1、晚期帕金森病的治療晚期帕金森病的治療左旋多巴長(zhǎng)期應(yīng)用并發(fā)癥左旋多巴長(zhǎng)期應(yīng)用并發(fā)癥1. 癥狀波動(dòng)癥狀波動(dòng)2. 異動(dòng)癥異動(dòng)癥3. 感覺行為關(guān)期感覺行為關(guān)期 （Sensory and Behaviored “off”）L-Dopa的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥 發(fā)生率及其危險(xiǎn)因素發(fā)生率及其危險(xiǎn)因素發(fā)生率發(fā)生率3 35 5年年30305050 5 51010年后大約年后大約50508080危險(xiǎn)因素危險(xiǎn)因素 發(fā)病越早越易發(fā)生發(fā)病越早越易發(fā)生 病情越重越易發(fā)生病情越重越易發(fā)生330例例PD經(jīng)經(jīng) 5 年年L-Dopa治療后的臨床分析治療后的臨床分析臨床情況臨床情況病例數(shù)病例數(shù)（%）癥狀波動(dòng)癥狀波動(dòng)142（43）異

2、動(dòng)癥異動(dòng)癥67（19）癥狀波動(dòng)合并異動(dòng)癥癥狀波動(dòng)合并異動(dòng)癥36（11）治療中的其它不良反應(yīng)治療中的其它不良反應(yīng)14（4）平穩(wěn)的良好療效平穩(wěn)的良好療效83（25）完全無效完全無效27（8）左旋多巴的癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥表現(xiàn)分類左旋多巴的癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥表現(xiàn)分類癥狀波動(dòng)癥狀波動(dòng)感覺和行為的關(guān)期感覺和行為的關(guān)期逐漸療效減退逐漸療效減退輕度療效減退、嚴(yán)重療效減退伴開期縮短輕度療效減退、嚴(yán)重療效減退伴開期縮短疼痛疼痛開期延遲出現(xiàn)開期延遲出現(xiàn)靜坐不能靜坐不能突然突然“關(guān)關(guān)”抑郁抑郁白天白天“關(guān)關(guān)”期的肌張力障礙期的肌張力障礙焦慮焦慮不規(guī)則多次不規(guī)則多次“關(guān)關(guān)”驚恐驚恐“劑量不足劑量不足”反應(yīng)反應(yīng)發(fā)音困難發(fā)音困

3、難與飲食相關(guān)的療效反應(yīng)（延遲、不足、療效不來）與飲食相關(guān)的療效反應(yīng)（延遲、不足、療效不來）幻覺幻覺yo-yo-ing晨僵（早晨肌張力障礙）晨僵（早晨肌張力障礙）軀體反應(yīng)軀體反應(yīng) 如頸部肌張力障礙、下肢如頸部肌張力障礙、下肢“關(guān)關(guān)”住住凍僵現(xiàn)象（凍僵現(xiàn)象（Freezing phenomenon) 開期凍僵步態(tài)開期凍僵步態(tài) 關(guān)期凍僵步態(tài)關(guān)期凍僵步態(tài)劑末現(xiàn)象劑末現(xiàn)象清晨少動(dòng)清晨少動(dòng)異動(dòng)癥異動(dòng)癥劑峰異動(dòng)癥（舞蹈、投擲和肌張力障礙）劑峰異動(dòng)癥（舞蹈、投擲和肌張力障礙）清晨肌張力障礙清晨肌張力障礙劑末異動(dòng)癥劑末異動(dòng)癥關(guān)期肌張力障礙關(guān)期肌張力障礙雙相異動(dòng)癥（舞蹈、肌張力障礙）雙相異動(dòng)癥（舞蹈、肌張力障礙）y

4、o-yo-ing肌陣攣肌陣攣 清晨時(shí)肌陣攣清晨時(shí)肌陣攣 睡眼時(shí)肌陣攣睡眼時(shí)肌陣攣肌張力障礙和帕金森樣癥狀同時(shí)出現(xiàn)肌張力障礙和帕金森樣癥狀同時(shí)出現(xiàn)Fahn(2007)劑末現(xiàn)象的定義 一劑多巴胺能藥物使PD癥狀顯著改善的時(shí)間趨于縮短，患者服用一劑多巴胺能藥物后通常不足4小時(shí)PD癥狀即再度出現(xiàn)，再服一劑則癥狀緩解。 Bhidayasiri R, Truong DD. J Neurol Sci 2008;266(1-2):204-215.異動(dòng)癥臨界點(diǎn)有效臨界點(diǎn)早期劑末現(xiàn)象引起患者注意和訴述的下列癥狀波動(dòng)機(jī)率引起患者注意和訴述的下列癥狀波動(dòng)機(jī)率1.下列三癥狀波動(dòng)者占下列三癥狀波動(dòng)者占75.2%震顫、臨晨

5、動(dòng)作緩慢、焦慮震顫、臨晨動(dòng)作緩慢、焦慮2.下列三癥狀波動(dòng)者占下列三癥狀波動(dòng)者占78.7%晚間動(dòng)作緩慢、情感障礙、無力晚間動(dòng)作緩慢、情感障礙、無力3.下列三癥狀波動(dòng)者占下列三癥狀波動(dòng)者占93.3%平衡差、動(dòng)作緩慢、敏捷性降低平衡差、動(dòng)作緩慢、敏捷性降低4.下列三癥狀波動(dòng)者占下列三癥狀波動(dòng)者占97.5%麻木、下午僵硬、清晨僵硬麻木、下午僵硬、清晨僵硬5.最后最后4個(gè)癥狀者個(gè)癥狀者100%思維遲純和緩慢、全身不適、肌肉緩慢地思維遲純和緩慢、全身不適、肌肉緩慢地“抽痙抽痙”、從椅中起立困難、從椅中起立困難Stacy.M.et al.Move.DisordStacy.M.et al.Move.Disor

6、d 2005;20:726-723 2005;20:726-723患者下列訴述出現(xiàn)提示癥狀波動(dòng)時(shí)期已到患者下列訴述出現(xiàn)提示癥狀波動(dòng)時(shí)期已到 行動(dòng)遲緩、靈活性降低、平衡問題、遲純、思行動(dòng)遲緩、靈活性降低、平衡問題、遲純、思維遲純、震顫出現(xiàn)、晨僵、無力、清晨動(dòng)作遲緩、維遲純、震顫出現(xiàn)、晨僵、無力、清晨動(dòng)作遲緩、十分焦慮和情感障礙、疼痛、肌肉痙攣、從椅子起十分焦慮和情感障礙、疼痛、肌肉痙攣、從椅子起立困難，發(fā)音變低調(diào)立困難，發(fā)音變低調(diào)Stacy.M.et al.Move.DisordStacy.M.et al.Move.Disord 2005;20:726-723 2005;20:726-723如何

7、處理劑末現(xiàn)象？為實(shí)現(xiàn)持續(xù)的多巴能刺激1，通過2： 換用左旋多巴緩釋劑型? 添加 COMT抑制劑或MAO-B抑制劑? 添加多巴胺受體激動(dòng)劑?1. Nyholm D. Clin Pharmacokinet. 2006;45(2):109-36.2. Horstink M, Tolosa E, Bonuccelli U, et al. Eur J Neurol. 2006 Nov;13(11):1186-202.治療晚期治療晚期PDPD的新藥的新藥New levodopa formulations MelevodopaDuodopaMAO-B inhibitorsRasagilineSafinami

8、deDopamine agonistsRotigotine TDSLisuride TDSRopinirole CRSLV-308Uridine (D2 agonist)DA reuptake inhibitorsNS 2330Nondopaminergic systemGlutamate*NMDA antagonistsAMPA antagonists (talampanel, E2007)AdenosineA2a antagonists(Istradefillina,SCH58261)Serotonin*5HT1A antagonists (sarizotan)Norepinephrine

9、*-2 antagonists(fipamezolo)Dopaminergie systiemDopaminergie systiem*Antidyskinetic.基線（基線（SDSD）CRCR療后（療后（SDSD）P PUPDRS UPDRS 2.2(2.2(2.1)2.1)1.5 (1.5 (1.8)1.8)0.0010.001 10.8 (10.8 (6.0)6.0)7.6 (7.6 (5.2)5.2)0.0010.001 21(21(9.2)9.2)15.3 (15.3 (8.2)8.2)0.0010.001 3.5 (3.5 (2.7)2.7)1.8 (1.8 (2.3)2.3)0

10、.0010.001SchawbSchawb and England and England74.8 (74.8 (13.8)13.8)79.4 (79.4 (12)12)0.0010.001睡眠時(shí)間改善睡眠時(shí)間改善0.0010.001劑峰肌張力障礙劑峰肌張力障礙0.001 (Wilcoxon0.001 (Wilcoxon) ) 基線（基線（SDSD）CRCR療后（療后（SDSD）P PUPDRS UPDRS 1.4(1.4(1.6)1.6)1.0 (1.0 (1.6)1.6)0.0010.001 7.1 (7.1 (4.7)4.7)5.5 (5.5 (4.6)4.6)0.0010.001 14

11、.5(14.5(6.6)6.6)12.1 (12.1 (7.1)7.1)0.0010.001 0.3 (0.3 (0.7)0.7)0.2(0.2(0.7)0.7)NSNSSchawbSchawb and England and England83.3 (83.3 (11.1)11.1)85.4 (85.4 (11.4)11.4)0.0010.001睡眠時(shí)間改善睡眠時(shí)間改善NS(McNemarNS(McNemar) )臨床醫(yī)生評(píng)分臨床醫(yī)生評(píng)分A/B病人自和評(píng)分病人自和評(píng)分A/B明顯改善明顯改善21/11.819.1/21中度改善中度改善45.7/46.248.5/36.8無改善無改善30.3/3

12、6.548.5/36.8中度加重中度加重2.3/5.35.1/6.3明顯加重明顯加重0.4/00.9/1劑峰異動(dòng)癥劑峰異動(dòng)癥原因：原因：攝取過量的左旋多巴，使藥物峰濃度超過治療攝取過量的左旋多巴，使藥物峰濃度超過治療劑量所需的血漿劑量所需的血漿L-Dopa濃度濃度臨床：臨床：當(dāng)當(dāng)L-Dopa呈現(xiàn)最佳療效時(shí)，早期呈現(xiàn)最佳療效時(shí)，早期PD患者呈現(xiàn)患者呈現(xiàn)不為人注意的、受患者喜歡的小舞蹈。數(shù)年后的不為人注意的、受患者喜歡的小舞蹈。數(shù)年后的晚期晚期PD患者呈引人注目的舞蹈和患者呈引人注目的舞蹈和/或肌張力障礙或肌張力障礙主要處理：主要處理：1.使每次服使每次服L-Dopa后的藥物劑峰濃度降低到治療后的

13、藥物劑峰濃度降低到治療PD的劑量水平內(nèi)。的劑量水平內(nèi)。 息寧替代美多巴，并多次劑量或多次小劑量息寧替代美多巴，并多次劑量或多次小劑量2.小劑量息寧小劑量息寧+大劑量受體激動(dòng)劑大劑量受體激動(dòng)劑3.多次小劑量息寧多次小劑量息寧+金剛烷胺或抗谷氨酸受體制劑金剛烷胺或抗谷氨酸受體制劑基線基線例例(%)(%)CRCR療后療后例例(%)(%)P P劑峰異動(dòng)癥劑峰異動(dòng)癥93(37.5%)93(37.5%)55(23.7%)55(23.7%)0.010.01清晨肌張力障礙清晨肌張力障礙60(24.2%)60(24.2%)16(7%)16(7%)0.010.01L-DopaL-Dopa引起的異動(dòng)癥引起的異動(dòng)癥

14、美英德意西日法七國(guó)聯(lián)合研究美英德意西日法七國(guó)聯(lián)合研究L-DopaL-Dopa引起的異動(dòng)引起的異動(dòng)癥發(fā)病率為癥發(fā)病率為34%34%，總共為，總共為19001900例。例。 日本為日本為24%24%、美國(guó)、美國(guó)26%26%、德國(guó)、德國(guó)31%31%、西班牙、西班牙35%35%、英、英國(guó)國(guó)40%40%、意大利、意大利51%51% 19001900例異動(dòng)癥例異動(dòng)癥PDPD者中，者中，94%94%接受接受L-DopaL-Dopa治療（單用治療（單用L-DopaL-Dopa為為38%38%，L-DopaL-Dopa加加DRDDRD2 2激動(dòng)劑為激動(dòng)劑為56%56%） 單用單用DRDDRD2 2激動(dòng)劑者，激動(dòng)

15、劑者，5%5%有異動(dòng)癥。早期應(yīng)用有異動(dòng)癥。早期應(yīng)用DRDDRD2 2激動(dòng)劑推遲其發(fā)生，比激動(dòng)劑推遲其發(fā)生，比L-DopaL-Dopa少發(fā)生，但不能少發(fā)生，但不能不產(chǎn)生異動(dòng)癥。不產(chǎn)生異動(dòng)癥。J Nural Trasnsm 2007，114：10231794例例L-Dopa引起異動(dòng)癥者引起異動(dòng)癥者 首次診斷異動(dòng)癥的時(shí)間首次診斷異動(dòng)癥的時(shí)間診斷時(shí)間診斷時(shí)間百分率百分率1年年12%16年年60%6年年28%J Nural Trasnsm 2007，114：1023第一年服用第一年服用L-Dopa引起異動(dòng)癥的發(fā)病率：引起異動(dòng)癥的發(fā)病率： DuVoisin等（等（1974）認(rèn)為有）認(rèn)為有81%。Parki

16、nsons disease group（1996）報(bào)道）報(bào)道認(rèn)為有認(rèn)為有17%。Ann Neurol 1996,39:37In Yahr MD: Current concept in the treatment of parkinsonism 1974：203-10L-Dopa治療劑量與異動(dòng)癥的關(guān)系治療劑量與異動(dòng)癥的關(guān)系診斷異動(dòng)癥時(shí)間診斷異動(dòng)癥時(shí)間平均平均L-Dopa劑量（劑量（mg/d）1年年53147310年年634283J Neurol Trasnsm 2007：114：1023Sinemet CR治療治療PD的夜間眾多問題的夜間眾多問題Sinemet CR半衰期半衰期36h，Madop

17、ar 1-1.5h。較長(zhǎng)。較長(zhǎng)時(shí)間的持續(xù)性刺激解決。時(shí)間的持續(xù)性刺激解決。夜間活動(dòng)不能（夜間活動(dòng)不能（nocturnal akinesia）晨僵（晨僵（early morning dystonia） 24.2%降低到降低到7%（Linaxa soro等）等）睡眠破碎（多次易醒，睡眠破碎（多次易醒，Sleep fragmentation）不寧腿綜合征不寧腿綜合征睡眠周期性肢體運(yùn)動(dòng)（睡眠周期性肢體運(yùn)動(dòng)（periodic limbs movement in sleep）夜間疼痛性肌張力障礙（夜間疼痛性肌張力障礙（nocturnal painful dystonia）Linaxasoro G，et a

18、l：Clin Neuropharm 1992，22：74Steiget M：Eur J Neurol 2008，15：6 DBS治療治療PD晚期異動(dòng)癥晚期異動(dòng)癥 STN和和Gpi的的DBS減少異動(dòng)癥的有效率為減少異動(dòng)癥的有效率為89%和和62%。而且而且STN DBS中中L-Dopa用量減少，比后者建設(shè)多，但用量減少，比后者建設(shè)多，但不能停藥。（不能停藥。（Anderson等，等，2005） 性價(jià)比，療效短、高風(fēng)險(xiǎn)影響其推廣。性價(jià)比，療效短、高風(fēng)險(xiǎn)影響其推廣。 MllerMller等等（20072007）分析七國(guó)）分析七國(guó)19001900例例PDPD異動(dòng)癥僅異動(dòng)癥僅3%3%用此療法。用此療法。

19、 選擇性選擇性5HT1A5HT1A受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑8-OH-DPAT+L-Dopa鼠異動(dòng)癥改善鼠異動(dòng)癥改善wy100635鼠異動(dòng)增加鼠異動(dòng)增加+L-Dopa8-OH-DPAT+L-Dopa8-OH-DPAT+L-Dopa8-OH-DPAT鼠異動(dòng)癥改善鼠異動(dòng)癥改善+L-Dopa8-OH-DPATwy100635鼠異動(dòng)癥改善鼠異動(dòng)癥改善+L-Dopa8-OH-DPAT鼠異動(dòng)增加鼠異動(dòng)增加wy100635鼠異動(dòng)癥改善鼠異動(dòng)癥改善+L-Dopa8-OH-DPAT8-OH-DPATSarizotan有效有效1. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004,75:141 2.

20、 Arch Neurol 2005,62:5543. Pharm Wold Sci 2008,30:1-2 4. J Nurol Trasnsm 2007,114:1023 Mller等（等（2007）七國(guó)）七國(guó)1900例例PD分析應(yīng)用本劑尚不能滿意控分析應(yīng)用本劑尚不能滿意控制關(guān)鍵的異動(dòng)。醫(yī)生認(rèn)為目前控制異動(dòng)癥的滿意度為制關(guān)鍵的異動(dòng)。醫(yī)生認(rèn)為目前控制異動(dòng)癥的滿意度為54%，病，病人看法也趨一致。人看法也趨一致。Chlorphenirame（CPA）抗組織胺、）抗組織胺、5HT再吸收再吸收抑制劑、突觸后抑制劑、突觸后5HT1A激動(dòng)劑激動(dòng)劑CPA8-OH-DPATL-Dopa協(xié)同協(xié)同鼠異動(dòng)癥鼠異動(dòng)

21、癥改善改善阻斷阻斷pindolol異動(dòng)加重異動(dòng)加重早期有震顫的早期有震顫的PD，有輕微治療作用，有輕微治療作用改善劑峰異動(dòng)癥，不加重改善劑峰異動(dòng)癥，不加重PD癥狀（癥狀（Karamanakos 2008） 回顧回顧“持續(xù)輸注持續(xù)輸注L-Dopa或或DRD2激動(dòng)劑減輕運(yùn)動(dòng)波動(dòng)和異動(dòng)癥激動(dòng)劑減輕運(yùn)動(dòng)波動(dòng)和異動(dòng)癥”的方的方法法作者作者藥物藥物例數(shù)例數(shù)給藥方法給藥方法運(yùn)動(dòng)波動(dòng)運(yùn)動(dòng)波動(dòng)/異異動(dòng)癥動(dòng)癥縮短縮短off時(shí)間時(shí)間Stocchi等等L-Dopa6白天腸內(nèi)灌注白天腸內(nèi)灌注異動(dòng)癥改善異動(dòng)癥改善on延長(zhǎng)，延長(zhǎng)，off縮縮短短N(yùn)yholm等等L-Dopa12腸內(nèi)灌注腸內(nèi)灌注異動(dòng)癥減少異動(dòng)癥減少Nilsso

22、n等等Intraduodenal9腸內(nèi)灌注腸內(nèi)灌注運(yùn)動(dòng)波動(dòng)減少運(yùn)動(dòng)波動(dòng)減少Off時(shí)間減時(shí)間減38%Katzouchloger等等Apomorphine12腸內(nèi)灌注腸內(nèi)灌注減少異動(dòng)癥減少異動(dòng)癥減少關(guān)時(shí)減少關(guān)時(shí)Stibe等等Apomorphine11白天皮下輸注白天皮下輸注減少運(yùn)動(dòng)波動(dòng)減少運(yùn)動(dòng)波動(dòng)Quinn等等Rotigotine貼皮貼皮418mg/d減少運(yùn)動(dòng)波動(dòng)，減少運(yùn)動(dòng)波動(dòng)，療效減退和劑療效減退和劑末效應(yīng)末效應(yīng)Eur J Neurol 2008:15:6 中國(guó)臨床神經(jīng)科學(xué)中國(guó)臨床神經(jīng)科學(xué)2008：16：80治療異動(dòng)癥藥物的現(xiàn)狀治療異動(dòng)癥藥物的現(xiàn)狀藥理藥理藥品藥品療效療效臨床前景臨床前景腺苷腺苷2A受體抑制受體抑制Istradefylline(KW6002) 80mg/d40mg/d有運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)和異有運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥者延長(zhǎng)沒有異動(dòng)動(dòng)癥者延長(zhǎng)沒有異動(dòng)癥的開期（癥的開期（1.2h）已商品化已商品化5HT1A受體拮抗劑受體拮抗劑Sarizotan8.9mg/d1.