1、 碳青霉烯類抗生素艾他培南的藥理研究及其臨床應(yīng)用 中圖分類號R978.1+1文獻(xiàn)標(biāo)識碼A文章編號1672-9188(200611-677-05上海醫(yī)藥工業(yè)研究院張秀平朱雪焱艾他培南是新型廣譜長效碳青霉烯類抗生素,抗菌活性強(qiáng),對絕大多數(shù)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定?？捎糜诔扇藦?fù)雜性腹腔感染、社會獲得性肺炎、復(fù)雜性皮膚及皮膚軟組織感染和尿路感染等。艾他培南;抗感染藥;碳青霉烯;藥理學(xué);臨床應(yīng)用艾他培南(ertapenem是廣譜長效,對腎脫氫肽酶-1(DHP-1穩(wěn)定的1-甲基碳青霉烯類抗生素,由美國默克公司研發(fā),2002年4月首次在美國上市,商品名為Invanz 。艾他培南對青霉素結(jié)合蛋白(PBP-2和PBP-3

2、親和力高,對革蘭陽性(G +菌、革蘭陰性(G -菌、需氧菌和厭氧菌均有良好的抗菌活性。其具有較好的藥動學(xué)性質(zhì),半衰期長,組織分布廣,血藥濃度高,耐受性好,且僅需一日1次用藥1。艾他培南已獲準(zhǔn)用于治療成人復(fù)雜性腹腔感染(cIAI、社會獲得性肺炎(CAP、復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染(cSSSI、復(fù)雜性尿路感染(cUTI和婦科感染等,并可用于3個月的幼兒。抗菌作用體外抗菌作用 677 G-菌艾他培南對大多數(shù)G-菌均有較強(qiáng)的活性,其MIC90(mg/L為:檸檬酸桿菌0.030.5、產(chǎn)氣腸桿菌0.251、陰溝腸桿菌0.1251、大腸埃希菌0.0150.25、催產(chǎn)克雷白桿菌0.0160.03、肺炎桿菌0.

3、0160.5、摩氏摩根菌0.064、奇異變形菌0.0154、普通變形菌0.030.25、黏質(zhì)沙雷菌0.12、流感嗜血桿菌0.060.25、卡他莫拉菌0.0150.016。本品對上述菌株的抗菌活性均優(yōu)于亞胺培南,除流感嗜血桿菌外也均優(yōu)于頭孢曲松,與美羅培南相似。本品對銅綠假單胞菌(MIC9016mg/L和不動桿菌(MIC90為16mg/L的抗菌活性比亞胺培南和美羅培南弱2,3。艾他培南對產(chǎn)超廣譜-內(nèi)酰胺酶(ESBL的大腸埃希菌(MIC900.250.5mg/L和肺炎桿菌(MIC90 0.250.5mg/L有較好的抗菌活性,但比不產(chǎn)ESBL的大腸埃希菌(MIC900.016mg/L和肺炎桿菌(MI

4、C900.0150.03mg/L弱4。G+菌艾他培南對甲氧西林敏感的金葡菌(MSSA,MIC90為0.250.5mg/L、甲氧異噁唑類青霉素敏感的凝固酶陰性葡萄球菌(MIC90為0.5mg/L、無乳鏈球菌(MIC90為0.06mg/L、青霉素敏感的肺炎鏈球菌(MIC90為0.03mg/ L和釀膿鏈球菌(MIC90為0.0160.06mg/L均有較好的抗菌活性,但遜于亞胺培南5。本品對耐多種藥物的肺炎鏈球菌(MIC90為12mg/L仍有抗菌活性6,但對耐甲氧西林的金葡菌(MRSA, MIC90>1632mg/L和糞腸球菌(MIC90為16>32mg/L無活性2。厭氧菌艾他培南對厭氧菌

5、具有廣譜抗菌活性,其MIC90(mg/L為:吉氏擬桿菌2mg/L、脆弱擬桿菌12mg/L、普通擬桿菌0.52mg/L、產(chǎn)氣莢膜梭狀芽孢桿菌0.060.125mg/L、遲緩真細(xì)菌1mg/L、梭形桿菌屬0.0151mg/L、消化鏈球菌0.121mg/L。本品對上述菌株的抗菌活性相似或略遜于亞胺培南和美羅培南而明顯優(yōu)于頭孢曲松7?？咕笮?yīng)(PAE殺菌作用艾他培南對葡萄球菌、肺炎球菌和腸桿菌如大腸埃 希菌和肺炎桿菌(包括產(chǎn)ESBL和質(zhì)粒型頭孢菌素酶的分離菌均有迅速、時間依賴性的殺菌作用。對青霉素敏感、中度和耐藥的肺炎球菌,本品2×MIC濃度培養(yǎng)24小時顯示有殺菌作用(99.9%。對多種厭氧

6、菌(例如脆弱擬桿菌、多形擬桿菌、核粒梭桿菌、死亡梭桿菌、消化鏈球菌和產(chǎn)氣莢膜梭狀芽胞桿菌,本品2倍MIC濃度培養(yǎng)48小時也可見有殺菌作用(99.9%9。體內(nèi)抗菌作用艾他培南對小鼠G-菌感染模型試驗顯示,其具有良好的保護(hù)作用,對大腸埃希菌、肺炎桿菌、摩氏摩根菌、奇異變形菌和黏質(zhì)沙雷菌的ED50(mg/kg分別為0.022、0.057、0.034、0.034 和0.121,明顯優(yōu)于亞胺培南,活性比亞胺培南強(qiáng)8350倍,但對陰溝腸桿菌(ED50為0.227mg/kg 和銅綠假單胞菌(ED50 藥動學(xué)吸收和分布健康成人在30分鐘內(nèi)單次靜脈滴注艾他培南1g,血漿達(dá)峰濃度(Cmax,達(dá)峰時間(t max,

7、半衰期(t1/2 和藥時曲線下面積(AUC分別為253mg/L、0.5小時、4.5小時和817(mg·h/L,總清除率(Cltot和腎清除率(CL R分別為20.4mL/min和9.4mL/min。多次和單次靜脈滴注給678藥,藥代動力學(xué)參數(shù)無明顯差異11。兒童(3個月12歲單次靜脈滴注本品15mg/kg, C max為109mg/L,t1/2 為2.5小時13。艾他培南血漿蛋白結(jié)合率高,約為95%,在穩(wěn)態(tài)時分布容積為5L。本品易滲透入肺組織和皮膚水泡液中。對15例疑似肺癌患者,在切開胸廓前靜滴艾他培南1g后1.5 4.5小時,肺組織中艾他培南的平均濃度是7.6mg/kg14。對12

8、例健康志愿者抽吸誘發(fā)皮膚水泡,靜脈滴注艾他培南一日1次,每次1g,連續(xù)3天,水泡液中艾他培南平均Cmax為25mg/L 。對5例盆腔感染的哺乳婦女,靜脈滴注本品一日1次,每次1g,310天,治療結(jié)束后5天,4例婦女的乳汁中未測出艾他培南,1例測出艾他培南<0.13mg/L13。代謝和清除艾他培南的代謝物主要是-內(nèi)酰胺環(huán)被水解形成的非活性開環(huán)衍生物。艾他培南主要由腎清除,健康志愿者研究顯示,尿液中回收的放射性標(biāo)記的艾他培南約為81%,糞便中回收約為9%,經(jīng)腎排泄的原形藥物及其代謝物分別占37.5%和36.7%15。特殊人群腎功能輕度、中度、重度損害 內(nèi)生肌酐清除率分別為79、40、17mL

9、/(min·1.73m2或晚期腎衰患者,單次靜脈滴注艾他培南1g,AUC0-分別增加7%、53%、158%和192%,t1/2 本品對肥胖患者不需要調(diào)整劑量,對男性和女性志愿者、老年(65歲和青年(平均33歲 志愿者的藥動學(xué)參數(shù)沒有明顯差異16,無需調(diào)整劑量。兒童患者,本品的(3個月12歲清除率比成人高2倍13。藥物相互作用 臨床應(yīng)用社區(qū)獲得性肺炎(CAP艾他培南和頭孢曲松隨機(jī)多中心雙盲治療CAP患者658例,其中艾他培南組364例,頭孢曲松組294例,兩組劑量均為一日1次,每次1g,靜脈給藥3天后,改口服阿莫西林/克拉維酸共治療1014天,常見分離菌為肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他

10、莫拉菌和金葡菌。治療結(jié)束后714天兩組臨床治愈率均為92%。對伴有慢性阻塞性肺疾病(COPD的老年患者同樣有效,兩組治愈率均 90%17。復(fù)雜性尿路感染(cUTI艾他培南和頭孢曲松隨機(jī)多中心雙盲治療cUTI(包括急性腎盂腎炎、男性尿路感染,伴有阻塞、泌尿系統(tǒng)畸形,干擾正常排尿患者480例。其中艾他培南組256例,頭孢曲松組224例,兩組劑量均為一日1次,每次1g,靜脈給藥3天,病情穩(wěn)定后,改口服環(huán)丙沙星一日2次,每次500mg,共治療1014天。上述患者最常見分離菌為大腸埃希菌,治療結(jié)束后59天,艾他培南組和頭孢曲松組的細(xì)菌清除率分別為89%和91%18。復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染(cIAI艾他培南和哌

11、拉西林-他唑巴坦多中心隨機(jī)雙盲治療cIAI(包括闌尾炎穿孔并發(fā)腹膜炎、腸穿孔、消化性潰瘍穿孔和膽囊炎患者,艾他培南一日1次,每次1g,哌拉西林-他唑巴坦每6小時一次,每次3.375g或每8小679 時一次,每次4.5g ,靜脈給藥2天后改肌肉注射,或靜脈給藥>3天后改口服其他抗生素,共治療1014天。大多數(shù)患者均感染多種微生物,最常見分離菌為大腸埃希菌、脆弱擬桿菌、吉氏擬桿菌和梭狀芽孢桿菌。治療結(jié)束后2周或46周,艾他培南和哌拉西林-他唑巴坦組臨床治愈率分別為82%94%和82%93%,細(xì)菌清除率分別為87%和81%19。復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染(cSSSI 艾他培南和哌拉西林-他唑巴

12、坦隨機(jī)多中心雙盲、治療cSSSI ,患者常伴有褥瘡、潰瘍、糖尿病或其他神經(jīng)病癥。急性感染體征在抗菌治療最初48小時內(nèi)需要外科引流或清創(chuàng)。艾他培南一日1次,每次1g ,哌拉西林-他唑巴坦每6小時1次,每次3.375g ,共治療714天,最常見分離菌為金葡菌,治療結(jié)束后1021天,艾他培南和哌拉西林-他唑巴坦的臨床治愈率分別為82%和84%,細(xì)菌清除率均為83%20。一項針對糖尿病患者足感染的臨床研究中,給予中度(感染未傷及腱、滑膜、骨和關(guān)節(jié)和重度(傷及腱、滑膜、骨和關(guān)節(jié)患者靜脈滴注艾他培南一日1次,每次1g 或哌拉西林-他唑巴坦每6小時1次,每次3.375g ,兩者均靜滴5天,如臨床癥狀有所改善

13、,可改口服阿莫西林-克拉維酸,最長治療28天。常見分離菌為MSSA 和腸桿菌。治療結(jié)束后,接受艾他培南和哌拉西林-他唑巴坦治療的患者分別有94%和92%臨床反應(yīng)良好,終止治療10天后,分別有87%和83%臨床反應(yīng)良好21。急性盆腔感染 婦女產(chǎn)后或手術(shù)后感染急性盆腔炎,用艾他培南一日1次,每次1g 或哌拉西林-他唑巴坦6小時一次,每次3.375g ,共治療310天,常見分離菌為大腸埃希菌和厭氧菌,治療結(jié)束后24周,艾他培南和哌拉西林-他唑巴坦對婦女急性盆腔感染的臨床治愈率分別為94%和92%22。兒科及其他感染對404例cUTI 、cSSSI 或CAP 患兒(3個月17歲,靜脈滴注艾他培南(3個

14、月12歲,每12小時一次,每次15mg/kg ;1317歲一日1次,每次1g或頭孢曲松(3個月12歲,每天50mg/kg ,分兩次給藥;1317歲一日1次,每次50mg/kg,待病情穩(wěn)定后,改口服阿莫西林/克拉維酸,患者均治療至14天。經(jīng)艾他培南和頭孢曲松治療后,cUIT 患者細(xì)菌清除率分別為87%和90%;cSSSI 患者臨床有效率分別為96%和100%;CAP 患者有效率均為96%。另一項112例cIAI 患者(主要是穿孔或復(fù)雜性闌尾炎或急性盆腔感染(手術(shù)后或自發(fā)產(chǎn)后子宮肌炎或膿毒性流產(chǎn)患者靜滴艾他培南(3個月12歲,每12小時 1次,每次15mg/kg ;1317歲一日1次,每次1g或替

15、卡西林/克拉維酸(體重<60kg 患者50mg/kg ;體重>60kg 患者3g ,每天46次,治療14天以上。cIAI 患者有效率分別為84%和64%;急性盆腔感染患者有效率均為100%13。不良反應(yīng)復(fù)雜性細(xì)菌感染患者靜脈滴注艾他培南,一般均能較好耐受,不良反應(yīng)主要有腹瀉(5.5%、靜脈綜合征(3.7%、惡心(3.1%、頭痛(2.2%、女性陰道炎(2.1%、靜脈炎/血栓性靜脈炎(1.3%和嘔吐(1.1%。在臨床研究中,接受治療14天后艾他培南組和TZP 組癲癇發(fā)作的患者分別有0.5%和0.3%,而頭孢曲松組沒有。接受本品患者,實驗室檢查指標(biāo)異常主要有ALT(6.0%、AST(5.

16、2%、血清堿性磷酸酶(3.4%、血小板(2.8%和嗜曙紅細(xì)胞(1.1%升高13。劑量和用法本品對成人和13歲兒童推薦劑量為一日1次,每次1g ;3個月至12歲兒童一日2次,1次15mg/kg(最高日劑量為1g。本品可靜脈注射(滴注時間不低于30min314天,治療持續(xù)時間根據(jù)病情和感染嚴(yán)重程度而定。本品也可肌注(7天以上,肌注時將艾他培南1g 680 溶于利多卡因(1%溶液3.2mL 中。本品不應(yīng)與其他藥物混合輸注,不能用含葡萄糖的溶液稀釋。本品使用前用滅菌蒸餾水或0.9%氯化鈉注射液溶解。藥物溶解后,在25存放,6小時內(nèi)用完;在冰箱冷藏(5,24小時內(nèi)用完;不要冷凍13。參考文獻(xiàn)1. Sha

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