1、質(zhì)子泵抑制劑的異同2009.12.09一、質(zhì)子泵(proton pump)：1、質(zhì)子泵定義：三類：P-type、V-type、F-type。P-type：載體蛋白利用ATP使自身磷酸化(phosphorylation)，發(fā)生構(gòu)象的改變來轉(zhuǎn)移質(zhì)子或其它離子，如植物細(xì)胞膜上的H+泵、動(dòng)物細(xì)胞的Na+-K+泵、Ca2+離子泵、H+ -K+ATP酶。P型質(zhì)子泵：存在真核生物的細(xì)胞膜。特點(diǎn)：轉(zhuǎn)運(yùn)H+過程涉及磷酸化和去磷酸化。質(zhì)子泵又稱胃酸泵，其實(shí)質(zhì)為H+-K+ -ATP酶，是胃分泌H+的最終共同途徑，它存在于胃壁細(xì)胞的光面管泡及分泌小管的細(xì)胞膜?？赡嫘訟TP酶，能在借助ATP降解供能逆著膜兩側(cè)H 的電化

2、學(xué)勢(shì)差而主動(dòng)地進(jìn)行H+ 、K+ 交換，將H+由內(nèi)腔轉(zhuǎn)運(yùn)到外腔，即特異性地將H+泵入胃腔，形成胃內(nèi)強(qiáng)酸狀態(tài)。2、質(zhì)子泵與胃酸分泌（具體）胃液中H+的最大濃度可達(dá)150mmol/L，比血液中H+的濃度高三、四百萬倍，因此，壁細(xì)胞分泌H+是逆著巨大的濃度梯度進(jìn)行的，需要消耗大量的能量，能量來源于氧代謝。泌酸所需的H+來自壁細(xì)胞漿內(nèi)的水。水解離產(chǎn)生H+和OH-，憑借存在于壁細(xì)胞上分泌小管膜上的H+、K+-ATP酶的作用，H+被主動(dòng)地轉(zhuǎn)運(yùn)入小管腔內(nèi)。壁細(xì)胞分泌小管膜上的H+、K+-ATP酶又稱質(zhì)子泵（proton pump）或稱酸泵。H+-K+交換是壁細(xì)胞質(zhì)子泵區(qū)別于體內(nèi)任何其它細(xì)胞上的質(zhì)子泵的顯著特征

3、。H+、K+-ATP酶每催化一分子的ATP分解為ADP和磷酸所釋放的能量，可驅(qū)動(dòng)一個(gè)H+從壁細(xì)胞漿進(jìn)入分泌小管腔和一個(gè)K+從小管腔進(jìn)入細(xì)胞漿。H+的分泌必須在分泌小管內(nèi)存在足夠濃度的K+的條件下才能進(jìn)行。已知壁細(xì)胞內(nèi)含有豐富的碳酸酐酶，在它的催化下，由細(xì)胞代謝產(chǎn)生的CO2和由血漿中攝取的CO2可迅速地水合而形成H2CO3，H2CO3隨即又解離為H+和HCO3。這樣，在H+分泌后，留在細(xì)胞內(nèi)的OH-便和由H2CO3解離的H+結(jié)合而被中和，壁細(xì)胞內(nèi)將不致因OH-的蓄積而使pH升高。由H2CO3產(chǎn)生的HCO3則在壁細(xì)胞的底側(cè)膜，與CI-并換而進(jìn)入血液。因此，餐后與大量胃酸分泌的同時(shí)，血和尿pH往往升

4、高而出現(xiàn)“餐后堿潮”。與HCO3交換而進(jìn)入壁細(xì)胞內(nèi)的CI-則通過分泌小管膜上特異性的CI-通道進(jìn)入小管腔，與H+形成HCI。 3、兩個(gè)作用位點(diǎn)及開發(fā)藥物：胃壁上有刺激H+分泌的H2受體和專門運(yùn)輸H+的質(zhì)子泵，它們各司其職，分泌充足的胃酸以促進(jìn)食物的消化。但由于胃酸的分泌還受到神經(jīng)、內(nèi)分泌等因素的影響，因此胃酸的分泌常會(huì)失常，在胃內(nèi)沒有食物的情況下，過量的胃酸分泌使胃一直處于酸性環(huán)境中，長(zhǎng)此以往，易引發(fā)胃黏膜潰瘍、糜爛，甚至胃出血。胃酸反流使與胃相毗鄰的食管也難逃厄運(yùn)，引起以燒心感為主要癥狀的胃食管反流?。℅ERD）。消化性潰瘍和胃食管反流病都屬于胃酸相關(guān)疾病。、H2受體拮抗劑，如西米替丁、雷尼

5、替丁、法莫替丁等，是較早使用的抑酸劑（20世紀(jì)80年代普及），在當(dāng)時(shí)被認(rèn)為可以提供安全、有效的抑酸作用，然而不久就發(fā)現(xiàn)，由于影響H2受體的因素較多，患者個(gè)體的差異性較大，在用H2受體拮抗劑治療消化性潰瘍時(shí)易出現(xiàn)泌酸反跳現(xiàn)象和耐受性不佳等問題。、質(zhì)子泵抑制劑：(proton pump inhibitor, PPI)（20世紀(jì)90年代的研究重點(diǎn)）PPI是特異性抑制H+K+ -ATP酶活性的藥物，更直接地抑制胃酸分泌的最終環(huán)節(jié)， PPI抑制中樞或外周介導(dǎo)的胃酸分泌，無論對(duì)基礎(chǔ)胃酸分泌還是各種形式的應(yīng)激性胃酸分泌，都可產(chǎn)生有效的抑制作用，抑酸完全、作用強(qiáng)、抑制酸的時(shí)間久，療效顯著優(yōu)于其他抑酸劑（抑酸能

6、力大大超過H2受體拮抗劑(H2-RA)等所有傳統(tǒng)抑酸藥，從而使消化性潰瘍病的治愈率也提高了近20%左右），同時(shí)解決了耐受性等諸多問題。PPI均為弱堿性苯并咪唑類化合物（抑制H+K+ -ATP酶的藥物必須具有3個(gè)結(jié)構(gòu)部分：吡啶環(huán)、SO基和苯并咪唑環(huán)。目前幾種上市的PPIs多為苯并咪唑類衍生物，它通過對(duì)吡啶環(huán)或苯并咪唑環(huán)進(jìn)行不同的修飾而增強(qiáng)其抑制胃酸的功能）。PPI原藥活性極小，在腸道吸收入血后轉(zhuǎn)運(yùn)至胃黏膜壁細(xì)胞，最后到達(dá)分泌小管和泡腔，該處強(qiáng)酸性（pH3的時(shí)間約為14h，而在夜間服用同樣劑量的奧美拉唑，胃內(nèi)pH達(dá)到同樣水平的時(shí)間只有9h。、壁細(xì)胞內(nèi)的質(zhì)子泵分為“活性泵”和“靜止泵”，兩者可相互轉(zhuǎn)

7、化，PPI對(duì)功能活躍的“活性泵”結(jié)合能力強(qiáng)，對(duì)“靜息泵”親和力差，質(zhì)子泵更新在夜間活躍，新生質(zhì)子泵活性強(qiáng)，加上早晨是壁細(xì)胞興奮期，此時(shí)產(chǎn)生大量“活性泵”。從服用方式來看:所有的PPI都是母體藥物，進(jìn)入人體后在酸性環(huán)境中活化后才能與HK- ATP酶結(jié)合抑制胃酸分泌。因此傳統(tǒng)的給藥建議是在早餐(每d第1次進(jìn)餐)前1560min服用，此時(shí)胃內(nèi)產(chǎn)酸的能力最強(qiáng)，PPI抑酸作用最強(qiáng)。、PPI治療的失?。撼３Ｊ怯捎谶`背了上述給藥建議，特別是“qn”給藥方案，這種給藥方案常應(yīng)用在40%60%具有夜間胃酸增高的GERD患者中。（國(guó)外有報(bào)道就服藥方式對(duì)173名最近開始PPI治療的GERD患者進(jìn)行了調(diào)查，只有9.7

8、%的患者按照最佳PPI服藥方法(早餐15-60min)用藥，27%用法正確(餐前60min)。）所以我們考慮qd不能有效抑酸與服藥時(shí)間不當(dāng)有一定關(guān)系。、停用PPI 3天后，質(zhì)子泵活性恢復(fù)正常？，不至于引起胃酸持續(xù)下降。3）多次投藥，夜間酸突破NAB、第一代PPI起效時(shí)間慢，需要多次投藥方能取得最大抑酸效果，如使用3天才能達(dá)到最大的抑酸效果。由于起效慢，導(dǎo)致胃食管反流病(GERD)癥狀緩解較慢，從而限制了這些藥物在按需治療中的應(yīng)用。、不能24h抑制胃酸，夜間對(duì)胃內(nèi)PH控制比較差，而胃食管反流病的癥狀多在夜間發(fā)生。即使每日兩次投藥亦可出現(xiàn)夜間酸突破(Nocturnal acidbreakthrou

9、gh，NAB)（NAB指應(yīng)在PPI標(biāo)準(zhǔn)劑量，每2次情況下夜間胃內(nèi)pH值4的時(shí)間超過60 min）。加大PPI劑量和使用新一代PPI均不能完全克服NAB，往往要加用H2-RA，以減少NAB發(fā)生。（二）新一代PPI抑制劑 1）優(yōu)化PPI？迄今發(fā)現(xiàn)至少有3種改善ppi的方法：1）利用現(xiàn)有配方中消旋物的對(duì)映體來改善PPI的生化特點(diǎn)；2）利用前體藥物改變PPI半衰期；3）開發(fā)質(zhì)子泵（酸泵）的拮抗劑。2）理想抑酸劑的要求：更強(qiáng)、更快、更持久的抑制胃酸分泌。新一代PPI已在不同程度上克服了原有同類產(chǎn)品的某些缺陷，同時(shí)能增強(qiáng)對(duì)GERD及其他酸相關(guān)性疾病的療效，在治療GERD及其他酸相關(guān)性疾病時(shí)具有明顯優(yōu)勢(shì)。其

10、主要特點(diǎn)包括：、臨床抑酸效果好；抑酸作用起效快；半衰期相對(duì)較長(zhǎng)（尤其是新上市的艾普拉唑，半衰期為3.04.04小時(shí)，為所有PPI中最長(zhǎng)的，因而作用也最持久），24小時(shí)持續(xù)抑酸，晝夜均可維持較高的抑酸水平，夜間酸突破短；療效確切，個(gè)體差異?。核幬锎x對(duì)CYP2C19酶的依賴性小，不受其基因多態(tài)性的影響（尤以雷貝拉唑?yàn)橹慌c其他藥物之間無相互影響；不良反應(yīng)少。4、雷貝拉唑（rabeprazole） 鈉雷貝拉唑是一個(gè)部分可逆的H+K+ -ATP酶強(qiáng)抑制劑，較其他藥物作用更快（對(duì)質(zhì)子泵的抑制速度快于其他同類產(chǎn)品）、更持久、制酸強(qiáng)度更強(qiáng)。、可作用于H+、 K+ -ATP酶的4個(gè)部位，結(jié)合靶點(diǎn)增多；、解

11、離常數(shù)(pKa)值較高，較第一代PPI大，活化的pH范圍明顯增大，因此在壁細(xì)胞中能更快聚積，更快和更好地發(fā)揮作用，起效以及解除癥狀的速度均較第一代PPI快。（國(guó)外報(bào)道，對(duì)健康志愿者24h胃內(nèi)pH的監(jiān)測(cè)，口服1次20 mg，1日1次，連續(xù)4d，pH由2.15升高至5.90）。、主要代謝途徑是在肝臟通過非酶途徑代謝成為雷貝拉唑硫醚和堿基。只有極少部分經(jīng)CYF2C19代謝形成去甲基雷貝拉唑，因此受CYP2C19多態(tài)性影響較小，無論在EM或PM人群中，胃內(nèi)pH達(dá)到4.0時(shí)無明顯差別。另外，與華法林、安定、苯妥英、茶堿等合用時(shí)不會(huì)發(fā)生相互作用，是較安全的質(zhì)子泵抑制劑。（泮托拉唑和雷貝拉唑?qū)Ω闻KCYP45

12、0酶系統(tǒng)的親和力較奧美拉唑和蘭索拉唑弱，在影響其它藥物新陳代謝方面則大大改善，使藥物治療變得更加安全）。、體外研究證實(shí)，PPI還具有殺滅幽門螺桿菌(HP)的作用，且以雷貝拉唑?yàn)樽顝?qiáng)。PPI抗HP的作用表現(xiàn)在兩個(gè)方面：首先，PPI可抑制肝的三磷酸腺苷酶活性，從而發(fā)揮直接的抗HP作用；其次，PPI可與抗生素發(fā)揮協(xié)同作用，許多抗生素在體外有很強(qiáng)的HP能力，但因不耐酸而在胃酸中易被降解，不能充分發(fā)揮作用，PPI可使胃內(nèi)pH值升高，為抗生素發(fā)揮抗菌作用提供了較好的pH環(huán)境，使不耐酸的抗生素能發(fā)揮最大的殺菌效應(yīng)。雷貝拉唑?qū)τ拈T螺桿菌具有體外抗菌活性，最小抑菌濃度為1.573.13mg/ml，低于奧美拉唑和

13、蘭索拉唑，其可能與雷貝拉唑?qū)τ拈T螺旋桿菌有較強(qiáng)的親和作用有關(guān)，雷貝拉唑除了抑制細(xì)菌尿素酶外還能與HP的許多其他分子結(jié)構(gòu)結(jié)合。除此之外，雷貝拉唑的硫醚衍生物能夠抑制對(duì)克拉霉素耐藥的HP的生長(zhǎng)與活性。5、埃索美拉唑（esomeprazole）鎂 奧美拉唑是R型和S型兩種光學(xué)異構(gòu)體1:1的混合物，埃索美拉唑是奧美拉唑中作用強(qiáng)的單一S異構(gòu)體，把藥效差的R異構(gòu)體剔除后，其抑酸作用大大增強(qiáng)，藥效比奧美拉唑高而持久，作用較奧美拉唑強(qiáng)60，對(duì)胃酸的持續(xù)控制和維持胃內(nèi)酸度大于4的時(shí)間更長(zhǎng)。臨床試驗(yàn)表明，其對(duì)胃酸分泌的抵制作用明顯高于奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑鈉以及雷貝拉唑，是迄今控制胃酸的最強(qiáng)的質(zhì)子泵抑制劑藥

14、物。、首過效應(yīng)較低？，血漿清除率低，生物利用度和血濃度較奧美拉唑和R型異構(gòu)體高。、埃索美拉唑S型和奧美拉唑R異構(gòu)體主要由肝細(xì)胞色素CYP2C19和CYP3A4介導(dǎo)，但對(duì)細(xì)胞色素P450的抑制能力弱于奧美拉唑和其他的R型異構(gòu)體，且兩種酶的代謝比例不同。R型異構(gòu)體主要由CYP2C19代謝，其代謝為非活性物質(zhì)的速率快；埃索美拉唑主要是通過CYP2C19的代謝，但同時(shí)被CYP3A4代謝的比例也明顯大于奧美拉唑，因此，受CYP2C19的基因多態(tài)性的影響大大減少，S型異構(gòu)體更多地由CYP3A4代謝，對(duì)CYP2C19依賴性小，且代謝速率很慢，故藥物之間相互影響小，生物利用度和血漿濃度較奧美拉唑或R型異構(gòu)體為

15、高，單次口服血藥濃度達(dá)峰時(shí)間為12h，血濃度峰值隨劑量而相應(yīng)增高，半衰期延長(zhǎng)2h以上。、埃索美拉唑與奧美拉唑不同，與苯妥英和華法林無臨床相關(guān)性的相互作用。雖然埃索美拉唑的代謝也主要通過CYP2C19，其余的則通過CYP3A4，但由于此二酶介導(dǎo)埃索美拉唑與奧美拉唑代謝的比例不同，可能這兩種PPI與酶相對(duì)親和力有別，故對(duì)藥物相互作用影響不同。、埃索美拉唑夜間酸抑制能力強(qiáng)，藥效呈現(xiàn)時(shí)間劑量依賴性。、蛋白結(jié)合率97%。老年人、腎功能不全和輕中度肝功能不全患者的血漿濃度，時(shí)間曲線下面積與正常人相似，所以不需調(diào)整劑量。嚴(yán)重肝功能不全的患者需相應(yīng)減量。、小腸內(nèi)吸收，口服后吸收比較一致，個(gè)體差異少，對(duì)療效的預(yù)

16、測(cè)性好，也是優(yōu)于奧美拉唑之處。6、酸泵拮抗劑PPI的另一發(fā)展方向?yàn)殚_發(fā)酸泵拮抗劑：鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯(potassium-competitive acid blockers)。與傳統(tǒng)PPI不同，P-CAB是通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制質(zhì)子泵(ePH+K+-ATP酶)中的K+而起作用，是一種可逆的K+拮抗劑。目前有四種P-CAB正處于臨床試驗(yàn)中。、P-CABs具有親脂性、弱堿性、解離常數(shù)高和在低pH值時(shí)穩(wěn)定的特點(diǎn)。在酸性環(huán)境下,P-CABs立刻離子化,離子化形式通過離子型結(jié)合抑制H+,K+-ATP酶,不需要集中于胃壁細(xì)胞的微囊和微管及酸的激活,能迅速升高胃內(nèi)pH值,離解后酶活性恢復(fù)。由于其在體內(nèi)不需轉(zhuǎn)化成其他

17、物質(zhì)，可以直接作用于H+K+ -ATP酶，所以起效非?？?。臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,P-CABs比PPI或H2受體阻滯劑起效更快,升高pH的作用更強(qiáng)。、由于本藥抑酸效果和質(zhì)子泵活化情況無關(guān)，臨床上可明顯減少NAB發(fā)生，因此，P-CAB有望成為新一代的抑酸藥物。（四）PPI的不良反應(yīng)奧美拉唑的副作用包括腹瀉、皮膚反應(yīng)、頭痛等。蘭索拉唑與奧美拉唑的副作用類似。泮托拉唑副反應(yīng)常為輕度的，發(fā)生率較奧美拉唑低。雷貝拉唑是其副作用及耐受性與奧美拉唑相似。（詳見2009.12.09質(zhì)子泵抑制劑的不良反應(yīng)與藥物相互作用）。、由于PPI對(duì)胃酸分泌的抑制大多可導(dǎo)致血漿胃泌素水平的中度升高，研究者擔(dān)心這可能會(huì)與胃腫瘤有關(guān)

18、，但目前尚無證據(jù)說明應(yīng)用PPI的患者發(fā)生胃癌的危險(xiǎn)性增加。、新近對(duì)應(yīng)用PPI和萎縮性胃炎的關(guān)系的研究認(rèn)為，萎縮性胃炎的形成與感染HP有關(guān)，與是否應(yīng)用抗酸劑無關(guān)。、質(zhì)子泵抑制劑可以抑制胃內(nèi)的胃酸從而促進(jìn)消化道和呼吸道內(nèi)各種菌群生長(zhǎng)，這些細(xì)菌有可能導(dǎo)致肺炎。另一種解釋是，酸可以刺激咳嗽反射，咳嗽減少也可以促使肺炎發(fā)生。（五）PPI的臨床應(yīng)用1）十二指腸潰瘍和胃潰瘍：質(zhì)子泵抑制劑抑制了胃酸分泌的最后環(huán)節(jié)，且有強(qiáng)大的抑酸效果。此外，還能增加胃黏膜血流量，升高胃黏膜電位，保護(hù)胃黏膜結(jié)構(gòu)完整性，保護(hù)胃黏膜屏障功能。2）反流性食管炎3）上消化道出血：消化性潰瘍合并出血時(shí)，迅速有效地提高胃內(nèi)pH值是治療成功的

19、關(guān)鍵。（PPIs的止血機(jī)制）胃內(nèi)酸性環(huán)境干擾凝血作用，胃內(nèi)pH6時(shí)才能使血小板發(fā)揮正常功能（血小板在低pH值時(shí)pH5.0不能聚集，血凝塊可被胃蛋白酶溶解，而pH值為7.O時(shí)胃蛋白酶不能溶解血凝塊，故胃內(nèi)pH值7.0時(shí)最佳，靜脈大量使用質(zhì)子泵抑制劑則能維持胃內(nèi)較高pH值，有效改善上消化道出血的預(yù)后，并使再出血率、輸血需要量和緊急手術(shù)率下降。4）與適當(dāng)?shù)目咕煼?lián)合用藥根除幽門螺桿菌5）應(yīng)激性潰瘍(SU)：（又稱為急性胃黏膜病變）在各種應(yīng)激狀態(tài)下（創(chuàng)傷性顱腦損傷、胸腔手術(shù)、急性腦卒中），胃或十二指腸、食管發(fā)生的急性黏膜糜爛和潰瘍，可導(dǎo)致消化道出血、穿孔，并使原有病變惡化。應(yīng)激性潰瘍出血的預(yù)防、態(tài)，

20、會(huì)引起急性胃黏膜糜爛、潰瘍，常并發(fā)上消化道出血而威脅患者的生命。PPI有預(yù)防作用。6）預(yù)防非甾體抗炎藥相關(guān)性胃十二指腸潰瘍：、長(zhǎng)期口服非甾體抗炎藥的患者中，大約有1025的患者發(fā)生消化性潰瘍，其中有小于1的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥如出血或穿孔。因此長(zhǎng)期應(yīng)用非甾體抗炎藥的同時(shí)應(yīng)用PPIs可預(yù)防胃、十二指腸潰瘍。、循證醫(yī)學(xué)研究表明，PPI在不停用NSAIDs的情況下能有效緩解NSAIDs引起的胃腸道損害，而且療效優(yōu)于H2受體拈抗劑。、泮立蘇的說明書明確提及適應(yīng)證包括NSAIDs引起的急性胃黏膜損傷，其他PPI的適應(yīng)證未包括可以預(yù)防和治療糖皮質(zhì)激素、NSAIDs等引起的胃黏膜損傷。、PPI用于預(yù)防糖皮質(zhì)

21、激素引起的胃黏膜損害和出血目前證據(jù)不足。只有在合用糖皮質(zhì)激素和NSAIDs、糖皮質(zhì)激素治療超過30d、總療程中潑尼松劑量1000mg(等效劑量)、應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的患者有消化性潰瘍病史的情況下，可以應(yīng)用PPI。7）化學(xué)性胃炎：、化療藥物損傷胃黏膜，破壞了胃黏膜的防御機(jī)制，黏膜上皮的快速修復(fù)功能受損，胃腔中H+反彌散至胃壁，引起血管充血、出血、黏膜水腫、間質(zhì)液外滲炎癥反應(yīng)并使胃黏膜遭受胃酸一胃蛋白酶的消化作用而出現(xiàn)糜爛和出血。、接受化療的腫瘤患者常常處于應(yīng)激狀態(tài)，應(yīng)激因素使內(nèi)外源性組胺釋放，胃酸分泌增多，引起急性胃炎的發(fā)生。、化療藥通過作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道的5-HT3受體導(dǎo)致惡心嘔吐，而惡心

22、嘔吐將對(duì)防止化學(xué)性胃炎起著負(fù)面作用。、地塞米松作為化療藥及止嘔劑，可以誘發(fā)或加重消化性潰瘍，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致消化道出血。（六）給藥方式PPIs的給藥方式主要有：口服給藥、靜脈用藥及通過胃管胃內(nèi)給藥的。、PPIs在酸性液體環(huán)境中均不穩(wěn)定，口服遇胃酸也易降解，故制藥時(shí)將其制成腸溶制劑，至小腸中才溶解吸收。、在昏迷的患者不能口服藥物的情況下，如何經(jīng)胃管給藥而又避免胃酸的破壞呢?奧美拉唑膠囊及蘭索拉唑膠囊里為包有腸溶衣的PPI顆粒，有研究指出把膠囊外殼去除后，將里面的顆粒溶于碳酸氫鈉溶液中，用注射器從胃管注入可獲得較理想的效果。一方面碳酸氫鈉溶液可中和胃酸，避免藥物被胃酸破壞，另一方面堿性液體可溶解腸溶衣，

23、降低胃管堵塞的發(fā)生率。但是，不能排除碳酸氫鈉溶液對(duì)胃液pH的影響，及藥物溶于堿性液體后提早激活的可能，而且，該方法對(duì)患者胃腸道功能有一定要求。因此，其確切療效還有待進(jìn)一步研究。、靜脈用藥。靜脈應(yīng)用PPIs提高胃內(nèi)pH療效確切，目前我國(guó)提倡對(duì)高?；颊哂枰造o脈應(yīng)用奧美拉唑40mg，2次d。（七）質(zhì)子泵抑制劑的過度使用（參考內(nèi)容）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：（Naunton M, Peterson GM, Bleasel MD）目的：研究澳大利亞塔斯馬尼亞州主要教學(xué)醫(yī)院病人質(zhì)子泵抑制劑的使用，主要確定依照公布的指導(dǎo)方針進(jìn)行治療是否適當(dāng)。 方法：回顧性評(píng)價(jià)超過7個(gè)月時(shí)間的服用任何質(zhì)子泵抑制劑的所有住院病人的病歷。同時(shí)詢

24、問這些住院病人一系列問題以獲取一些有關(guān)信息，特別是如果或者當(dāng)這些病人進(jìn)行了內(nèi)窺鏡檢查時(shí)。 結(jié)果：200例病人（52%男性），平均年齡為69+/-16.4歲。使用質(zhì)子泵抑制劑最常見的指征是急性胃腸道出血(20.9%)，嚴(yán)重難治性潰瘍性食道炎(17.3%)，輕/中度食道反流(17.3%)和難治性消化性潰瘍(11.7%)。許多病人由于“其它”指征使用質(zhì)子泵抑制劑(39.6%)。開質(zhì)子泵抑制劑處方符合澳大利亞藥學(xué)利益計(jì)劃所描述的認(rèn)可指征的只占病例的37.1%。開始質(zhì)子泵抑制劑治療前54.1%的病人進(jìn)行了內(nèi)窺鏡檢查，下一個(gè)7天內(nèi)對(duì)另外12.8%病人進(jìn)行了內(nèi)窺鏡檢查。只有59% 的病人在開始質(zhì)子泵抑制劑治

25、療前進(jìn)行過H2受體拮抗劑治療。更糟的是，只有58.5%的病人在質(zhì)子泵抑制劑治療前使用過H2受體拮抗劑治療輕/中度食道炎。質(zhì)子泵抑制劑治療入院并已接受一種藥物的病人的療程中值為450天。超過半數(shù)的病人同時(shí)用其它藥物治療，而這些藥物可以引起或加重胃-食道疾病，18%病人吸煙。 結(jié)論：盡管質(zhì)子泵抑制劑無疑是有效的藥物，對(duì)其處方實(shí)踐的研究一直提示其在內(nèi)窺鏡檢查前的過度使用，用于不符合批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)的病人，用于那些“低強(qiáng)度”藥物對(duì)病人癥狀十分有效的指征。這引起經(jīng)濟(jì)和安全方面的關(guān)注，特別是根據(jù)這些藥物可延誤胃癌診斷的提示。 （八）質(zhì)子泵抑制劑市場(chǎng)（了解內(nèi)容）20世紀(jì)末是質(zhì)子泵抑制劑開花結(jié)果的年代。洛賽克在全球被

26、廣泛用于治療消化道潰瘍和幽門螺桿菌感染等消化道疾病后，在2000年曾經(jīng)創(chuàng)下62.6億美元的最高峰值。在其豐厚回報(bào)的誘惑下，跨國(guó)藥企又相繼開發(fā)了蘭索拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑等一系列“同門”，形成了一個(gè)紅紅火火的質(zhì)子泵抑制劑市場(chǎng) 全球市場(chǎng)繼奧美拉唑后，泮托拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑幾個(gè)品種紛紛進(jìn)入國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，替那拉唑、萊米諾拉唑、艾沙拉唑、二硫拉唑是正在開發(fā)的新品種。 2002年，英國(guó)阿斯利康公司推出了換代產(chǎn)品埃索美拉唑，同年8月率先在瑞典上市，商品名為“Nexium”。該藥是全球第一個(gè)采用氧化合成技術(shù)生產(chǎn)的質(zhì)子泵抑制劑，此項(xiàng)技術(shù)曾獲諾貝爾獎(jiǎng)。埃索美拉唑也是全球增長(zhǎng)速度最快的質(zhì)子泵抑制劑產(chǎn)

27、品，2005年，Nexium在全球七大處方藥市場(chǎng)銷售額為46.33億美元，2006年同比上一年又增長(zhǎng)了11.85%，已達(dá)到了51.82億美元。 2003年，瑞典阿斯利康公司的埃索美拉唑以商品名“耐信”在中國(guó)上市后，市場(chǎng)份額一路飆升，2006年已成為我國(guó)樣本醫(yī)院中增長(zhǎng)率最高的品種，同比上一年增長(zhǎng)了163.62%，闖過了5000萬元的大關(guān)。由于其作為奧美拉唑的S-對(duì)映體，兩者之間有著極強(qiáng)的替代性，從而成為洛賽克的換代藥物。 然而，泮托拉唑、雷貝拉唑和蘭索拉唑?qū)κ袌?chǎng)的沖擊，也侵占了洛賽克（奧美拉唑）和耐信的地盤，因此，阿斯利康要想挽回上世紀(jì)末憑著洛賽克獨(dú)占質(zhì)子泵抑制劑市場(chǎng)的局面已經(jīng)是不可能了。洛賽克

28、：風(fēng)光不再 奧美拉唑是第一個(gè)上市的質(zhì)子泵抑制劑，為氫離子、鉀離子轉(zhuǎn)移的ATP酶抑制性抗?jié)兯幬铩?988年由瑞典阿斯特拉制藥公司開發(fā)成功，以商品名“Antra”在瑞士首先上市。1989年通過FDA審批后在美國(guó)上市，用于治療ZES和返流性食管炎，商品名為“洛賽克”，目前是阿斯利康公司旗下的主要品種之一。從產(chǎn)品問世后到上世紀(jì)90年代中后期，洛賽克已經(jīng)成為全球最大的處方藥之一，是20世紀(jì)消化系統(tǒng)藥物中的又一個(gè)里程碑式品種。 洛賽克在歐洲的原料藥專利于1999年4月期滿，在美國(guó)生產(chǎn)與銷售的Prelosec也于2001年4月1日專利期滿，但美國(guó)鑒于其專有處方，又為其延長(zhǎng)了數(shù)年的專利。隨著洛賽克的專利期滿

29、，其市場(chǎng)份額在歐美受到蠶食，已風(fēng)光不再。在業(yè)績(jī)接連下滑后，2006年，全球洛賽克市場(chǎng)同比上一年下降了17%，僅為13.71億美元。2000年，洛賽克先后在瑞典、美國(guó)、墨西哥轉(zhuǎn)為OTC藥品，2004年12月31日洛賽克在中國(guó)被正式批準(zhǔn)成為OTC藥物。 我國(guó)對(duì)奧美拉唑的開發(fā)比較早，1992年SFDA已批準(zhǔn)海南海靈制藥、海南三葉制藥廠、長(zhǎng)春北華藥業(yè)生產(chǎn)奧美拉唑20mg腸溶膠囊，19931995年批準(zhǔn)了雅來（佛山）制藥、西安利君制藥、沈陽澳華制藥、阿斯利康（無錫）、廣東彼迪藥業(yè)等企業(yè)的產(chǎn)品上市。近幾年，產(chǎn)品開發(fā)迅猛異常，奧美拉唑原料藥、奧美拉唑鈉原料藥以及膠囊、腸溶片、腸溶膠囊、微丸和注射等劑型相繼研

30、制成功。 2004年瑞典HassleLakemedelAB的洛賽克MUPS片劑在中國(guó)的行政保護(hù)結(jié)束后，國(guó)內(nèi)有100多家企業(yè)陸續(xù)申報(bào)了260個(gè)受理號(hào)。到今年8月，SFDA已頒發(fā)奧美拉唑和奧美拉唑鈉原料藥20個(gè)生產(chǎn)文號(hào)和219個(gè)制劑文號(hào)。 據(jù)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，2005年洛賽克在國(guó)內(nèi)樣本醫(yī)院用藥金額為32019.10萬元，同比上一年增長(zhǎng)了25.51%，全國(guó)奧美拉唑市場(chǎng)受其拉動(dòng)下，占了胃藥銷售總額的43.29%，同比上一年增長(zhǎng)了2.33個(gè)百分點(diǎn)，預(yù)計(jì)全國(guó)市場(chǎng)約在22億25億元左右。 進(jìn)入2006年后，市場(chǎng)格局正在發(fā)生較大變化，奧美拉唑在同類產(chǎn)品的擠壓下，市場(chǎng)份額增長(zhǎng)趨緩，特別是上半年，奧美拉唑銷售金額比去年同

31、期出現(xiàn)了明顯下降，成為質(zhì)子泵抑制劑類中惟一負(fù)增長(zhǎng)的品種，全年市場(chǎng)份額增長(zhǎng)以32297.69萬元畫上了句號(hào)，僅比上一年增長(zhǎng)了0.87%，在五大質(zhì)子泵抑制劑中的比重已從上一年的67.24%下降到57.94%。 分析其原因，估計(jì)是洛賽克作為OTC產(chǎn)品上市后，市場(chǎng)重心相對(duì)轉(zhuǎn)移，讓出了一部分市場(chǎng)給新產(chǎn)品耐信，從而使耐信在樣本醫(yī)院有了大幅提升，而國(guó)產(chǎn)奧美拉唑未能作及時(shí)的跟進(jìn)。另一方面，中國(guó)的零售市場(chǎng)主要暢銷的是價(jià)廉物美的品種。洛賽克進(jìn)入中國(guó)OTC市場(chǎng)雖被寄予厚望，但目前來看，洛賽克OTC之路遠(yuǎn)沒有當(dāng)年開拓醫(yī)院市場(chǎng)那么順利，從而形成了2006年的局面。 在樣本醫(yī)院中，阿斯利康的洛賽克的增長(zhǎng)率為17%，江蘇奧

32、賽康藥業(yè)的奧西康同比增長(zhǎng)了11.68%，山東魯南制藥股份增長(zhǎng)較快，同比上一年增長(zhǎng)了15.17%，而奧美拉唑的其他品牌增長(zhǎng)較慢，受藥品降價(jià)影響，銷售量雖增長(zhǎng)但銷售額卻下降。蘭索拉唑：國(guó)產(chǎn)品略勝 蘭索拉唑（Lansoprazole）是奧美拉唑升級(jí)換代產(chǎn)品，1991年由日本武田公司研制開發(fā)成功。1995年5月獲FDA批準(zhǔn)后在美國(guó)上市，商品名為“Prevacid”。2005年日本武田公司、Tap制藥公司、惠氏、雅培四家在世界七大醫(yī)藥市場(chǎng)的銷售額已達(dá)到了45.26億美元，2006年更被美國(guó)富布斯雜志評(píng)為世界十大暢銷藥物之一。 蘭索拉唑?yàn)橐恍滦鸵种莆杆岱置谒幬?，其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是側(cè)鏈中導(dǎo)入氟元素的取代苯并咪唑化

33、合物，使其生物利用度較奧美拉唑提高了30%以上，而對(duì)幽門螺桿菌的抑菌活性比奧美拉唑提高了4倍。 日本武田公司的蘭索拉唑原料藥及其膠囊劑1993年10月25日在我國(guó)獲得了行政保護(hù)，2001年12月3日保護(hù)期滿。在美國(guó)的專利也于2004年7月到期。國(guó)內(nèi)蘭索拉唑在上世紀(jì)90年代中期仿制成功，汕頭經(jīng)濟(jì)特區(qū)(魚它)濱制藥廠1998年獲得原料藥及15mg腸溶片生產(chǎn)批件，以商品名“蘭悉多”上市。至2007年8月，SFDA已新批準(zhǔn)了37個(gè)原料藥生產(chǎn)批件和12家生產(chǎn)片劑、膠囊劑、腸溶片品種。 2006年蘭索拉唑在我國(guó)重點(diǎn)城市樣本醫(yī)院用藥同比上一年增長(zhǎng)了25.49%，其用藥金額超過了2000萬元。廣東汕頭(魚它)濱制藥廠的“蘭悉多”以47.15%的市場(chǎng)份額占據(jù)該品種的首位。武田藥品工業(yè)株式會(huì)社和天津武田藥品的“達(dá)克普隆”居于第2位，占據(jù)了總體市場(chǎng)的45.64%。海南益爾藥業(yè)的“蘭益新”和臺(tái)灣南光化學(xué)制藥股份的“拉索脫”占據(jù)的份額相對(duì)較少。 泮托拉唑：平分秋色 泮托拉唑是繼奧