52.8Gy）的同步化放療繼以3個(gè)周期的依托泊苷、異環(huán)磷酰胺、順鉑和地塞米松（VIPD）進(jìn)行了評(píng)估，也報(bào)告了類似效果。此研究的結(jié)果支持針對(duì)I/II期患者使用同步化放療，尤對(duì)于伴高風(fēng)險(xiǎn)患者。同步化放療也是晚期患者的首選治療方案，而局部放療則是局部控制病變的必要輔助手段。 NCCN腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南非霍奇金淋巴瘤 2014年第2版,38,L-天門冬酰胺酶L-天門冬酰胺酶是一種抗白血病的酶制劑，將其靜注入人體內(nèi)以后可以水解白血病細(xì)胞必需的營(yíng)養(yǎng)源-天冬酰胺，從而呈現(xiàn)出抗癌作用。其優(yōu)點(diǎn)：是對(duì)于常用藥物治療后復(fù)發(fā)的病例也有效，缺點(diǎn)：?jiǎn)为?dú)應(yīng)用不僅緩解期短，而且很易產(chǎn)生耐藥性，故應(yīng)與其他藥物合并應(yīng)用。,39,培門冬酶,若已對(duì)天然L-天門冬酰胺酶產(chǎn)生過(guò)敏或耐藥，可試用,40,幾項(xiàng)研究證實(shí)L-天門冬酰胺酶為基礎(chǔ)的治療方案對(duì)于晚期、復(fù)發(fā)或難治性疾病患者具有療效。在難治或復(fù)發(fā)性結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤（鼻型）患者（n=45）系列研究中，受試者接L-天門冬酰胺酶為基礎(chǔ)的化療繼以受累野放療，總體緩解率82%（CR率為55%），3年和5年os率均為67%。 NCCN腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南非霍奇金淋巴瘤 2014年第2版,41,對(duì)NK細(xì)胞腫瘤研究組進(jìn)行的一項(xiàng)二期研究中，對(duì)新的L-天門冬酰胺酶為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案SMILE(地塞米松、甲氨蝶呤、異環(huán)磷酰胺、L-天門冬酰胺酶和依托泊苷)用于新診斷的IV期、復(fù)發(fā)或難治性患者的安全性和療效進(jìn)行了評(píng)估。28位患者（74%）完成了研究計(jì)劃，其中ORR和CR率分別為79%和45%。初治和復(fù)發(fā)患者間的緩解率無(wú)差異。 NCCN腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南非霍奇金淋巴瘤 2014年第2版,42,總結(jié),本病病因不明確與EB病毒關(guān)系密切臨床表現(xiàn)為中線部位的進(jìn)行性破壞性病變確診主要依靠病理學(xué)檢查惡性程度高、預(yù)后差由于結(jié)外NK/T是極少見(jiàn)的惡性腫瘤，尚沒(méi)大型有隨機(jī)臨床試驗(yàn)來(lái)比較不同的治療方案。因此對(duì)患者沒(méi)有建立標(biāo)準(zhǔn)的治療。,43,治療的選擇,a:無(wú)危險(xiǎn)因素：誘導(dǎo)治療 或 單獨(dú)放療 或 同步化放療 或 序貫化放療I期：評(píng)估危險(xiǎn)因素 b.存在任何危險(xiǎn)因素： 臨床試驗(yàn) 或 同步化放療 或 序貫化放療 NCCN腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南非霍奇金淋巴瘤 2014年第2版,44,I I期： 臨床