1、 循證報(bào)告婦產(chǎn)科學(xué) 學(xué)生： 學(xué)號(hào)： 復(fù)發(fā)性妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞瘤的診治摘要：妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞瘤是常見的婦科惡性腫瘤，包括侵蝕性葡萄胎、絨毛膜癌、胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞瘤，其病情發(fā)展快、病程短、轉(zhuǎn)移早，治療后仍有20%左右高危轉(zhuǎn)移病例出現(xiàn)耐藥或者復(fù)發(fā)。60%繼發(fā)于葡萄胎妊娠，30%繼發(fā)于流產(chǎn)，10%繼發(fā)于足月妊娠或異位妊娠，侵蝕性葡萄胎惡性程度一般不高，大多數(shù)僅造成局部侵犯，僅4%的患者并發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后較好。絨癌惡性程度極高，發(fā)生轉(zhuǎn)移早而廣泛，在化療藥物問世之前，其死亡率高達(dá)90%以上。隨著診斷技術(shù)及化療的發(fā)展，絨癌患者的預(yù)后已得到極大的改善。自發(fā)現(xiàn)一系列的有效化療藥物之后，治愈率可達(dá)80%90%，使其成為了人

2、類最早得以治愈的實(shí)體瘤之一，然而耐藥與復(fù)發(fā)已成為該腫瘤治療失敗的主要原因。無轉(zhuǎn)移低危、有轉(zhuǎn)移低危以及高?；颊?，對(duì)一線治療的耐藥發(fā)生率分別為1020%、3050%和2030%，初始緩解后的復(fù)發(fā)率分別為2%、4%和13%。因此，對(duì)于GTN這個(gè)可治愈性腫瘤，如何正確處理耐藥與復(fù)發(fā)的病例就成了亟待解決的問題。因此本文對(duì)妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的診治做詳細(xì)的介紹。1. 診斷1.1 臨床診斷首先詳細(xì)詢問病史，葡萄胎排空后一年以上發(fā)病者一般臨床診斷為絨癌。 通常情況下，耐藥性妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病是指化療過程中血清人絨毛膜促性腺激素b亞單位（b-hCG）下降不滿意或下降呈平臺(tái)或甚至上升，影像學(xué)檢查提示病灶不縮小或增大，甚

3、至出現(xiàn)新病灶者?；熯^程中，每周檢測(cè)血清b-hCG水平，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，經(jīng)過1個(gè)療程化療后，血清b-hCG未呈對(duì)數(shù)下降，提示有耐藥可能，若經(jīng)過2個(gè)療程化療后，血清b-hCG的下降仍未達(dá)到一個(gè)對(duì)數(shù)，則為耐藥。婦科檢查有子宮增大、變軟、壓痛、宮旁腫塊和陰道轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)等。1.2 血清hCG測(cè)定有過妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病病史，在治療中檢測(cè)血ßHCG持續(xù)高水平，或一度下降后又升高，臨床上排除了妊娠物殘留或再次妊娠 ，結(jié)合臨床表現(xiàn)可診斷為滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤。對(duì)于治療后血清b-hCG連續(xù)3周正常，又經(jīng)適當(dāng)療程的鞏固治療后而停止治療的患者，在停止治療后，再次發(fā)生血清b-hCG水平的升高，且排除了再次妊娠的，停止治療

4、后3個(gè)月內(nèi)發(fā)生血清b-hCG水平再次升高的患者診斷為耐藥，停止治療3個(gè)月以上的診斷為復(fù)發(fā)。1.3 B超檢查可早期發(fā)現(xiàn)滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤組織侵入子宮肌層的程度。子宮正常大或不同程度增大，肌層內(nèi)可見高回聲團(tuán)塊，邊界清但無包膜；或肌層內(nèi)有回聲不均區(qū)域或團(tuán)塊，邊界不清且無包膜；也可表現(xiàn)為整個(gè)子宮呈彌漫性增高回聲，內(nèi)部伴不規(guī)則低回聲或無回聲。彩色多普勒超聲顯示豐富的血流信號(hào)。1.3.1 良性葡萄胎聲像圖表現(xiàn)為子宮增大，與停經(jīng)月份不符，宮腔內(nèi)充滿閃亮密集的光點(diǎn)及大小不等的蜂窩狀無回聲區(qū)，部分患者可見到片狀回聲區(qū)或均勻的弱回聲，宮腔內(nèi)異?；芈暸c子宮肌壁回聲界限明顯。部分葡萄胎聲像圖為子宮增大，宮腔內(nèi)可見胎兒，但常

5、為死胎，見一部分正常胎盤及羊水，胎盤的另一部分為水泡狀胎塊，兩者之間無明顯界限。部分患者附件區(qū)見到一側(cè)或雙側(cè)多房性囊腫。1.3.2 惡性滋養(yǎng)細(xì)胞疾病聲像圖早期表現(xiàn)為子宮體積正?；蛏源?，肌層回聲欠均勻，可見不均勻粗強(qiáng)回聲光點(diǎn)，出現(xiàn)面團(tuán)狀造性強(qiáng)回聲光團(tuán)，形態(tài)不規(guī)則。晚期聲像圖變現(xiàn)為子宮增大明顯，形態(tài)不規(guī)則，肌層內(nèi)見大小不等的不規(guī)則的蜂窩狀液性暗區(qū)，暗區(qū)孤立或者相互溝通形如“沼澤地”，浸潤(rùn)灶范圍廣泛，無明顯界限。由肌層凸向?qū)m腔或向漿膜外浸潤(rùn)，也可同時(shí)見多個(gè)病灶。病灶突破子宮者宮旁可見浸潤(rùn)性包塊。多有雙側(cè)黃色囊腫。1.3.3 經(jīng)陰道彩色多普勒超聲有學(xué)者通過對(duì)41例妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤患者治療前后子宮附件行

6、二維及彩色多普勒超聲檢查，測(cè)量病灶處血流參數(shù)及測(cè)定治療前后血清-HCG值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)陰道CDFI結(jié)合血清-HCG檢查是診斷妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的重要方法,對(duì)惡性妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤患者化療效果的評(píng)估及指導(dǎo)臨床治療具有臨床價(jià)值1。另外，也有學(xué)者研究表明經(jīng)陰道彩色多普勒超聲結(jié)合臨床可以協(xié)助確診妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病，而且無創(chuàng)傷、操作簡(jiǎn)單、圖像清晰、可重復(fù)，具有良好的臨床應(yīng)用價(jià)值2。1.4 X線胸片 肺轉(zhuǎn)移的最初X線征象為肺紋理增粗，以后發(fā)展為片狀或小結(jié)節(jié)陰影，典型表現(xiàn)為棉球狀或團(tuán)塊狀陰影。肺轉(zhuǎn)移灶以右側(cè)及中下部較多見。1.5 CT和MRI CT對(duì)發(fā)現(xiàn)肺部較小病灶和腦、肝等部位的轉(zhuǎn)移灶有較高的診斷價(jià)值。MRI主要

7、診斷腦和盆腔病灶。荊等在回顧性分析21例妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病患者的MRI表現(xiàn)、病理資料、手術(shù)所見及臨床資料中，通過對(duì)不同妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病MRI分析的結(jié)果表明MRI有一定的特征性，能較好地顯示病變的內(nèi)部結(jié)構(gòu)、明確腫瘤范圍，結(jié)合臨床病史及實(shí)驗(yàn)室檢查可以做出診斷，并可在早期提示病變的良惡性，從而指導(dǎo)臨床制定治療方案3。1.2 組織學(xué)診斷在子宮肌層內(nèi)或子宮外轉(zhuǎn)移灶中若見到絨毛或退化的絨毛陰影，則診斷為侵蝕性葡萄胎；若僅見成片滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)及出血壞死，未見絨毛結(jié)構(gòu)者，診斷為絨癌。若原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶診斷不一致，主要在任一組織切片中見到絨毛結(jié)構(gòu)，均診斷為侵蝕性葡萄胎。2.治療2.1治療前的評(píng)估  不論是耐

8、藥還是復(fù)發(fā)的患者，在診斷之后，接受進(jìn)一步的治療之前，需要先進(jìn)行疾病程度的全面評(píng)估。評(píng)估包括：詳細(xì)的既往治療史，體格檢查，血清b-hCG水平，全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，肝、腎功能檢測(cè)，輔助的影像學(xué)檢查等。盆腔超聲檢查可以幫助發(fā)現(xiàn)子宮的病灶，并且有助于選擇能從子宮手術(shù)治療中獲益的患者。為評(píng)價(jià)疾病的轉(zhuǎn)移情況，最好先進(jìn)行肺CT檢查。肺CT陰性的無癥狀患者不太可能有肝、腦等轉(zhuǎn)移，可以不再進(jìn)行相關(guān)的檢查。但是，對(duì)于具有肺或陰道轉(zhuǎn)移的患者，應(yīng)該進(jìn)行頭顱和腹腔的CT或MRI檢查。近年來，也有用PET檢查發(fā)現(xiàn)耐藥轉(zhuǎn)移灶，隨后行手術(shù)切除，從而獲得完全緩解的個(gè)別病例報(bào)道。2.2  治療原則  由于妊娠滋養(yǎng)細(xì)

9、胞腫瘤是一種可治愈腫瘤，即使發(fā)生耐藥或復(fù)發(fā)，其總的治療原則也是為了治愈而不是僅僅為了延長(zhǎng)生存時(shí)間。治療方案的選擇和制定應(yīng)根據(jù)患者既往的治療方法及反應(yīng)、疾病的程度綜合考慮，制定個(gè)體化的治療方案。首先必須了解既往的化療情況，包括化療方案、劑量、周期、療效與副反應(yīng)、有無鞏固治療及鞏固治療情況等，以便選擇進(jìn)一步的化療方案；其次，最好依據(jù)影像學(xué)檢查結(jié)果，尋找出耐藥或復(fù)發(fā)的病灶，并對(duì)相應(yīng)病灶進(jìn)行手術(shù)切除治療，以提高治愈率。2.3  治療方法  根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行化療方案的個(gè)體化選擇，同時(shí)輔助手術(shù)治療，有時(shí)特殊部位的病灶還需要加用放療。2.3.1  化療  對(duì)于經(jīng)

10、過2個(gè)療程的初始化療后，血清b-hCG水平仍未能下降一個(gè)對(duì)數(shù)的患者，應(yīng)該診斷為對(duì)初始化療方案耐藥，需要及時(shí)更改化療方案，以免延誤治療。但在更改化療方案時(shí)，應(yīng)該掌握藥物非交叉耐藥的含意，即對(duì)某藥物耐藥而不導(dǎo)致對(duì)第2種藥物耐藥，妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤耐藥基本上屬于非交叉耐藥，如對(duì)甲氨喋呤（MTX）耐藥的患者，可用更生霉素（KSM）治愈，對(duì)氟脲嘧啶（或氟脲苷）為主聯(lián)合化療耐藥的患者，可用MTX為主聯(lián)合化療方案治愈。氟脲嘧啶（5-FU）、氟脲苷（FUDR）、鬼臼乙叉甙（VP-16）、KSM、MTX一般不發(fā)生交叉耐藥。對(duì)于無轉(zhuǎn)移的妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤患者或FIGO評(píng)分為低危的轉(zhuǎn)移性GTN患者，在接受初始治療時(shí)，可

11、以應(yīng)用單藥化療，如MTX、KSM或FU（或FUDR）；對(duì)于FIGO評(píng)分為高危的妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤患者，需要應(yīng)用多藥聯(lián)合化療，國(guó)外多選用MTX為主的化療方案，如EMA（VP-16+MTX+KSM）-CO（環(huán)磷酰胺CTX +長(zhǎng)春新堿VCR）、MAC（MTX+KSM+CTX或苯丁酸氮芥）或MAE（MTX+KSM+VP-16），其中EMA-CO應(yīng)用最多，國(guó)內(nèi)多選用5-FU或FUDR為主的化療方案，如FAV（FUDR+KSM+VCR）或FAEV（FUDR+KSM+VP-16+VCR）。單藥耐藥后，多應(yīng)用多藥聯(lián)合化療作為二線化療；多藥耐藥后，多改用其他的多藥聯(lián)合化療方案。盡管有多種多藥聯(lián)合化療方案可供使用，

12、但最常使用的二線化療方案為EMA-CO或FAEV，有學(xué)者研究表表明EMA/CO是治療耐藥和復(fù)發(fā)性滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的有效方案4。如對(duì)該兩種方案再發(fā)生耐藥，則所用的三線化療方案基本上都是以鉑類為主的多藥聯(lián)合化療方案。2.3.2  手術(shù)  隨著多藥聯(lián)合化療方案的不斷改進(jìn)，雖然手術(shù)切除原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移瘤已非首選治療方法，但對(duì)于耐藥或復(fù)發(fā)的妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤患者，手術(shù)治療的作用不容忽視。對(duì)于子宮或（和）其他部位病灶持續(xù)存在的患者，在給予積極化療的同時(shí)，聯(lián)合子宮手術(shù)（子宮切除或子宮病灶切除術(shù)）或肺、腦以及肝內(nèi)孤立性耐藥病灶的轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)，可以進(jìn)一步改善患者的預(yù)后。張等的研究表明絨毛膜癌肺葉切除術(shù)

13、后病理陽性及帶瘤隨診病情進(jìn)展患者在年齡、臨床分期、末次妊娠性質(zhì)等方面與肺葉切除術(shù)后病理陰性及帶瘤隨診病情穩(wěn)定患者比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P005);但兩者血hCG從10IU/L降到2IU/L以下所需的化療療程數(shù)及總療程數(shù)比較,前者卻明顯多于后者(P=001,P=0001)，說明侵蝕性葡萄胎肺轉(zhuǎn)移可經(jīng)化療治愈,化療后未完全消失的肺部陰影可隨診觀察5。外源性可溶性人類白細(xì)胞相關(guān)抗原G(sHLA-G)對(duì)不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(RSA)患者滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲功能有一定影響，外源性sHLA-G干預(yù)可顯著提高RSA患者EVCT侵襲功能,可望成為RSA的有效治療措施之一6。也有文獻(xiàn)資料顯示紫杉醇聯(lián)合鉑類對(duì)持續(xù)耐藥和反

14、復(fù)復(fù)發(fā)性妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤患者是可供選擇的化療方案。2.3.3  放療  放療的價(jià)值尚不肯定。過去，對(duì)于發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤患者，在給予全身化療的同時(shí)，多建議加用全腦照射。曾有學(xué)者報(bào)道，全身化療的同時(shí)給予全腦照射的腦轉(zhuǎn)移患者的存活率，明顯高于單純化療的患者。但是，近年來，隨著有效化療方案的不斷出現(xiàn)以及手術(shù)技術(shù)的不斷成熟，腦轉(zhuǎn)移患者存活率有了明顯的提高，放療的價(jià)值也就愈發(fā)得不到體現(xiàn)了。2.4預(yù)防預(yù)防GTN發(fā)生耐藥和復(fù)發(fā)是提高治愈率的關(guān)鍵。準(zhǔn)確評(píng)估GTN化療后的反應(yīng)，加強(qiáng)鞏固治療，預(yù)防高危轉(zhuǎn)移性GTN，避免和消除產(chǎn)生GTN耐藥和復(fù)發(fā)的臨床因素，開發(fā)新的更有效的化療藥物及化

15、療方案，對(duì)減少耐藥和復(fù)發(fā)性GTN至關(guān)重要。因此，在GTN的臨床處理中，應(yīng)強(qiáng)調(diào)及時(shí)診斷、規(guī)范化治療以及嚴(yán)格隨訪的重要性?？傊?，目前耐藥和復(fù)發(fā)性GTN的處理策略還不夠完善，對(duì)這些患者的治療應(yīng)強(qiáng)調(diào)兩點(diǎn)：一是應(yīng)根據(jù)患者的疾病程度以及既往的治療情況，遵循個(gè)體化原則，制定治療方案；二是應(yīng)強(qiáng)調(diào)手術(shù)的重要性，對(duì)其進(jìn)行全面的評(píng)估，在積極化療的同時(shí)，爭(zhēng)取手術(shù)機(jī)會(huì)，盡最大可能切除耐藥或復(fù)發(fā)的病灶，以達(dá)到持續(xù)緩解的最終目的?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1. 陳海燕，馬燕，馬海英. 經(jīng)陰道彩色多普勒超聲檢查結(jié)合血清 -HCG在妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病中的應(yīng)用價(jià)值.廣西醫(yī)學(xué)雜志,2012，12(34)：1644-1655. 2. 張會(huì)娟.經(jīng)陰道彩色多譜勒超聲對(duì)妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病的診斷價(jià)值.徐州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2010,3（7）：447-448.3.荊彥平，張焱，程景亮，胡瑛，王岸飛，王曉艷.妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾