細(xì)胞間信息傳遞單細(xì)胞生物直接對(duì)外界環(huán)境的變化作出反應(yīng)。高等生物往往是由成億個(gè)細(xì)胞所組成的有機(jī)體，大多數(shù)細(xì)胞不與外界直接接觸，而且已分化成具有特殊結(jié)構(gòu)與功能的細(xì)胞，如此眾多的細(xì)胞之間必然需要有效的信息聯(lián)絡(luò)，對(duì)細(xì)胞功能進(jìn)行調(diào)控，從而完善地發(fā)揮其各自的功能。彼此協(xié)調(diào)，相互配合，維持機(jī)體的恒穩(wěn)狀態(tài)，以適應(yīng)各種生命活動(dòng)和生長(zhǎng)繁殖的需求。第一節(jié)信息分子與受體凡由細(xì)胞分泌的調(diào)節(jié)靶細(xì)胞生命活動(dòng)的化學(xué)物質(zhì)稱為信息分子。目前已知的信息分子有細(xì)胞間的，即第一信使，包括蛋白質(zhì)和肽類（如生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、胰島素等），氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲狀腺素、腎上腺素等），類固醇激素（如糖皮質(zhì)激素、性激素等），脂肪酸衍生物（如前列腺素）、一氧化氮等，將信息從某一細(xì)胞傳遞至另一種細(xì)胞。信息分子也有在細(xì)胞內(nèi)的，即第二信使。細(xì)胞間信息物質(zhì)包括無(wú)機(jī)離子，如CA2；脂類衍生物，如二脂酰甘油（DAG）；糖類衍生物，如三磷酸肌醇（IP3）；核苷酸，如環(huán)磷酸腺苷（CAMP）、環(huán)磷酸鳥苷（CGMP）；信號(hào)蛋白分子，如癌基因產(chǎn)物RAS，底物酶等。第二信使承擔(dān)將細(xì)胞接受的第一信使信息，轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)的任務(wù)，最終引起相應(yīng)的生物效應(yīng)。這種信息傳遞途徑是多種多樣的，歸納起來(lái)，其過程一般是第一信使受體第二信使效應(yīng)蛋白質(zhì)（是指細(xì)胞內(nèi)的功能蛋白及調(diào)節(jié)蛋白）效應(yīng)蛋白質(zhì)生物學(xué)效應(yīng)一、細(xì)胞間信息分子細(xì)胞間的信息分子稱為第一信使，分泌細(xì)胞間信息分子的細(xì)胞稱為信號(hào)分泌細(xì)胞，細(xì)胞間信息分子作用的細(xì)胞（存在該信號(hào)的受體細(xì)胞）稱為靶細(xì)胞。（一）按照傳輸距離和作用方式，可將細(xì)胞間信息分子分為如下4類（圖911）圖911細(xì)胞間信息分子的種類1內(nèi)分泌信號(hào)（激素）其分泌部位和靶器官或組織有相當(dāng)長(zhǎng)的距離，因此信息分子須通過血液運(yùn)送至靶器官，是長(zhǎng)距離運(yùn)輸?shù)男畔⒎肿?。由特殊分化的?nèi)分泌細(xì)胞釋放，如胰島素、甲狀腺素、腎上腺素等，此類信息分子的特點(diǎn)是通過血循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞。大多數(shù)對(duì)靶細(xì)胞的作用時(shí)間較長(zhǎng)。2旁分泌信號(hào)（局部化學(xué)介質(zhì)）體內(nèi)某些細(xì)胞能分泌一種或數(shù)種化學(xué)介質(zhì)，如生長(zhǎng)因子、細(xì)胞生長(zhǎng)抑素、一氧化氮和前列腺素等。此類信息分子的特點(diǎn)是不進(jìn)入血循環(huán)，而是通過擴(kuò)散作用到達(dá)附近的靶細(xì)胞。除生長(zhǎng)因子外，它們的作用時(shí)間較短。其中在突觸間傳遞信息的物質(zhì)稱為突觸分泌信號(hào)，由神經(jīng)元突觸前膜釋放，突觸后膜接受，負(fù)責(zé)將神經(jīng)信號(hào)由一個(gè)神經(jīng)原傳遞至另一個(gè)神經(jīng)原或效應(yīng)細(xì)胞，如乙酰膽堿和去甲腎上腺素等，其作用時(shí)間較短。3自分泌信號(hào)由細(xì)胞分泌至細(xì)胞間隙，又作用于自身細(xì)胞的信息分子，如一些癌基因所表達(dá)的蛋白質(zhì)，可刺激自身細(xì)胞增殖。4膜附著信號(hào)（直接連接）信號(hào)分泌細(xì)胞產(chǎn)生的信息分子為蛋白質(zhì)信號(hào)，存在于分泌細(xì)胞的質(zhì)膜上，為質(zhì)膜的成分之一，該信號(hào)蛋白與靶細(xì)胞的受體直接連接，不通過細(xì)胞間液傳遞。（二）按照溶解性質(zhì)和是否進(jìn)入靶細(xì)胞可將細(xì)胞間信息分子分為2類1脂溶性信息分子脂溶性細(xì)胞間信息分子通常為類固醇化合物，容易穿越膜，如各種類固醇激素，它們通常進(jìn)入細(xì)胞與細(xì)胞內(nèi)受體結(jié)合。2水溶性信息分子水溶性信息分子通常是含N化合物（蛋白質(zhì)、氨基酸或氨基酸衍生物），如胰島素、腎上腺素等，很難穿越膜，它們通常與細(xì)胞膜受體結(jié)合。二、細(xì)胞內(nèi)信息分子在細(xì)胞內(nèi)傳遞細(xì)胞調(diào)控信號(hào)的化學(xué)物質(zhì)稱為細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì)。前已述及，細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì)的組成具多樣化。通常將CA2、DAG、IP3、CAMP、CGMP等這類在細(xì)胞內(nèi)傳遞信息的小分子化合物稱做第二信使。細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì)在傳遞信號(hào)時(shí)絕大部分通過酶促級(jí)聯(lián)反應(yīng)方式進(jìn)行（圖912）。它們最終通過改變細(xì)胞內(nèi)有關(guān)酶的活性、開啟或關(guān)閉細(xì)胞膜離子通道及細(xì)胞核內(nèi)基因的轉(zhuǎn)錄，達(dá)到調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝和控制細(xì)胞生長(zhǎng)、繁殖和分化的作用。所有信息分子在完成信息傳遞后，必須立即滅活。通常細(xì)胞通過酶促降解、代謝轉(zhuǎn)化或細(xì)胞攝取等方式滅活信息分子（詳見第十章生物活性物質(zhì)的滅活與轉(zhuǎn)化）。圖912信息分子誘發(fā)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)三、受體的分類受體是細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能特異識(shí)別生物活性分子并與之結(jié)合，進(jìn)而引起生物學(xué)效應(yīng)的特殊蛋白質(zhì)，個(gè)別是糖脂。能與受體呈特異性結(jié)合的生物活性分子則稱為配體。細(xì)胞間信息分子就是一類最常見的配體。除此以外，某些藥物、維生素和毒物也作為配體而發(fā)揮生物學(xué)作用。受體在細(xì)胞信息傳遞過程中起著極為重要的作用。其中，位于細(xì)胞液和細(xì)胞核中的受體稱為胞內(nèi)受體，大部分是DNA結(jié)合蛋白。存在于細(xì)胞質(zhì)膜上的受體則稱為膜受體，它們絕大部分是鑲嵌糖蛋白。受體按照存在位置分為膜受體和胞內(nèi)受體（圖913）。膜受體存在與細(xì)胞膜上，胞內(nèi)受體存在于細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核中。膜受體有門控離子通道、受體酶與受體偶聯(lián)酶、蛇形受體（G蛋白偶聯(lián)受體）。圖913受體的種類四、受體作用的特點(diǎn)1高度的專一性受體選擇性地與特定配體結(jié)合，這種選擇性是由分子的幾何形狀決定的。受體與配體的結(jié)合通過反應(yīng)基團(tuán)的定位和分子構(gòu)象的相互契合來(lái)實(shí)現(xiàn)的圖914。圖914配體受體的專一性結(jié)合2高度的親和力無(wú)論是膜受體還是胞內(nèi)受體，它們與配體間的親和力都很強(qiáng)。體內(nèi)信息分子的濃度非常低，通過與配體的高親和力結(jié)合及隨后的級(jí)聯(lián)瀑布反應(yīng)產(chǎn)生顯著的生物學(xué)效應(yīng)。3可飽和性增加配體濃度，可使受體飽和，此時(shí)再增加信息分子的濃度，其生物學(xué)效應(yīng)不再增加。4可逆性受體與配體以非共價(jià)鍵結(jié)合，是一種可逆反應(yīng)。因此，信息分子的類似物也可與受體結(jié)合，這樣，信息分子的類似物可能發(fā)揮信息傳遞作用，也可能阻礙信息分子與受體的結(jié)合而抑制信息分子的信息傳遞。某些藥物屬于信息分子的類似物。5特定的作用模式受體在細(xì)胞內(nèi)的分布，從數(shù)量到種類，均有組織特異性，并出現(xiàn)特定的作用模式，提示某類受體與配體結(jié)合后能引起某種特定的生理效應(yīng)。第二節(jié)細(xì)胞膜受體的信息傳導(dǎo)途徑一、門控離子通道又稱配體依賴性離子通道、環(huán)狀受體。它們主要受神經(jīng)遞質(zhì)等信息物質(zhì)調(diào)節(jié)。當(dāng)神經(jīng)遞質(zhì)與這類受體結(jié)合后，可使離子通道打開或關(guān)閉，從而改變膜的通透性。門控離子通道有2種類型，一類是配體門控離子通道，通道的開放與關(guān)閉取決于是否與配體結(jié)合；另一類是電位門控離子通道，通道的開放與否取決于膜電位。門控離子通道受體主要在神經(jīng)沖動(dòng)的快速傳遞中起作用。下面以突觸信號(hào)傳遞為例說明離子通道的作用。1NAKATP酶與神經(jīng)原膜電位在神經(jīng)細(xì)胞中（其他細(xì)胞也如此），NAKATP酶通過消耗1個(gè)ATP將細(xì)胞內(nèi)的3個(gè)NA泵出，2個(gè)K泵入，結(jié)果形成細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)帶負(fù)電，膜外側(cè)帶正電，膜外高鈉，膜內(nèi)高鉀的電化學(xué)梯度（圖921）。圖921NAKATP的作用2乙酰膽堿與神經(jīng)原膜上的乙酰膽堿受體結(jié)合，打開離子通道，消除膜的極化狀態(tài)（圖922）。因此，乙酰膽堿受體是配體門控離子通道。圖922乙酰膽堿的去極化作用3突觸前神經(jīng)原釋放乙酰膽堿使突觸后神經(jīng)原興奮，即細(xì)胞間信息分子（乙酰膽堿）將動(dòng)作電位從一個(gè)細(xì)胞傳遞至另一個(gè)細(xì)胞（圖923）。圖923神經(jīng)沖動(dòng)在突觸間的傳導(dǎo)二、受體酶與受體偶聯(lián)酶該類受體具有1個(gè)跨膜的螺旋區(qū)段，因此又稱單個(gè)跨膜螺旋受體。這類受體有2種類型，一類是具有酶活性的受體（受體酶），受體結(jié)合域在膜外側(cè)，酶催化域在膜內(nèi)側(cè)，因此受體酶又稱催化型受體；另一類稱做受體偶聯(lián)酶，其中受體沒有催化活性，但受體的膜內(nèi)側(cè)偶聯(lián)一個(gè)酶分子。受體酶與受體偶聯(lián)酶與細(xì)胞的增殖、分化、分裂及癌變有關(guān)。能與這類受體結(jié)合的配體主要有白細(xì)胞介素等細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和胰島素等。（一）受體酶酪氨酸蛋白激酶的信號(hào)傳遞途徑酪氨酸蛋白激酶（TPK）受體有多種，如胰島素受體、表皮生長(zhǎng)因子受體、某些原癌基因編碼的受體。圖924顯示胰島素受體與胰島素的結(jié)合激活膜內(nèi)側(cè)酪氨酸激酶催化域，催化域催化含酪氨酸殘基的無(wú)活性靶蛋白磷酸化為活性靶蛋白，激活的靶蛋白誘發(fā)生物學(xué)效應(yīng)。胰島素的主要生理效應(yīng)是促進(jìn)合成糖原和脂肪，促進(jìn)葡萄糖在細(xì)胞中的利用，促進(jìn)脂肪細(xì)胞等的分裂增殖等。圖924酪氨酸蛋白激酶受體（胰島素受體）圖924中的靶蛋白稱為胰島素受體底物（IRS），被酪氨酸蛋白激酶催化而被磷酸化，激活的IRS引起磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)，并最終影響基因的轉(zhuǎn)錄（圖925）。圖925酪氨酸蛋白激酶引起的級(jí)聯(lián)反應(yīng)注SH2域（SRCHOMOLOGY2DOMAIN）與原癌基因SRC編碼的異常酪氨酸蛋白激酶域同源，RAS蛋白與原癌基因RAS所編碼的異常單鏈蛋白質(zhì)同源，故名。因此，激活的原癌基因SRC和RAS能表達(dá)有持續(xù)活性的異常酪氨酸蛋白激酶和RAS蛋白，導(dǎo)致細(xì)胞的無(wú)限增殖而形成癌癥。被胰島素受體磷酸化的IRS1促使另一條通路的磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致血糖濃度的降低（圖926）。圖926胰島素的降血糖作用有多種酪氨酸蛋白激酶受體，分別可與胰島素、表皮生長(zhǎng)因子及某些原癌基因ERBB、KIT、FMS等編碼的生長(zhǎng)因子結(jié)合。（二）受體酶鳥苷酸環(huán)化酶的信息傳遞途徑具有鳥苷酸環(huán)化酶活性的受體酶有兩類，一類是存在于細(xì)胞溶膠中的可溶性的受體（胞內(nèi)受體），如NO受體酶；一類是存在于細(xì)胞膜上的受體，如心鈉素受體、鳥苷素和內(nèi)毒素受體（圖927）。圖927鳥苷酸環(huán)化酶當(dāng)鳥苷酸環(huán)化酶與配體結(jié)合，構(gòu)象改變，催化域被激活并催化生成CGMP（圖928），CGMP引發(fā)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)。CGMP通過激活蛋白激酶G（PKG），PKG的作用類似于蛋白激酶APKA,可引起蛋白質(zhì)絲氨酸或蘇氨酸殘基的磷酸化。圖928CGMP的生成一氧化氮可激活平滑肌細(xì)胞中的腺苷酸環(huán)化酶（胞內(nèi)受體），使CGMP生成增加，通過激活蛋白激酶G，導(dǎo)致血管平滑肌舒張。體內(nèi)的NO是由精氨酸、NADPH、O2經(jīng)一氧化氮合酶催化生成的（圖929）。NO是非極性小分子，容易穿過細(xì)胞膜，從產(chǎn)生的細(xì)胞擴(kuò)散到臨近細(xì)胞中，與可溶性的NO受體（腺苷酸環(huán)化酶）結(jié)合發(fā)揮生理效應(yīng)。硝酸甘油等藥物在臨床上作為血管擴(kuò)張劑（降壓作用）使用是因?yàn)樗鼈兡茏园l(fā)地產(chǎn)生NO，升高CGMP，實(shí)現(xiàn)松弛血管平滑肌，降低血壓的作用。另外，VIAGRA（萬(wàn)艾可，俗名偉哥）通過抑制CGMP分解酶的作用而提高CGMP的濃度，促使陰莖血管舒張而勃起。圖929NO的生成凡能作用于腺苷酸環(huán)化酶的配體，如心鈉素、鳥苷素、內(nèi)毒素、NO及產(chǎn)生NO的物質(zhì)都能升高CGMP的濃度，因此都有一定的降壓作用。三受體偶聯(lián)酶這類受體分子缺乏蛋白激酶活性，但是這類受體關(guān)聯(lián)具有激酶活性的偶聯(lián)酶，這些酶稱為連接蛋白。通過具有激酶活性的連接蛋白（偶聯(lián)酶），對(duì)它的底物進(jìn)行磷酸化修飾而發(fā)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)，一般通過調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄而產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。受體偶聯(lián)酶的配體是諸如生長(zhǎng)激素、干擾素、紅細(xì)胞生成素、粒細(xì)胞集落刺激因子、一部分生長(zhǎng)因子、大部分細(xì)胞因子等。三、蛇形受體（G蛋白偶聯(lián)受體）的信息傳遞途徑含7個(gè)跨膜螺旋段，其膜內(nèi)側(cè)與鳥苷酸結(jié)合蛋白（簡(jiǎn)稱G蛋白）相結(jié)合，G蛋白又與一個(gè)酶相偶聯(lián)（受體G蛋白偶聯(lián)酶）。因此，當(dāng)信息分子與蛇形受體結(jié)合后改變其構(gòu)象，與之相結(jié)合的G蛋白構(gòu)象也因此改變，并激活偶聯(lián)酶，偶聯(lián)酶催化它的底物產(chǎn)生第二信使，第二信使引起級(jí)聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)?，F(xiàn)在已分離出多種G蛋白,它們分別介導(dǎo)不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)表921。表921G蛋白介導(dǎo)的生理效應(yīng)信號(hào)分子受體G蛋白效應(yīng)器生理效應(yīng)腎上腺素腎上腺素能受體GS腺苷酸環(huán)化酶糖原分解5羥色胺5羥色胺受體GS腺苷酸環(huán)化酶記憶與學(xué)習(xí)光視紫質(zhì)GT（轉(zhuǎn)導(dǎo)素）CGMP磷酸二酯酶視覺興奮氣味劑嗅覺受體GOLF腺苷酸環(huán)化酶嗅覺FMET肽趨化因子受體GQ磷脂酶C趨化乙酰膽堿毒蕈堿受體GI抑制腺苷酸環(huán)化酶起博變慢下面以CAMP蛋白激酶系統(tǒng)（G蛋白為GS）和CA2蛋白激酶系統(tǒng)（G蛋白為GQ）介紹蛇行受體的信號(hào)傳遞。（一）蛇形受體CAMP蛋白激酶系統(tǒng)（G蛋白為GS）1G蛋白結(jié)構(gòu)與活性與蛇形受體偶聯(lián)的G蛋白由3個(gè)亞基、構(gòu)成，有2種構(gòu)象，非活化型構(gòu)象是三聚體并與GDP結(jié)合的構(gòu)象，不能激活腺苷酸環(huán)化酶；活化型構(gòu)象是結(jié)合GTP的亞基與亞基的解聚構(gòu)象，其中GS亞基能激活腺苷酸環(huán)化酶（圖9210）。圖9210G蛋白的構(gòu)象改變2G蛋白偶聯(lián)酶腺苷酸環(huán)化酶的作用G蛋白被活化形成具有催化能力的GS，GS移動(dòng)到腺苷酸環(huán)化酶并激活它，激活的腺苷酸環(huán)化酶催化ATP生成CAMP（圖9211）。圖9211CAMP的生成3CAMP激活蛋白激酶A（PKA）CAMP對(duì)細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用是通過激活CAMP依賴性蛋白激酶（CAMP蛋白激酶，簡(jiǎn)稱PKA）系統(tǒng)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。PKA是一種四聚體（C2R2）組成的別構(gòu)酶。其中C為催化亞基，R為調(diào)節(jié)亞基。每個(gè)調(diào)節(jié)亞基上有2個(gè)CAMP結(jié)合位點(diǎn)，催化亞基具有催化底物蛋白質(zhì)某些特定絲/蘇氨酸殘基磷酸化的功能。調(diào)節(jié)亞基與催化亞基相結(jié)合時(shí)，PKA呈無(wú)活性狀態(tài)。當(dāng)4分子CAMP與2個(gè)調(diào)節(jié)亞基結(jié)合后，調(diào)節(jié)亞基脫落，游離的催化亞基具有蛋白激酶活性（圖9212）。圖9212蛋白激酶A（PKA）的激活4PKA的作用PKA被CAMP激活后，能在ATP存在的情況下使許多蛋白質(zhì)特定的絲氨酸殘基和蘇氨酸殘基磷酸化，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的物質(zhì)代謝和基因表達(dá)。對(duì)代謝的調(diào)節(jié)作用腎上腺素與質(zhì)膜上的受體結(jié)合后，通過激動(dòng)型G蛋白使AC激活，AC催化ATP生成CAMP，后者能進(jìn)一步激活PKA。PKA一方面使無(wú)活性的磷酸化酶激酶B磷酸化而轉(zhuǎn)變成有活性的磷酸化酶激酶B，后者能催化磷酸化酶B修飾帶上磷酸根，成為有活性的磷酸化酶A。磷酸化酶A催化糖原磷酸解釋放1磷酸葡萄糖（圖9213，圖9214）。圖9213腎上腺素的調(diào)節(jié)作用圖9214腎上腺素對(duì)糖原分解的促進(jìn)作用（級(jí)聯(lián)反應(yīng)）對(duì)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用在基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)中有一類CAMP應(yīng)答元件（CRE），CAMP可與CAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白（CREB）相互作用而調(diào)節(jié)此基因的轉(zhuǎn)錄。當(dāng)PKA的催化亞基進(jìn)入細(xì)胞核后，可催化CREB中特定的絲氨酸和蘇氨酸殘基磷酸化。磷酸化的CREB形成同源二聚體，與DNA上的CRE結(jié)合，從而激活受CRE調(diào)控的基因轉(zhuǎn)錄。PKA還可使細(xì)胞核內(nèi)的組蛋白、酸性蛋白及胞液內(nèi)的核蛋白、膜蛋白、微管蛋白及受體蛋白等磷酸化，從而影響這些蛋白質(zhì)的功能。（二）蛇形受體CA2蛋白激酶系統(tǒng)（G蛋白為GQ）能與GQ受體結(jié)合的配體有促甲狀腺激素釋放激素、去甲腎上腺素、抗利尿激素等。當(dāng)激素與受體結(jié)合后，通過活化GQ蛋白激活磷脂酶C，磷脂酶C催化膜上的磷酸肌醇二磷酸PIP2水解為肌醇三磷酸IP3和二脂酰甘油DAG。IP3與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（肌肉細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)稱肌漿網(wǎng)）上的IP3受體（CA2通道）結(jié)合，促使CA2通道開放，CA2自內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中釋放到細(xì)胞溶膠，然后鈣離子與膜上的DAG與蛋白激酶C結(jié)合，激活蛋白激酶C。激活的蛋白激酶C引起磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)而發(fā)揮激素的生理效應(yīng)（圖9215）。圖9215蛇形受體CA2蛋白激酶系統(tǒng)（G蛋白為GQ）第三節(jié)細(xì)胞內(nèi)受體DNA結(jié)合道白的信息傳導(dǎo)途徑胞內(nèi)受體多為DNA結(jié)合蛋白，存在于細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核中，能調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄，從而控制相應(yīng)蛋白質(zhì)的表達(dá)。能與此型受體結(jié)合的物質(zhì)有類固醇激素、甲狀腺素等，這些激素都是脂溶性激素。圖931顯示激素穿越細(xì)胞膜和核膜與核內(nèi)受體結(jié)合，激素受體復(fù)合物結(jié)合到DNA上，調(diào)節(jié)相應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄，產(chǎn)生相應(yīng)的激素效應(yīng)。圖931胞內(nèi)受體的信息傳導(dǎo)目前已知通過DNA結(jié)合蛋白之細(xì)胞受體調(diào)節(jié)的激素有糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素、雄激素、孕激素、雌激素、甲狀腺素（T3及T4）和1，25（OH）2D3等，上述激素除甲狀腺素外均為類固醇化合物。細(xì)胞內(nèi)受體又可分為核內(nèi)受體和胞液內(nèi)受體，如雄激素、孕激素、雌激素、甲狀腺素受體位于細(xì)胞核內(nèi)，而糖皮質(zhì)激素的受體位胞液中。類固醇激素與核內(nèi)受體結(jié)合后，可使受體的構(gòu)象發(fā)生改變，暴露出DNA結(jié)合區(qū)。在胞液中形成的類固醇激素受體復(fù)合物以二聚體形式穿過核孔進(jìn)入核內(nèi)。在核內(nèi)，激素受體復(fù)合物作為轉(zhuǎn)錄因子與DNA特異基因的激素反應(yīng)元件結(jié)合，從而使特異基因易于（或難于）轉(zhuǎn)錄。甲狀腺素進(jìn)入靶細(xì)胞后，能與胞內(nèi)的核受體結(jié)合，甲狀腺素受體復(fù)合物可與DNA上的甲狀腺素反應(yīng)元件（TRE）結(jié)合，調(diào)節(jié)許多基因的表達(dá)。此外，在腎、肝、心及肌肉的線粒體內(nèi)膜上也存在甲狀腺素受體，結(jié)合后能促進(jìn)線粒體某些基因的表達(dá)，可能與甲狀腺素可加速氧化磷酸化有關(guān)。需要注意的是，細(xì)胞間信息分子或激素通常并不是通過一種途徑產(chǎn)生生理效應(yīng)的，作用模式錯(cuò)綜復(fù)雜，現(xiàn)將作用較為清楚的一些激素列于表931中。表931一些激素的作用方式通過CAMP起作用的激素通過激活基因、形成誘導(dǎo)酶起作用的激素通過酪氨酸酶起作用的激素通過磷酸肌醇系統(tǒng)起作用的激素促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）糖皮質(zhì)激素胰島素某些含氮激素促甲狀腺激素（TSH）鹽皮質(zhì)激素醛固酮表皮生長(zhǎng)因子促性腺激素促黃體生成激素（LH）促卵泡激素雌激素雌二醇孕酮（FSH）催乳激素（LTH）絨毛膜促性腺激素（CG）生長(zhǎng)激素甲狀旁腺激素甲狀腺素降鈣素加壓素胰高血糖素腎上腺素去甲腎上腺素促脂解素促黑色細(xì)胞素第四節(jié)癌癥的分子生物學(xué)基礎(chǔ)癌癥，即惡性腫瘤，指失去控制的細(xì)胞的無(wú)限增殖組織。能參與和直接導(dǎo)致正常細(xì)胞惡性變的任何基因稱為癌基因（ONCOGENE）。癌癥的發(fā)病率與年齡呈正加速相關(guān)，年紀(jì)越大，發(fā)生癌癥的可能性就越大。因此，在20世紀(jì)醫(yī)學(xué)革命以前，人類的平均壽命不高（3540歲），那時(shí)癌癥發(fā)病率很低，20世紀(jì)初的醫(yī)學(xué)革命使人類的壽命大大延長(zhǎng)后（發(fā)達(dá)國(guó)家的平均壽命大于70歲），癌癥成為襲擊老年人的主要威脅之一。一、癌基因癌基因最初是在逆轉(zhuǎn)錄病毒內(nèi)發(fā)現(xiàn)的，1911年ROUS發(fā)現(xiàn)含有肉瘤病毒的雞肉瘤無(wú)細(xì)胞濾液注入雞體內(nèi)可誘發(fā)新的腫瘤，當(dāng)時(shí)這一發(fā)現(xiàn)并未引起人們的注意，直到數(shù)十年后才為人們多重視，ROUS因此獲得了1966年諾貝爾生理和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。1970年MARTIN在利用基因分離技術(shù)分離導(dǎo)致雞肉瘤的勞斯肉瘤病毒時(shí)，發(fā)現(xiàn)致癌基因是SRC，而后VARMS在分析正常細(xì)胞時(shí)，發(fā)現(xiàn)健康動(dòng)物基因譜中也有SRC基因。為了搞清楚這兩個(gè)相同基因的關(guān)系，VARMS和BISHORP設(shè)計(jì)了一個(gè)巧妙的實(shí)驗(yàn)，他們先用基因分離技術(shù)，除去了勞斯肉瘤病毒中的SRC基因，然后把除去SRC基因的病毒接種到正常健康雞身上，結(jié)果健康雞患上了肉瘤病，不可思議的是雞攜帶的病毒顆粒中又發(fā)現(xiàn)了SRC。然后他們做了一個(gè)更精確的實(shí)驗(yàn)，采用基因技術(shù)在正常細(xì)胞中取出SRC基因，再接一個(gè)病毒的啟動(dòng)子，再把這一拼接的基因注入動(dòng)物細(xì)胞，結(jié)果顯示這一拼接基因猶如致癌病毒一樣具有致癌能力。BISHORP進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)從人細(xì)胞中獲得的CSRC基因，既含有外顯子又含有內(nèi)含子，平時(shí)處于關(guān)閉狀態(tài)。而病毒的VSRC基因僅有外顯子處于表達(dá)狀態(tài)。以后人們陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了致癌病毒的20余種癌基因，大都能在正常細(xì)胞基因庫(kù)中找到。病毒癌基因（VONCOGENG）是一類存在于腫瘤病毒（大多數(shù)為逆轉(zhuǎn)錄酶病毒）中的、能使靶細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的基因。BISHORP和VARMS總結(jié)了他們的工作，認(rèn)為所發(fā)現(xiàn)的癌基因存在于果蠅到人類細(xì)胞內(nèi)說明這些癌基因在億萬(wàn)年生存演變中十分穩(wěn)定，是一種高度保守的基因。這些基因僅在胚胎期表達(dá)，在成熟個(gè)體的正常人中處于關(guān)閉狀態(tài)，停止了表達(dá)，他們把這種出生后人體不表達(dá)的癌基因稱為原癌基因（PROTOONCOGENE）。BISHORP和VARMS因提出癌基因獲得了1989年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。原癌基因廣泛地分布于生物界，從單細(xì)胞酵母、無(wú)脊椎生物到脊椎生物乃至人類的正常細(xì)胞都存在這些基因，而且結(jié)構(gòu)上有很大的同源性，說明這類基因在進(jìn)化上是高度保守的。提示這類基因?yàn)樯顒?dòng)所必需。原癌基因的表達(dá)產(chǎn)物對(duì)細(xì)胞正常生長(zhǎng)、繁殖、發(fā)育和分化其著精密的調(diào)控作用。顯然，若基因的結(jié)構(gòu)發(fā)生異?；虮磉_(dá)失控，必然導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)繁殖和分化異常，使細(xì)胞惡變而形成腫瘤。根據(jù)現(xiàn)有研究結(jié)果，原癌基因的特點(diǎn)可概括如下1廣泛存在于生物界中，從酵母到人的細(xì)胞普遍存在。2在進(jìn)化過程中，基因序列高度保守。3它的作用是通過其表達(dá)產(chǎn)物蛋白質(zhì)來(lái)體現(xiàn)的。它們存在于正常細(xì)胞不僅無(wú)害，而且對(duì)維持細(xì)胞正常生理功能、調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)和分化起重要作用，是細(xì)胞發(fā)育、組織再生、創(chuàng)傷愈合所必需。4在某些因素（逆轉(zhuǎn)錄病毒、射線、化學(xué)誘變劑等）作用下，一旦被激活，發(fā)生數(shù)量上或結(jié)構(gòu)上的變化時(shí)，就會(huì)形成癌性的細(xì)胞轉(zhuǎn)化基因。按其表達(dá)蛋白的功能及定向可將常見的癌基因進(jìn)行分類（表941）。表941細(xì)胞癌基因的分類及功能類別癌基因同源的細(xì)胞基因跨膜生長(zhǎng)因子受體ERBBNEUERB2、HER2FMS、ROS、KIT、RET、SEAEGF受體EGF受體相似物MCSF受體膜結(jié)合的酪氨酸蛋白激酶SRC族（SRC、FGR、YES、LCK、NCK、FYM、FES、FPS、LYM、TKL）、ABL可溶性酪氨酸蛋白激酶MET、TRK胞漿絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶RAF（MIL、MHT）、MOS、COT、PK1蛋白激酶類非蛋白激酶受體MASERB血管緊張素受體甲狀腺素受體與膜結(jié)合的GTP結(jié)合蛋白HRAS、KRAS、NRAS生長(zhǎng)因子類SISINT2PDGF2FGF同類物信息傳遞蛋白類核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子CMYC、NMYC、LMYCFOS、JUN轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子癌基因的表達(dá)產(chǎn)物按細(xì)胞信號(hào)傳遞系統(tǒng)中的作用可分為四類1細(xì)胞外生長(zhǎng)因子生長(zhǎng)激素、神經(jīng)遞質(zhì)、激素、藥物等，它們作用于細(xì)胞膜上的受體系統(tǒng)或直接被傳遞至細(xì)胞內(nèi)，再通過多種蛋白激酶活化，對(duì)轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)行磷酸化修飾，引發(fā)一系列基因的轉(zhuǎn)錄激活。SIS基因正是通過這種途徑起作用的。目前已知與惡性腫瘤發(fā)生有關(guān)的生長(zhǎng)因子有PDGF、表皮生長(zhǎng)因子（EGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子2（TGF2）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）、類胰島素樣生長(zhǎng)因子I（IGFI）等。這些因子的過度表達(dá)，勢(shì)必連續(xù)不斷地作用于相應(yīng)的受體細(xì)胞，造成大量生長(zhǎng)信號(hào)的持續(xù)輸入，從而使細(xì)胞增殖失控。2跨膜的生長(zhǎng)因子受體另一類癌基因的產(chǎn)物是跨膜受體，它能接受細(xì)胞外的生長(zhǎng)信號(hào)并將其傳入細(xì)胞內(nèi)?？缒どL(zhǎng)因子受體有胞質(zhì)區(qū)域，并具有酪氨酸特異的蛋白激酶活性。許多原癌基因的產(chǎn)物同樣具有該酶活性，例如CSRC、CABL等。另一些癌基因（CMOS和RAF）所編碼的激酶不是在酪氨酸上磷酸化，而是使絲氨酸和蘇氨酸殘基磷酸化。通過這種磷酸化作用，使其結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，增加了酶對(duì)底物的活性，加速生長(zhǎng)信號(hào)在胞內(nèi)的傳遞。3細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)體生長(zhǎng)信號(hào)到達(dá)細(xì)胞后，借助一系列胞內(nèi)信息傳遞體系，將接受到的生長(zhǎng)信號(hào)由胞內(nèi)傳至核內(nèi)，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)。這些傳遞體系成員多數(shù)是原癌基因的產(chǎn)物，或者通過這些基因產(chǎn)物的作用影響第二信使（CAMP、DG、CA、CGMP等）、NRAS等）作為胞內(nèi)傳遞體的癌基因產(chǎn)物包括非受體酪氨酸激酶（CSRC、CABL等）、絲氨酸/蘇氨酸激酶（CRAS、CMAS），RAS蛋白（HRAS、KRAS）及磷脂酶（CRK產(chǎn)物）。4核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子某些癌基因表達(dá)蛋白（如MYC、FOS等）定位于細(xì)胞核內(nèi)，它們能與靶基因的調(diào)控元件結(jié)合直接調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄活性起轉(zhuǎn)錄因子作用。這些蛋白通常在細(xì)胞受到生長(zhǎng)因子刺激時(shí)迅速表達(dá)，促使細(xì)胞的生長(zhǎng)與分裂過程。目前認(rèn)為在正常人僅有1015基因處于表達(dá)狀態(tài)。在人體510萬(wàn)個(gè)基因中估計(jì)原癌基因大約占1，當(dāng)這些成年人中原癌基因受到特殊的外界作用被異常激活，發(fā)生了突變，導(dǎo)致了正常細(xì)胞癌變，這時(shí)原癌基因稱為癌基因（表942）。表942人類腫瘤常見的主要癌基因腫瘤部位癌基因腫瘤部位癌基因膀胱BRAS,KRAS骨髓瘤HRAS腦ERBB1,SIS神經(jīng)母細(xì)胞MYC腦膜ERBB2,BRAS,MYC卵巢ERBB2,KRAS直腸MYC胰腺KRAS,MYC胃HRAS,KRAS,MYB,MYC前列腺M(fèi)YC肺ERBB1,HST,MYB,NRAS,YES睪丸MYC顯然，病毒癌基因、原癌基因、細(xì)胞癌基因是能編碼生長(zhǎng)因子、生長(zhǎng)因子受體、細(xì)胞內(nèi)生長(zhǎng)信息傳遞分子，以及與生長(zhǎng)有關(guān)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的基因。癌基因的激活方式有獲得啟動(dòng)子和增強(qiáng)子、基因易位、原癌基因擴(kuò)增激活、點(diǎn)突變等多種途徑。病毒癌基因可在細(xì)胞中表達(dá)或使細(xì)胞原癌基因轉(zhuǎn)化為細(xì)胞癌基因，射線、化學(xué)誘變劑可使原癌基因激活為癌基因，被激活的癌基因通過以下幾個(gè)途徑破壞了正常細(xì)胞的生長(zhǎng)控制機(jī)制而致癌1增加細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)導(dǎo)致細(xì)胞增殖；2降低負(fù)性生長(zhǎng)信號(hào)，去除了細(xì)胞生長(zhǎng)抑制因子；3阻斷了維持正常細(xì)胞生長(zhǎng)的分化過程；4阻斷了維持正常細(xì)胞生存力必須的死亡過程。二、抑癌基因在癌基因?qū)W說提出不久，1986年美國(guó)眼科醫(yī)生DRYLA發(fā)現(xiàn)在正常情況下，視網(wǎng)膜中含有一對(duì)RB基因，這一基因控制視網(wǎng)膜的發(fā)育，但如天生缺乏RB基因或后天由于某種原因?qū)е翿B失活，視網(wǎng)膜母細(xì)胞便會(huì)異常增殖，形成視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤。這一發(fā)現(xiàn)使人們開始認(rèn)識(shí)到機(jī)體有些基因如RB基因的表達(dá)有抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用。1987年春，美國(guó)華裔學(xué)者李文華從正常細(xì)胞中提取了RB基因，并把它引入到體外培養(yǎng)的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤細(xì)胞中，結(jié)果這些腫瘤細(xì)胞竟轉(zhuǎn)化成正常細(xì)胞，李的實(shí)驗(yàn)證實(shí)了RB基因確有抗癌作用，這一類基因后來(lái)被稱為抑癌基因（TUMORSUPPRESSIVEGENE，ANTIONCOGENE）。抑癌基因是一類抑制細(xì)胞過度生長(zhǎng)、增殖從而遏制腫瘤形成的基因。對(duì)于正常細(xì)胞，調(diào)控生長(zhǎng)的基因（如原癌基因）和調(diào)控抑制生長(zhǎng)的基因（如抑癌基因）的協(xié)調(diào)表達(dá)是調(diào)節(jié)控制細(xì)胞生長(zhǎng)的重要分子機(jī)制之一。這兩類基因相互制約，維持正負(fù)調(diào)節(jié)信號(hào)的相對(duì)穩(wěn)定。當(dāng)細(xì)胞生長(zhǎng)到一定程度時(shí)，會(huì)自動(dòng)產(chǎn)生反饋機(jī)制，這時(shí)抑制性基因高表達(dá)，調(diào)控生長(zhǎng)的基因則低表達(dá)或不表達(dá)。癌基因激活的過量表達(dá)與腫瘤的形成有關(guān)，同時(shí)，抑癌基因的丟失或失活也可能導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。癌癥是原癌基因激活和抑癌基因失活雙重事件導(dǎo)致的。細(xì)胞雜交實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)一個(gè)腫瘤細(xì)胞和一個(gè)正常細(xì)胞融合為一個(gè)雜交細(xì)胞時(shí)，往往不具有腫瘤的表型，因?yàn)樵谡＜?xì)胞中存在腫瘤抑制基因（抑癌基因）。甚至當(dāng)兩種不同的腫瘤細(xì)胞形成的雜交細(xì)胞也非腫瘤型的，只有當(dāng)這些正常的親代細(xì)胞丟失了某些基因（抑癌基因）后，才會(huì)形成腫瘤的子代細(xì)胞，因?yàn)閮煞N不同的腫瘤細(xì)胞缺失的抑癌基因是不同的。目前定位的抑癌基因有10余種（表943），必須指出，最初在某種腫瘤中發(fā)現(xiàn)的抑癌基因，并不意味著與別的腫瘤無(wú)關(guān)，恰恰相反，在多種組織來(lái)源的腫瘤細(xì)胞中往往可以檢測(cè)出同一抑癌基因的突變、缺失、重排、表達(dá)異常等，這正說明抑癌基因的變異構(gòu)成某些共同的致癌途徑。表943常見的某些抑癌基因名稱染色體定位相關(guān)腫瘤作用P5317P多種腫瘤編碼P53蛋白質(zhì)（轉(zhuǎn)錄因子）RB13Q14視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、骨肉瘤、肺癌、乳腺癌編碼P150RB1蛋白（轉(zhuǎn)錄因子）P169P21黑色素瘤編碼P16蛋白APC5Q21結(jié)腸癌可能編碼G蛋白DCC18Q21結(jié)腸癌編碼表面糖蛋白（細(xì)胞粘著分子）NF17Q122神經(jīng)纖維瘤GTP酶激活劑NF222Q神經(jīng)鞘膜瘤、腦膜瘤連接膜與細(xì)胞骨架VHF3P小細(xì)胞肺癌、宮頸癌轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白WT111P13腎母細(xì)胞瘤編碼鋅指蛋白（轉(zhuǎn)錄因子）RB基因表達(dá)的蛋白質(zhì)是P105，有磷酸化和非磷酸化兩種形式。非磷酸化的P105與轉(zhuǎn)錄因子E2F結(jié)合，使E2F處于非活化狀態(tài)，抑制或關(guān)閉DNA的轉(zhuǎn)錄，從而抑制細(xì)胞增殖和促進(jìn)細(xì)胞分化。磷酸化的P105與E2F分離，E2F與DNA結(jié)合，促使基因轉(zhuǎn)錄，DNA復(fù)制，細(xì)胞生長(zhǎng)并分裂。正常細(xì)胞通過P105的磷酸化與非磷酸化調(diào)節(jié)來(lái)控制細(xì)胞的增殖和分化。當(dāng)RB基因發(fā)生缺失和突變，喪失結(jié)合抑制轉(zhuǎn)錄因子E2F的能力，于是細(xì)胞增殖活躍，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。P53基因是迄今為止發(fā)現(xiàn)的與人類腫瘤相關(guān)性最高的基因。過去一直把它當(dāng)成是一種癌基因，直至1989年才知道起癌基因作用的是突變的P53，后來(lái)證實(shí)野生型P53是一種抑癌基因。野生型P53蛋白在維持細(xì)胞的正常生長(zhǎng)、抑制惡性增殖中起著重要的作用，因而被冠以“基因衛(wèi)士”、DNA“分子警察”等稱號(hào)。P53基因時(shí)刻監(jiān)視著基因的完整性，一旦細(xì)胞DNA遭受損害，P53蛋白與DNA相應(yīng)部位結(jié)合，起特殊轉(zhuǎn)錄因子作用，活化相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄，使細(xì)胞停滯于G1期；抑制解鏈酶活性；并與復(fù)制因子A相互作用參與DNA的復(fù)制與修復(fù)；如果修復(fù)失敗，P53基因過量表達(dá)，即啟動(dòng)程序性死亡過程（細(xì)胞凋亡）誘導(dǎo)細(xì)胞自殺，阻止有癌變傾向的突變細(xì)胞生成，從而防止細(xì)胞惡變。當(dāng)P53發(fā)生突變后，由于空間構(gòu)象改變影響到轉(zhuǎn)錄活化功能及P53蛋白的磷酸化過程，這不但失去野生型P53的抑制腫瘤增殖的作用，而且突變本身又使該基因具備癌基因功能。突變的P53蛋白與野生型P53蛋白相結(jié)合，形成的這種寡聚蛋白不能與DNA結(jié)合，使得一些癌變基因轉(zhuǎn)錄失控導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。值得注意的是，所謂“癌基因”“抑癌基因”是在癌癥研究過程中命名的。事實(shí)上，細(xì)胞的原癌基因和抑癌基因均是細(xì)胞的正?；虺煞郑哂兄匾纳砉δ?，它們?cè)谶M(jìn)化過程中高度保守，變化不大，這類基因是細(xì)胞生命活動(dòng)過程中非常重要的正?；?。因此，把原癌基因和抑癌基因稱為細(xì)胞增殖基因和細(xì)胞增殖抑制基因也許更加貼切。三、生長(zhǎng)因子早在1951年意大利女科學(xué)家MONTALCINI就在小鼠身上發(fā)現(xiàn)了一種能誘導(dǎo)神經(jīng)生長(zhǎng)的物質(zhì)，1954年定名為表皮生長(zhǎng)因子（NGF），至1971年才確定了NGF的氨基酸順序。STANLY和COHEN早期曾在MONTALCINI的研究小組工作，1961年他發(fā)現(xiàn)了一種能加速小鼠眼瞼開張的新物質(zhì)，稱其為表皮生長(zhǎng)因子（EGF），并于1972年確定了它的結(jié)構(gòu)。以后科學(xué)家陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了胰島素生長(zhǎng)因子（IGF），轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF），成纖維生長(zhǎng)因子（PDGF）?？茖W(xué)界當(dāng)時(shí)總結(jié)生長(zhǎng)因子有如下特點(diǎn)所有生長(zhǎng)因子均是蛋白質(zhì)或多肽，分子量小，約為5002000，但其生理作用很強(qiáng)；生長(zhǎng)因子作用距離很短，往往只能對(duì)臨近細(xì)胞或自身細(xì)胞起作用（圖921）；它是一種很強(qiáng)的有絲分裂促進(jìn)劑，能刺激各種類型的細(xì)胞分裂，增殖和分化。多見于胚胎期、胎兒期、新生兒期和幼兒期；所有生長(zhǎng)因子必須通過一種特殊受體起作用，受體本質(zhì)是酪氨酸磷酸化激酶，分子量較大，約為150000350000，受體可分胞外區(qū)、跨膜區(qū)和面向細(xì)胞質(zhì)