1、關(guān)于輔助內(nèi)分泌治療的討論關(guān)于輔助內(nèi)分泌治療的討論關(guān)于輔助內(nèi)分泌治療的討論王曦 教授關(guān)于輔助內(nèi)分泌治療的討論絕經(jīng)后乳腺癌的絕經(jīng)后乳腺癌的輔助內(nèi)分泌治療策略輔助內(nèi)分泌治療策略關(guān)于輔助內(nèi)分泌治療的討論曾經(jīng)的金標(biāo)準(zhǔn)曾經(jīng)的金標(biāo)準(zhǔn)TAMTAMReprinted from The Lancet, vol 351, Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group, 1451, 1998,with permission from Elsevier Science.年年100無(wú)復(fù)發(fā)百分比（無(wú)復(fù)發(fā)百分比（%）90806040200510+0淋巴結(jié)陰性：淋巴結(jié)陰性：

2、14.9% SD 1.4: 2P0.00001淋巴結(jié)陽(yáng)性：淋巴結(jié)陽(yáng)性：15.2% SD 2.5: 2P0.00001Node -veNode +ve87.479.274.975.664.359.758.344.570503010絕對(duì)復(fù)發(fā)降低絕對(duì)復(fù)發(fā)降低他莫昔芬他莫昔芬(5 y)安慰劑安慰劑安慰劑安慰劑他莫昔芬他莫昔芬(5 y)復(fù)發(fā)作為首發(fā)事件復(fù)發(fā)作為首發(fā)事件關(guān)于輔助內(nèi)分泌治療的討論初始治療策略初始治療策略關(guān)于輔助內(nèi)分泌治療的討論ATACATAC研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)他莫昔芬他莫昔芬 (n=3,116)阿那曲唑阿那曲唑 (n=3,125)5 年年由于與他莫昔芬治療組相比缺由于與他莫昔芬治療組相比缺乏療

3、效或耐受性方面的獲益，乏療效或耐受性方面的獲益，初始分析后中斷初始分析后中斷1996年7月 2000年3月招募中位隨訪68 個(gè)月（2004年3月31日數(shù)據(jù)截止）8% 的患者仍繼續(xù)接受試驗(yàn)治療手術(shù)手術(shù)+/- RT+/- 化療化療 (20%) 關(guān)于輔助內(nèi)分泌治療的討論ATAC100ATAC100個(gè)月結(jié)果個(gè)月結(jié)果2.0阿那曲唑組更好阿那曲唑組更好DFS0.41.50.60.81.001.2TTR他莫昔芬組更好他莫昔芬組更好風(fēng)險(xiǎn)比(ANA:TAM) 和 95% CI至遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)時(shí)間OS對(duì)側(cè)乳腺癌所有患者HR+ 患者0.90 (P=0.025)0.85 (P=0.003)0.81 (P=0.0004)0.

4、76 (P=0.0001)0.86 (P=0.022)0.84 (P=0.022)1.00 (P=0.99)0.97 (P=0.7)0.68 (P=0.020)0.60 (P=0.004)關(guān)于輔助內(nèi)分泌治療的討論TEAMTEAM實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)最初，TEAM試驗(yàn)是比較5年TAM與5年EXE（5800+ 患者）由于IES研究的結(jié)果，TEAM試驗(yàn)修改為比較5年EXE與2.5-3年TAM治療后交叉換藥至（序貫）EXE治療共5年 另外共計(jì)4000 pts聯(lián)合主要終點(diǎn)：2.75年時(shí)的DFS和5年時(shí)的DFS025依西美坦依西美坦他莫昔芬他莫昔芬依西美坦依西美坦N = 9775年年隨隨機(jī)機(jī)化化分分組組Upd

5、ate of Jones et al. SABCS 2008, Abstract 15.134IES 陽(yáng)性結(jié)果陽(yáng)性結(jié)果關(guān)于輔助內(nèi)分泌治療的討論TEAM2.75TEAM2.75年結(jié)果年結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)：他莫昔芬486833/476579/463669/451686/4364121/4099依西美坦489836/480973/470853/461562/4473128/4179概率概率他莫昔芬他莫昔芬依西美坦依西美坦HR=0.89 (95% CI 0.77-1.03)校正的時(shí)序檢驗(yàn)校正的時(shí)序檢驗(yàn) P=0.12從隨機(jī)化分組開(kāi)始的時(shí)間（年）從隨機(jī)化分組開(kāi)始的時(shí)間（年）累積率累積率Update of Jo

6、nes et al. SABCS 2008, Abstract 15.DFS關(guān)于輔助內(nèi)分泌治療的討論BIG 1-98BIG 1-98研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)ABABCDLetrozoleN=91N=917N=1,548N=1,546N=1,548N=1,5400N=1,828Enrolled1998-2000N=6,182Enrolled1999-2003N=8,0102-Arm Option4-Arm OptionTamoxifenLetrozole2YEARSStratify - Institution - Prior CTTamoxifenTamoxifenLetrozoleLetrozoleL

7、etrozoleLetrozoleTamoxifenTamoxifenRANDOMIZESURGERY5 單藥弗?。▉?lái)曲唑）治療對(duì)比單藥他莫西芬治療是否能夠獲得更多的益處？(PCA, MAA)弗?。▉?lái)曲唑）五年 VS 他莫西芬五年 序貫內(nèi)分泌治療【弗隆（來(lái)曲唑）或者他莫西芬】是否能夠降低兩年后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)？(STA)關(guān)于輔助內(nèi)分泌治療的討論BIG 1-98BIG 1-982626個(gè)月的首要核心分析個(gè)月的首要核心分析(PCA)(PCA)025YearsTAMLETTAMLETLETTAMABCDRANDOMIZE6182 patients8010 patientsTAMLETABRANDOMIZE

8、025Years1828 patients2-Arm OptionEnrolled 1998-2000Enrolled 1999-2003Thrlimann et al. N Engl J Med. 2005;353:2747.N=911N=917N=1548N=1546N=1548N=15404-Arm option第一次分析的中位觀察時(shí)間為25.8個(gè)月關(guān)于輔助內(nèi)分泌治療的討論BIG 1-98BIG 1-982626個(gè)月的首要核心分析個(gè)月的首要核心分析(PCA)(PCA)結(jié)果結(jié)果N = 8010.Favors Favors LETLET Favors FavorsTAMTAMNumber o

9、f Number of Events Events (LET:TAM)(LET:TAM)Hazard Ratio (LET:TAM)Hazard Ratio (LET:TAM)(CI) (CI) P P ValueValueDFSDFS3513514284280.81 0.81 (0.70-0.93)(0.70-0.93)0.0030.003Overall survivalOverall survival1661661921920.86 0.86 (0.70-1.06)(0.70-1.06)0.160.16Systemic DFSSystemic DFS* *3233233833830.83

10、0.83 (0.72-0.97)(0.72-0.97)0.020.02DFS (w/o 2nd malignancy)DFS (w/o 2nd malignancy)2962963693690.79 0.79 (0.68-0.92)(0.68-0.92)0.0020.002Time to distant recurrenceTime to distant recurrence1841842492490.73 0.73 (0.60-0.88)(0.60-0.88)0.0010.001Time to recurrenceTime to recurrence2282283103100.72 0.72

11、 (0.61-0.86)(0.61-0.86)0.0010.0011.00.50.751.33Hazard Ratio*Time from randomization to invasive regional recurrence, distant metastases, or death from any cause. Thrlimann B et al. N Engl J Med. 2005;353:2747.弗隆降低早期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移！關(guān)于輔助內(nèi)分泌治療的討論BIG 1-98BIG 1-98 76 76個(gè)月單藥治療組對(duì)照分析個(gè)月單藥治療組對(duì)照分析025 YearsTamoxifenLetroz

12、oleTamoxifenLetrozoleLetrozoleTamoxifenABCDRANDOMIZEn=49224-Arm option (enrolled 1999-2003)TamoxifenLetrozoleABRANDOMIZE025 Years2-Arm option (enrolled 1998-2000)N=911N=917N=1548N=1546N=1548N=1540關(guān)于輔助內(nèi)分泌治療的討論交叉換藥研究：交叉換藥研究：復(fù)方新諾明 vs 噴他脒依維莫司 vs 安慰劑來(lái)曲唑 vs 他莫昔芬研究藥物研究藥物IPCW7310ACTG-021AIDS1IPCW27416RECORD

13、-1 腫瘤(腎癌) 刪失 & IPCW 258,010BIG 1-98 腫瘤(乳腺癌) 分析方法分析方法患者換藥至更優(yōu)的藥物患者換藥至更優(yōu)的藥物 ，% 患者，患者， N 臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)疾病類型疾病類型 IPCW45維生素 D3156NR甲狀旁腺功能亢進(jìn)5非交叉換藥研究：非交叉換藥研究：標(biāo)準(zhǔn)治療 vs 帕伐他汀 飲食控制 vs 帕伐他汀抗抑郁藥研究藥物研究藥物IPCW35,640KLIS冠心病4IPCW727,832MEGA 冠心病3 IPCW 76,814MESA 動(dòng)脈硬化2分析方法分析方法患者刪失患者刪失 ，%患者，患者， N 臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)疾病類型疾病類型 1. Robins JM,

14、et al. Biometrics. 2000;56:779-788; 2. Delaney JAC, et al. Pharmepid Drug Saf. 2009;18:545-553; 3. Yoshida M, et al. Clinical Trials. 2007;4:318-328; 4. Matsuyama Y, et al. Pharm Stat. 2008;7:202-214; 5. Matsuyama Y. Stat Med. 2003;22:811-827刪失概率倒數(shù)加權(quán)分析（刪失概率倒數(shù)加權(quán)分析（IPCW）IPCW：在一些臨床試驗(yàn)中所使用的一種有效的方法方法：計(jì)算仍留

15、在他莫昔芬治療組的患者的隨訪數(shù)據(jù)權(quán)重值，這樣不僅考慮到他們自己，也考慮到那些匹配的交叉換藥的患者的刪失隨訪數(shù)據(jù)1關(guān)于輔助內(nèi)分泌治療的討論BIG 1-98BIG 1-98 IPCW IPCW分析用于校正選擇性換藥分析用于校正選擇性換藥在PCA分析中LET的優(yōu)勢(shì)導(dǎo)致他莫昔芬單藥治療組揭盲619 (25.2%) 患者選擇交叉換藥至LET幾乎均在35年 交叉換藥后LET治療的中位持續(xù)時(shí)間為18個(gè)月該交叉換藥使得與TAM單藥治療之間的比較變得復(fù)雜通過(guò)以下方法對(duì)TAM vs LET 進(jìn)行比較：ITT交叉換藥時(shí)刪失IPCW他莫昔芬他莫昔芬來(lái)曲唑來(lái)曲唑他莫昔芬他莫昔芬來(lái)曲唑來(lái)曲唑隨隨機(jī)機(jī)化化分分組組隨隨機(jī)機(jī)化

16、化分分組組AABB2-組方案組方案4-組方案單藥治療組方案單藥治療N=911N=917N=1548N=1546025 年年N=182819982000年年入組入組N=309419992003年年入組入組N=4922BIG 1-98 單藥治療更新單藥治療更新中位隨訪76個(gè)月Regan M. SABCS 2009. Abstract 16關(guān)于輔助內(nèi)分泌治療的討論ITT刪失交叉換藥刪失交叉換藥ITT 和刪失分析均可能造成偏倚12345年年2年年LETTAMITT生存生存123452年年LETTAM 刪刪失失生存生存年年ITT： ：可能產(chǎn)生不利于LET的偏倚刪刪失：失： 可能產(chǎn)生不利于LET的偏倚（在

17、選擇性換藥的患者中更多侵襲性腫瘤特征） 可能產(chǎn)生不利于TAM的偏倚（生存、復(fù)發(fā)事件） 可能產(chǎn)生不利于TAM的偏倚（接受TAM治療出現(xiàn)毒性的患者更可能選擇換藥，并且更可能從TAM治療中獲益）Regan M. SABCS 2009. Abstract 16BIG 1-98BIG 1-98 IPCW IPCW分析用于校正選擇性換藥分析用于校正選擇性換藥關(guān)于輔助內(nèi)分泌治療的討論BIG 1-98BIG 1-98 76 76個(gè)月單藥治療組對(duì)照分析結(jié)果個(gè)月單藥治療組對(duì)照分析結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)比比風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)比比(95% CI)ITT刪失分析0.88 (0.780.99)0.84 (0.740.95)IPCW來(lái)曲來(lái)曲唑

18、組唑組更好更好他莫昔芬他莫昔芬組組更好更好0.50.751.01.251.5至至遠(yuǎn)處遠(yuǎn)處復(fù)復(fù)發(fā)時(shí)間發(fā)時(shí)間0.85 (0.721.00)0.81 (0.680.96)ITT刪失分析IPCW總總生存率生存率0.87 (0.751.02)0.81 (0.690.94)ITT刪失分析IPCW0.83 (0.710.97)0.85 (0.760.96)0.81 (0.690.96)Regan M. SABCS 2009. Abstract 16關(guān)于輔助內(nèi)分泌治療的討論序貫治療策略關(guān)于輔助內(nèi)分泌治療的討論IES實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)：局部和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)、新發(fā)的原發(fā)乳腺癌（同側(cè)和對(duì)側(cè)）、無(wú)疾病復(fù)發(fā)的死亡EXE 25

19、mg/d, 3-2 年年 (n=2352)TAM 2-3 年年TAM 20 mg/d, 3-2 年年(n=2372)Coombes et al. N Engl J Med. 2004;350:1081.Coombes et al. Lancet. 2007;369:559.絕經(jīng)后絕經(jīng)后HR+早期早期乳腺癌，乳腺癌，局部治療局部治療(N=4724)5年內(nèi)分泌治療年內(nèi)分泌治療關(guān)于輔助內(nèi)分泌治療的討論IES56個(gè)月分析a校正了預(yù)先指定的預(yù)后因素：HR=0.83; P=0.04.Coombes et al. Lancet. 2007;369:559.HR, EXE vs TAM (95% CI); P

20、 值值終點(diǎn)終點(diǎn)所有患者所有患者(ITT)ER+/? 亞組亞組DFS (任何首發(fā)事件)0.76 (0.66-0.88); 0.00010.75 (0.65-0.87); 0.0001至對(duì)側(cè)乳腺癌時(shí)間0.57 (0.33-0.98); 0.040.56 (0.33-0.98); 0.04至遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)時(shí)間0.83 (0.71-0.99); 0.030.83 (0.70-0.98); 0.03OS0.85 (0.71-1.02); 0.080.83 (0.69-1.00); 0.05a關(guān)于輔助內(nèi)分泌治療的討論BIG 1-98 序貫治療分析 3 個(gè)未揭盲的組 序貫治療 VS 單藥弗隆（來(lái)曲唑）治療 隨機(jī)進(jìn)

21、行評(píng)價(jià) 多項(xiàng)目的比較采用99% 的置信區(qū)間N = 3094N = 3086Mouridsen H et al. Presented at: SABCS 2008, San Antonio, Texas. General Session 1, #13.LetrozoleTamoxifenLetrozoleLetrozoleTamoxifenBC02Years5LetrozoleDB02Years5關(guān)于輔助內(nèi)分泌治療的討論乳腺癌事件乳腺癌事件他莫西芬序貫弗隆他莫西芬序貫弗隆 VSVS 弗隆弗隆OverallPercent breast cancer recurrence15105200012345

22、6LetrozoleTAM LET4.19.17.32.5Years from randomizationBy Nodal Status*151052000123456Percent breast cancer recurrenceLetrozoleTAM LETYears from randomizationNode PositiveNode Negative14.712.44.93.57.94.71.30.9*42% of the population is node positive; 58% node negative.Mouridsen H et al. Presented at:

23、SABCS 2008, San Antonio, Texas. General Session 1, #13.關(guān)于輔助內(nèi)分泌治療的討論LetrozoleLET TAMPercent breast cancer recurrence151052000123456Years from randomization2.57.37.32.5LetrozoleLET TAM12.512.43.93.54.71.50.9Percent breast cancer recurrenceNode PositiveNode Negative151052000123456Years from randomizati

24、on3.9*42% of the population is node positive; 58% node negative.Mouridsen H et al. Presented at: SABCS 2008, San Antonio, Texas. General Session 1, #13.OverallBy Nodal Status*乳腺癌事件乳腺癌事件他莫西芬序貫弗隆他莫西芬序貫弗隆 VSVS 弗隆弗隆關(guān)于輔助內(nèi)分泌治療的討論AIAI取代取代TAMTAM作為輔助內(nèi)分泌治療的首選作為輔助內(nèi)分泌治療的首選ASCO (2005)1 和NCCN (2009)2 5年AI治療或序貫 TA

25、M AI St Gallen 共識(shí)推薦 (2007)3 專家組成員表示更贊成序貫治療St Gallen共識(shí)推薦 (2009)4 專家組成員表示更贊成初始AI治療 鑒于BIG 1-98 研究結(jié)果，5 絕大多數(shù)(70%) 專家組成員贊成初始AI治療，尤其是對(duì)于那些早期復(fù)發(fā)高危患者1. Winer EP et al. J Clin Oncol 2005;23:111.2. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology; Breast Cancer, v.1.2009.3. Go

26、ldhirsch A et al. Ann Oncol 2007;18:11331144.4. Goldhirsch A et al. Ann Oncol 2009;20:13191329.5. Mouridsen H et al. NEJM 2009;361:76676.關(guān)于輔助內(nèi)分泌治療的討論輔助治療最佳輔助治療最佳AIAI關(guān)于輔助內(nèi)分泌治療的討論間接比較間接比較AIs vs 他莫昔芬作為他莫昔芬作為ABC一線治療一線治療RefNORR%P1TAM vs LET90721 vs 32 0.0022TAM vs ANA102127 vs 29NS3TAM vs EXE38229 vs 44N

27、I1. Mouridsen et al. J Clin Oncology 2003; 21: 210192. Bonneterre et al. Cancer 2001; 92: 2247583. Paridaens et al. Proc ASCO 2004; 23: 6 (Abstract 575)關(guān)于輔助內(nèi)分泌治療的討論間接比較間接比較AIs vs AIs vs 他莫昔芬作為他莫昔芬作為BCBC新輔助治療新輔助治療RefNORR%*P1TAM vs LET32425 vs 35 0.0422TAM vs ANA53527 vs 32 0.1913TAM vs EXE7341 vs 69

28、0.088* 超聲超聲1. Eiermann et al. Ann Oncol 2001; 12: 1527322. Smith & Cataliotti Europ J Cancer 2004; 2: 69 (abstract 47)3. Semiglazov et al. Breast Cancer Res Treatm 2003; 82: S22 (abstract 111)關(guān)于輔助內(nèi)分泌治療的討論ER+ PMWII 期和期和 III期期目標(biāo)：目標(biāo)：375 ptsACOSOG Z1031隨機(jī)化新輔助AI方案依西美坦依西美坦來(lái)曲唑來(lái)曲唑4 個(gè)月個(gè)月在研究者的謹(jǐn)慎在研究者的謹(jǐn)慎考慮下進(jìn)行術(shù)后

29、考慮下進(jìn)行術(shù)后管理管理阿那曲唑阿那曲唑ACOSOG = 美國(guó)外科醫(yī)生協(xié)會(huì)腫瘤學(xué)研究組手手術(shù)術(shù)隨隨機(jī)機(jī)化化分分組組關(guān)于輔助內(nèi)分泌治療的討論依西美坦依西美坦 5 年年阿那曲唑阿那曲唑 5 年年NCIC = 加拿大國(guó)立癌癥研究院Goss. Protocol CAN-NCIC-MA27. At: . Accessed August 2006.絕經(jīng)后女性，絕經(jīng)后女性，HR+ 乳腺癌，乳腺癌，全切全切 化療化療(計(jì)劃計(jì)劃 N=6840)主要終點(diǎn)：無(wú)事件生存次要終點(diǎn)：OS、至復(fù)發(fā)時(shí)間、新發(fā)對(duì)側(cè)乳腺癌、安全性（骨折、心血管發(fā)病率/死亡率）NCIC MA.27輔助阿那曲唑與依西美坦比較的組間試驗(yàn)隨隨機(jī)機(jī)化化分分

30、組組關(guān)于輔助內(nèi)分泌治療的討論FACE 試驗(yàn)弗隆 vs. 阿那曲唑臨床評(píng)價(jià)早期乳腺癌早期乳腺癌 激素受體激素受體+ 絕經(jīng)后絕經(jīng)后 淋巴結(jié)陽(yáng)性淋巴結(jié)陽(yáng)性 術(shù)后或化療術(shù)后或化療 12 周周阿那曲唑阿那曲唑 1 mg/d 5年年隨隨機(jī)機(jī)化化分分組組來(lái)曲唑來(lái)曲唑 2.5 mg/d 5年年分層因素分層因素 淋巴結(jié)數(shù) (1-3, 4-9, 10) HER2 狀態(tài)（陽(yáng)性 FISH+ 或 IHC 3+、陰性、或未知）4000名患者來(lái)自250個(gè)國(guó)際研究中心（目前招募 804名患者）DeBoer R et al. Presented at: ASCO 2006, Atlanta, Ga. Abstract 10672.關(guān)于輔助內(nèi)分泌治療的討論LHRHLHRH和和AIAI在絕經(jīng)前乳腺癌中的在絕經(jīng)前乳腺癌中的可能作