T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別,免疫應(yīng)答的過程,主要內(nèi)容,抗原提呈細(xì)胞（APC）T-APC相互作用抗原提呈的兩條主要途徑MHC分子、抗原肽和TCR間相互作用CD1分子對(duì)脂類抗原的提呈,第一節(jié) 抗原提呈細(xì)胞（antigen presenting cells, APC),能捕捉、加工、處理抗原，并將抗原提呈給抗原特異性淋巴細(xì)胞的一類免疫細(xì)胞,APC的分類專職APC 特化的細(xì)胞，攝入、加工、提呈抗原；表達(dá)MHC-類分子和協(xié)同刺激信號(hào)分子 樹突狀細(xì)胞（DC）、巨噬細(xì)胞（M）、B細(xì)胞非專職APC(兼職APC) 誘導(dǎo)后可參與抗原提呈 不表達(dá)MHC-類分子 內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞等,樹突狀細(xì)胞（dendritic cells, DC）,DC的一般特點(diǎn) DC的來源、分化、發(fā)育 DC的分布、分類 DC的生物學(xué)特性及功能,DC的一般特點(diǎn),組成性表達(dá)MHC-II類分子和協(xié)同刺激分子 可表達(dá)參與抗原攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)的特殊膜受體 能有效攝取和處理抗原，然后遷移至T細(xì)胞區(qū)能活化未致敏T細(xì)胞；樹突狀細(xì)胞是體內(nèi)抗原提呈功能最強(qiáng)的APC，可以激發(fā)初次免疫應(yīng)答抗原提呈效率高,DC的標(biāo)志,DC的鑒定有賴于多種實(shí)驗(yàn)參數(shù)的綜合判斷小鼠DC的標(biāo)志：33D1, NLDC145人DC的標(biāo)志：CD1a, CD11c, CD83, FcR, 補(bǔ)體受體（參與抗原的攝取）組成性表達(dá)MHCII分子；CD80和CD86（共刺激分子）；CD40, CD54, 1和2整合素家族成員（粘附分子）參與抗原提呈分泌多種細(xì)胞因子：IL-1, IL-6, IL-12, TNF-和 IFN-,樹突狀細(xì)胞的來源、分化與發(fā)育,根據(jù)來源、分化發(fā)育的過程不同：髓樣DC（MDC, DC1）和淋巴樣DC (LDC, pDC, DC2)淋巴樣DC:幾乎不表達(dá)髓系標(biāo)志，在成熟的各個(gè)階段幾乎無吞噬和吞飲功能 表達(dá)IL-3受體，在CD40L作用下發(fā)育成熟 被病毒誘導(dǎo)可產(chǎn)生大量I型干擾素，又稱干擾素產(chǎn)生細(xì)胞。主要存在于胸腺，與T細(xì)胞的陰性選擇有關(guān)髓樣DC：處理加工提呈抗原,髓系DC的來源和分化發(fā)育的影響因素,DC1前體細(xì)胞,M-CSF,M,GM-CSF、TNF-IL-4或穿越內(nèi)皮吞噬異物,DC1,（外周血單核細(xì)胞, PDC1）,DC的來源：髓源性和血源性,DC的分化發(fā)育過程,DC的分化發(fā)育過程,1 前體階段：胎肝，骨髓，外周血等；維持DC數(shù)量2 未成熟期：實(shí)體組織，非淋巴組織（ LC）；攝取加工抗原 表面標(biāo)志：表達(dá)與攝取抗原有關(guān)的受體等 細(xì)胞器：M II C, 溶酶體 產(chǎn)生細(xì)胞因子：具有趨化作用，或炎性介質(zhì)作用3 遷移期：淋巴管、外周血中；歸巢4 成熟期：外周免疫器官（淋巴結(jié)，脾，派氏集合淋巴結(jié)）T細(xì)胞區(qū)；分泌趨化性細(xì)胞因子，呈遞抗原,1、GM-CSF、TNF-促進(jìn)DC分化；IL-1、IL-6和IL-12輔助DC成熟2、自身表達(dá)的黏附分子,影響DC分化發(fā)育的因素,未成熟DC 表型：高表達(dá)與吞噬有關(guān)的受體，不表達(dá)CD14，低表達(dá)CD54、CD40、CD80 功能：較強(qiáng)的抗原攝取、加工處理能力成熟DC 表型：低表達(dá)與吞噬有關(guān)的受體，高表達(dá)CD54、CD40、CD80、CD86、HLA-DR 功能：較強(qiáng)的抗原提呈能力,Activated dendritic cells express B7 molecules,未成熟 DC,成熟 DC,靜止及活化的DC的形態(tài)特征,未成熟DC和成熟DC的特點(diǎn),DC的分布與分類,淋巴組織中的DC：濾泡DC、并指狀DC和胸腺DC非淋巴組織DC：朗格漢斯細(xì)胞和間質(zhì)性DC循環(huán)的DC: 隱蔽細(xì)胞和血液DC,分 布,濾泡樹突狀細(xì)胞(FDC):外周淋巴器官淋巴濾泡生發(fā)中心的特殊DC；不表達(dá)MHC-II分子；高表達(dá)FcR、CR1和CR2; 參與記憶B細(xì)胞的產(chǎn)生和維持。并指狀DC（IDC）:是成熟的DC,為朗格漢斯細(xì)胞衍生而來，分布于淋巴組織T細(xì)胞區(qū)；高表達(dá)MHCI和MHC-II分子；是初次免疫應(yīng)答的主要抗原提呈細(xì)胞。胸腺樹突狀細(xì)胞：皮質(zhì)/髓質(zhì)交界處和髓質(zhì)部分，參與T細(xì)胞在胸腺的陰性選擇，生命周期很短，僅23周。,DC的分類,朗格漢斯細(xì)胞（LC）：位于表皮和胃腸上皮未成熟DC細(xì)胞；胞漿內(nèi)含有Birbeck顆粒；高表達(dá)FcrR, 補(bǔ)體受體，TLR等，具有較強(qiáng)的吞噬抗原能力間質(zhì)性DC: 主要分布在心臟、肝臟、腎臟、肺臟等實(shí)質(zhì)器官間質(zhì)的毛細(xì)血管附近未成熟DC；形態(tài)各異；攝取抗原循環(huán)DC:主要包括外周血DC(包括來自骨髓的DC前體細(xì)胞，及遷移中攜帶抗原的LC和間質(zhì)DC)和隱蔽細(xì)胞（輸入淋巴管和淋巴液中遷移形式的DC, VC）。具有較強(qiáng)的攝取抗原能力，能在體外自發(fā)地與T細(xì)胞形成DC-T細(xì)胞簇，激活未致敏T細(xì)胞，啟動(dòng)初次免疫應(yīng)答,常見的DC細(xì)胞類別,DC生物學(xué)功能,加工處理提呈抗原，激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答參與T, B細(xì)胞發(fā)育（T細(xì)胞的陰性選擇和陽性選擇）、分化和激活免疫調(diào)節(jié)作用: 分泌細(xì)胞因子, 趨化因子調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答免疫監(jiān)視功能: 某些前體DC對(duì)局部各種化學(xué)信號(hào)十分敏感,DC生物學(xué)功能,參與中樞和外周免疫耐受的誘導(dǎo)可能參與免疫記憶的維持DC與疾病的治療,DC與腫瘤治療,Langerhans Cell Migration,Antigen,From Janeway, CAImmunobiology, 5th ed.,Specific Immune Response,Figure 12.3 Rang et al.,單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng),包括骨髓內(nèi)的前單核細(xì)胞，外周血中的單核細(xì)胞和組織內(nèi)的巨噬細(xì)胞。骨髓內(nèi)中的髓樣干細(xì)胞受某些細(xì)胞因子的作用發(fā)育成前單核細(xì)胞。前單核細(xì)胞進(jìn)一步發(fā)育成為單核細(xì)胞進(jìn)入血流。然后移行至全身各組織器官內(nèi)，發(fā)育成熟為巨噬細(xì)胞。,單核吞噬細(xì)胞的生物學(xué)特征,形態(tài)特征表面標(biāo)志酶和分泌產(chǎn)物,形態(tài)特征單核細(xì)胞圓形或橢圓形，白細(xì)胞中體積最大，巨噬細(xì)胞體積是單核細(xì)胞的數(shù)倍胞核形態(tài)多樣：橢圓形、腎形、馬蹄形、不規(guī)則形態(tài)胞質(zhì)內(nèi)含有許多吞噬泡、線粒體、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（說明功能活躍）嗜天青顆粒：含多種酶,表面標(biāo)志表達(dá)數(shù)十種受體(調(diào)節(jié)細(xì)胞本身的生長(zhǎng)分化發(fā)育、遷移、粘附、識(shí)別、吞噬等)調(diào)理性受體: FcR, CR細(xì)胞因子受體與病原體相關(guān)的模式識(shí)別受體: TLR, 甘露糖受體, Scavenger receptorMHC I和MHC II類分子,CD80,CD86, CD40特異性表面標(biāo)志：CD14 (表達(dá)于成熟的單核巨噬細(xì)胞表面),酶和分泌產(chǎn)物產(chǎn)生各種胞內(nèi)酶和胞外酶處理銷毀內(nèi)吞的異物產(chǎn)生近百種生物活性物質(zhì)，包括 多種細(xì)胞因子 多種補(bǔ)體成分 凝血因子,生物學(xué)作用,吞噬殺傷作用攝取加工處理提呈抗原, 啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)其他細(xì)胞的免疫活性介導(dǎo)并促進(jìn)炎癥反應(yīng),B細(xì)胞的抗原提呈作用,B細(xì)胞能持續(xù)表達(dá)MHC-II類分子，能有效提呈抗原給CD4+Th細(xì)胞，也表達(dá)B7-1分子，對(duì)活化的Th細(xì)胞有協(xié)調(diào)刺激作用, 在再次免疫應(yīng)答中發(fā)揮作用機(jī)制：BCR，內(nèi)吞作用，抗原分子水解，與MHC-II形成復(fù)合物，表達(dá)在B細(xì)胞表面，并提呈給CD4+T細(xì)胞,兼職抗原提呈細(xì)胞,某些細(xì)胞通常情況下不表達(dá)MHC-II分子，但在炎癥過程中，或接受某些活性分子刺激后，則可表達(dá)MHC-II類分子，并能處理和提呈抗原。這些細(xì)胞被稱為兼職APC包括血管內(nèi)皮細(xì)胞、各種上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞、皮膚的成纖維細(xì)胞等兼職APC可能參與炎癥反應(yīng)或某些自身免疫病的發(fā)生,第二節(jié) 參與抗原提呈的分子及T-APC相互作用,T-APC相互作用中的免疫分子抗原提呈分子; TCR-pMHC; 輔佐分子T-APC相互作用中的免疫突觸,經(jīng)典的MHC-類和類分子,MHC分子的基本結(jié)構(gòu),抗原肽結(jié)合槽peptide-binding cleft/groove,MHC I 類分子,MHC II類分子,MHC-抗原肽-TCR三分子復(fù)合物,兩類TCR-pMHC復(fù)合物,TCR的CDR3-抗原肽TCR的CDR1，CDR2-MHC抗原肽-MHC,MHC限制性,TCR以其互補(bǔ)決定區(qū)識(shí)別 pMHC,CD1分子 提呈脂類抗原供NK T細(xì)胞識(shí)別CD1a、CD1b、CD1c表達(dá)于胸腺上皮細(xì)胞和各種APCCD1d在人和小鼠胃腸道上皮，B細(xì)胞和小鼠造血細(xì)胞,輔佐分子,與TCR相關(guān)的分子CD3: 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)CD4: 輔助受體,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)CD8: 輔助受體,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)其它輔佐分子CD28: 協(xié)同刺激信號(hào)CD40L: 雙向傳遞信號(hào)CD45: T細(xì)胞亞群標(biāo)志LFA-1: 歸巢, 炎癥反應(yīng)黏附, 免疫突觸CD2: 黏附,T-APC相互作用中的免疫突觸,形成和結(jié)構(gòu) 多分子激活聚集體(SMAC): cSMAC & pSMAC信號(hào)傳導(dǎo)和細(xì)胞骨架的重新定向意義,免疫突觸的形成使多個(gè)TCR-pMHC三元體聚集成簇,T細(xì)胞識(shí)別抗原后LFA-1-ICAM-1(紅色)和TCR-pMHC(綠色)兩類分子在膜表面分布的動(dòng)態(tài)格局,TCR-pMHC信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通過T細(xì)胞骨架蛋白重排誘導(dǎo)免疫突觸形成,免疫突觸使多個(gè)TCR-pMHC分子間形成功能性親和力引起T細(xì)胞激活,第三節(jié) 蛋白質(zhì)抗原加工提呈的兩條途徑,抗原的處理：將抗原分子降解并加工處理成多肽片段，以抗原肽-MHC復(fù)合物的形式，表達(dá)于抗原提呈細(xì)胞的表面抗原的提呈：在與T細(xì)胞接觸的過程中，被T細(xì)胞識(shí)別，從而將抗原信息傳遞給T細(xì)胞抗原的攝取 抗原根據(jù)其來源可以分為外源性抗原和內(nèi)源性抗原,外源性抗原(exogenous Ag) ：指并非由抗原提呈細(xì)胞合成、來源于細(xì)胞外的抗原。如吞噬的細(xì)胞或細(xì)菌等。 內(nèi)源性抗原(endogenous Ag)：指在抗原提呈細(xì)胞內(nèi)合成的抗原。如病毒蛋白、腫瘤抗原等,抗原的處理及提呈,外源性抗原的處理及提呈：內(nèi)體-溶酶體途徑外源性Ag與APC結(jié)合吞噬/吞飲內(nèi)體1017氨基酸殘基的多肽結(jié)合MHC 類分子細(xì)胞表面內(nèi)源性抗原的處理及提呈：胞質(zhì)溶膠途徑細(xì)胞內(nèi)Ag細(xì)胞內(nèi)蛋白酶體810aa殘基的多肽內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔結(jié)合MHC類分子細(xì)胞表面,外源性抗原的處理及提呈,i鏈: 恒定鏈MHC類分子與i鏈形成九聚體促進(jìn)MHC類分子形成促進(jìn)MHC類分子在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)阻止MHC類分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)與內(nèi)源性多肽結(jié)合CLIP:恒定鏈多肽,內(nèi)源性抗原的處理及提呈,泛素化蛋白酶體: LMP, 低分子量多肽或巨大多功能蛋白酶,由兩個(gè)內(nèi)環(huán)和兩個(gè)外環(huán)組成,每個(gè)環(huán)含7個(gè)亞單位, 兩個(gè)內(nèi)環(huán)各有3個(gè)亞單位具有蛋白水解活性,抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的結(jié)構(gòu)和抗原肽進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔,蛋白質(zhì)抗原加工提呈的兩條主要途徑,Figure 3-19,抗原處理的兩條途徑,抗原加工提呈的非典型途徑(交叉提呈),第四節(jié) MHC分子、抗原肽和TCR間的相互作用,MHC類和類分子抗原結(jié)合槽的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),MHC和抗原肽相互作用,抗原肽常常帶有與MHC 結(jié)合的特定部位，稱錨定位，該位置的氨基酸殘基稱錨定殘基,MHC 與抗原肽結(jié)合的分子基礎(chǔ),同一MHC分子結(jié)合的不同抗原肽的錨定位相似,H-2Kd所接納的抗原肽具有共用基序：x-Y-x-x-x-x-x-x-V/L,H-2Kb所接納的抗原肽具有共基序：x-x-x-x-Y/F-x-x