1、呋喃香豆素類化合物的合成及結(jié)構(gòu)修飾劉 忠 古練權(quán)*基金項目 中山大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院第三屆創(chuàng)新化學(xué)實驗基金項目（批準(zhǔn)號：021）資助第一作者 劉忠（1982年出生），男，中山大學(xué)化學(xué)與化學(xué)工程學(xué)院應(yīng)用化學(xué)專業(yè)99級指導(dǎo)教師 古練權(quán)（導(dǎo)師） Email：cesglq 中山大學(xué)化學(xué)與化學(xué)工程學(xué)院生物有機與藥物化學(xué)研究所，廣州 510275摘要 合成了一系列香豆素及呋喃香豆素類化合物，并對其進行結(jié)構(gòu)修飾，得到新的呋喃香豆素類化合物及其衍生物，對其結(jié)構(gòu)進行了表征。關(guān)鍵詞 香豆素 呋喃香豆素 1 前言1-3呋喃香豆素類化合物是一種具有很強的生理活性、藥理活性及生物活性的天然產(chǎn)物。具有抗凝血、抗腫瘤，抗病毒

2、，增強自身免疫能力、抗細胞增生、抗菌、抗艾滋病、抗疲勞及鈣拮抗性等功效。天然存在呋喃香豆素有線型和角型兩種類型。在臨床應(yīng)用實踐中，呋喃香豆素類化合物作為光化療藥物，有比較好的療效。但是因為呋喃香豆素類化合物的呋喃環(huán)和內(nèi)酯環(huán)有兩個活潑雙鍵，它們作為反應(yīng)位點，很易與DNA鍵合，導(dǎo)致難以識別宿主細胞和寄生細胞，因而表現(xiàn)的副作用也比較明顯。因此，為了尋找高活性、低副反應(yīng)的該類光化療藥物，對其進行結(jié)構(gòu)修飾是非常有必要的。目前國內(nèi)外對這方面液做了很多工作，大多停留在保留三環(huán)（苯環(huán)、呋喃環(huán)、內(nèi)脂環(huán)）的結(jié)構(gòu)，但對其環(huán)系的改造不多。鑒于此，本實驗以苯酚類化合物為起始反應(yīng)物合成了新型呋喃香豆素類化合物及其衍生物。

3、2 結(jié)果與討論2.1 化合物結(jié)構(gòu)圖 123 452.2 合成路線 圖 1 化合物1的合成路線圖 2 化合物2，3的合成路線圖 3 化合物4，5的合成路線2.3 呋喃香豆素類化合物的合成研究實驗中的呋喃香豆素類化合物的基本制備方法是：先通過Pechmann反應(yīng)4由酚類化合物（本實驗是用間苯二酚）合成出7-羥基香豆素類化合物，再把7-羥基香豆素類化合物跟氯代化合物縮合后形成醚，然后在堿性條件下環(huán)合形成呋喃環(huán)。在由合成香豆素類化合物時，反應(yīng)中必須嚴格控制溫度在0以下。而將反應(yīng)物滴加至濃H2SO4的過程中，反應(yīng)放出大量的熱，故要在冰水浴甚至冰鹽浴中進行。在合成醚的過程中，須加入少量KI作催化劑，關(guān)環(huán)的

4、時必須先充氮氣，以排出反應(yīng)體系中的氧氣。在整個反應(yīng)體系中要保持無水無水，故實驗中加入少量K2CO3來吸收反應(yīng)過程中生成的水，用作溶劑的丙酮也應(yīng)為無水丙酮，是由市售95%丙酮干燥后再濃縮而得。實驗中對呋喃香豆素類化合物進行結(jié)構(gòu)修飾的結(jié)果是：在呋喃環(huán)雙鍵上增加了一個苯環(huán)，保留了內(nèi)酯環(huán)雙鍵C3=C4，從而得到化合物1；在內(nèi)酯環(huán)雙鍵C3=C4上增加了一個六元環(huán)，保留了呋喃環(huán)雙鍵，從而得到化合物5?；衔?，2，3，5未見文獻報道，將在后續(xù)工作中進一步研究其與DNA作用的機理、與酶反應(yīng)的活性位點，并測定其生理活性。3 實驗部分3.1儀器與試劑Perkin-Elmer 204Q元素分析儀；Bruker E

5、QUINOX55-型紅外光譜儀；VG ZAB-HS質(zhì)譜儀；Thermo Finnigan LCQ DECA XP 液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀。所用試劑除丙酮為市售95丙酮干燥后再濃縮而得外，其余均為市售AR或CP試劑。3.2 實驗方法化合物1的合成5稱取間苯二酚11.0g（0.1mol），溶于12ml（0.1mol）乙酰乙酸乙酯中，將其滴加至100ml濃H2SO4中，冰鹽浴下攪拌8h；攪拌下加入冰水混合物500g，抽濾，沉淀用冰水洗滌三次。將其溶于500ml5%的NaOH溶液中，過濾，在攪拌下于濾液中加入1：10的濃H2SO4調(diào)節(jié)pH3，過濾，用冰水混合物洗滌沉淀，用乙醇重結(jié)晶得化合物74。取0.0

6、2mol化合物70溶于500ml丙酮中，加入2-氯環(huán)己酮3.975g，K2CO330g，用KI作催化劑，回流24h，過濾，丙酮洗滌3次，收集濾液，蒸發(fā)溶劑，用甲醇重結(jié)晶，得化合物8；將其加入100ml1M的NaOH溶液中，用N2保護，在黑暗中反應(yīng)，回流4h；冷卻，用2M的HCl溶液調(diào)節(jié)pH3，得棕褐色沉淀，用甲醇重結(jié)晶，得化合物115。取0.74g（2.90mmol）化合物9，1.32g DDQ,在300ml甲苯中反應(yīng)20h，分離純化后得化合物10為0.257g；稱取0.126g（5mmol）化合物10，以二甲苯作溶劑，用SeO2氧化，分離后得化合物1為0.028g，產(chǎn)率21.1%。3.2.2

7、 化合物2，3的合成6稱取0.02mol化合物7溶于500ml丙酮中，加入氯丙酮10ml，K2CO330g，用KI作催化劑，反應(yīng)回流48h，溶液變?yōu)槟G色；過濾，丙酮洗滌3次，收集濾液，蒸發(fā)溶劑，用甲醇重結(jié)晶，得化合物11。將其加入100ml0.1M的NaOH溶液中，用N2保護，在黑暗中回流2h。冷卻，用2M的HCl溶液調(diào)節(jié)至pH3，得棕褐色沉淀，用甲醇重結(jié)晶，得化合物12。取1.50g（0.007mol）化合物12，加入等量的BDH，以過氧苯甲酰作引發(fā)劑，反應(yīng)12h，溶液用水洗滌1次，再用氯仿萃取2次，濃縮，分離純化產(chǎn)物，得化合物2為0.530g，產(chǎn)率26.0%；稱取0.30g（0.001m

8、ol）化合物2，0.17g（0.001）molAgNO3，以丙酮作溶劑，回流12h，分離得產(chǎn)物得化合物3為0.041g，產(chǎn)率16.2%。3.2.3 化合物4的合成稱取化合物6（間苯二酚）11.0g（0.1mol），將其溶于100ml環(huán)己酮乙酸乙酯中，將其滴加至50ml濃H2SO4中，冰鹽浴下攪拌8h；攪拌下加入冰水混合物500g，抽濾，沉淀用冰水洗滌三次后溶于500ml5%的NaOH溶液中，過濾，在攪拌下于濾液中加入1：10的濃H2SO4調(diào)節(jié)pH3，過濾，用乙醇作溶劑重結(jié)晶得化合物4為10.430g，產(chǎn)率48.3%?；衔?的合成稱取4.32g(0.02mol)化合物4溶于500ml丙酮中，加

9、入氯丙酮10ml，K2CO330g，用KI作催化劑，反應(yīng)回流48h；過濾，沉淀用丙酮洗滌3次，收集濾液，濃縮，用甲醇重結(jié)晶，得化合物13。將其加入100ml1M的NaOH溶液中，用N2保護，在黑暗中反應(yīng)，回流4h；室溫下用2M的HCl溶液調(diào)節(jié)pH3，得棕褐色沉淀，用甲醇重結(jié)晶，得化合物5為1.34g，產(chǎn)率26.6%。致謝 衷心感謝古練權(quán)老師、馬林老師、黃志紓老師和沈瓊師姐在實驗過程中給予的耐心指導(dǎo)和熱情幫助！感謝創(chuàng)新化學(xué)研究基金項目對本實驗提供的資助！參 考 文 獻1 2 Junko Maruyana. Studies on Stable Diazoalkanes as Potential F

10、luorogenic Reagents. I. 7-Substituted 4-Diazomethylocoumarins. Chem. Pharm. Bull. 21(9)3014-2023(1983)3 Li Huang, Yoshiki Kashiwada, L.Mark Cosentino. et al. Anti-AIDS Agents.15. Synthesis and Anti-HIV Activity of dihydroseselins and Related Analogs. J.Med. Chem. 1994,37,3947-3955.4 Pechmann V., Dui

11、sberg c., Ber., 1883,16,2119.5 A. Chilin, G. Pastorini, A. Castellin. et al. Synthesis of Benzopsoralenquinone Deribatives. 1995, p11906 Lan Xie, Yasuo Takeuchi, L.Mark Cosentino et al. Anti-AIDS Agents. 42. Synthesis and Anti-HIV Activity of Disubstituted (3R,4R)-3,4The Synthesis and Structural Modification of FurocoumarinsLiu,zhong Gu,lianquan* School of Chemistry and Chemical Engineering, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510275Abstract A series of coumarins and furocoumarins have been synthesized, new furocoumarins and their derivaties ha