1、概述 疼痛疼痛是一種因組織損傷或潛在的組是一種因組織損傷或潛在的組織損傷而產(chǎn)生的痛苦感覺，常伴有不愉織損傷而產(chǎn)生的痛苦感覺，常伴有不愉快的情緒甚或心血管和呼吸方面的變化。快的情緒甚或心血管和呼吸方面的變化。 疼痛疼痛是機(jī)體的一種保護(hù)性機(jī)制，但是機(jī)體的一種保護(hù)性機(jī)制，但是劇烈疼痛不僅給患者帶來痛苦和緊張是劇烈疼痛不僅給患者帶來痛苦和緊張不安等情緒反應(yīng)，不安等情緒反應(yīng)，還可引起機(jī)體生理功還可引起機(jī)體生理功能紊亂，甚至誘發(fā)休克。能紊亂，甚至誘發(fā)休克。痛覺生理痛覺生理 傷害性刺激引起組織釋放一些致傷害性刺激引起組織釋放一些致痛物質(zhì)痛物質(zhì)( (如如K K+ +、H H+ +5-HT5-HT、組胺、緩激組

2、胺、緩激肽、前列腺素等），這些物質(zhì)作用于肽、前列腺素等），這些物質(zhì)作用于神經(jīng)末梢，產(chǎn)生痛覺傳入沖動(dòng)而致疼神經(jīng)末梢，產(chǎn)生痛覺傳入沖動(dòng)而致疼痛。痛。 疼痛有兩種疼痛有兩種：即快痛：即快痛( (銳痛銳痛) )及慢及慢痛痛( (鈍痛鈍痛) )。 鎮(zhèn)痛藥（鎮(zhèn)痛藥（Analgesics)Analgesics)是一類是一類在在不影響意識(shí)和其它感覺的情況不影響意識(shí)和其它感覺的情況下，下，能選擇性地緩解或消除疼痛及伴能選擇性地緩解或消除疼痛及伴有的不愉快情緒（恐懼、緊張、有的不愉快情緒（恐懼、緊張、不安等）的藥物。不安等）的藥物。 鎮(zhèn)痛藥按其作用機(jī)制、緩解疼痛鎮(zhèn)痛藥按其作用機(jī)制、緩解疼痛的強(qiáng)度和臨床用途的強(qiáng)度和

3、臨床用途可以可以分為兩大分為兩大類。類。 一、麻醉性鎮(zhèn)痛藥一、麻醉性鎮(zhèn)痛藥 主要作用于中樞神主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、緩解疼痛的作用較強(qiáng)，用于劇經(jīng)系統(tǒng)、緩解疼痛的作用較強(qiáng)，用于劇痛。但能成癮，屬本章敘述范圍。痛。但能成癮，屬本章敘述范圍。 二、解熱鎮(zhèn)痛藥二、解熱鎮(zhèn)痛藥 作用部位在外周，緩作用部位在外周，緩解疼痛作用較弱，多用于鈍痛（如頭痛、解疼痛作用較弱，多用于鈍痛（如頭痛、牙痛等）牙痛等） ，同時(shí)具有解熱、抗炎作用。，同時(shí)具有解熱、抗炎作用。 第一節(jié)第一節(jié) 阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥一、來源及構(gòu)效關(guān)系一、來源及構(gòu)效關(guān)系阿片（阿片（opium)opium)是罌粟未成熟蒴果漿汁是罌粟未成

4、熟蒴果漿汁的干燥物，含有的干燥物，含有2020多種生物堿，其中多種生物堿，其中包括包括嗎啡、可待因和罌粟堿。嗎啡、可待因和罌粟堿。1806年，提純嗎啡二 阿片肽2.2.有關(guān)研究現(xiàn)狀有關(guān)研究現(xiàn)狀: : 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)體內(nèi)存在多種內(nèi)源性的可與阿片受體現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)體內(nèi)存在多種內(nèi)源性的可與阿片受體結(jié)合而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的肽類物質(zhì)結(jié)合而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的肽類物質(zhì), , 統(tǒng)稱為內(nèi)統(tǒng)稱為內(nèi)源性阿片肽源性阿片肽. .甲硫氨酸腦啡肽甲硫氨酸腦啡肽( (Met-enkephalin)Met-enkephalin)亮氨酸腦啡肽亮氨酸腦啡肽（Leu-enkephalinLeu-enkephalin）-內(nèi)啡肽內(nèi)啡肽( (-endorph

5、in)-endorphin)強(qiáng)啡肽強(qiáng)啡肽A A、B B（Dynorphin ADynorphin A、B B）內(nèi)嗎啡肽內(nèi)嗎啡肽 I I、IIII（Endomorphin IEndomorphin I、II)II)阿片肽在阿片肽在CNSCNS和外周均有分布和外周均有分布在腦內(nèi)，阿片肽分布與阿片受體的分布比較一致在腦內(nèi)，阿片肽分布與阿片受體的分布比較一致三三 阿片受體阿片受體 （1 1）分布）分布 丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)密度較丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)密度較 高高-這些結(jié)構(gòu)與痛覺的感受和整合有關(guān)。這些結(jié)構(gòu)與痛覺的感受和整合有關(guān)。 邊緣系統(tǒng)及藍(lán)斑核密度最高邊緣系統(tǒng)及藍(lán)斑核密度最高-與情緒

6、、精與情緒、精 神活動(dòng)有關(guān)。神活動(dòng)有關(guān)。 中腦蓋前核中腦蓋前核與縮瞳有關(guān)。與縮瞳有關(guān)。 延腦的孤束核延腦的孤束核與鎮(zhèn)咳、呼吸抑制、中樞交感與鎮(zhèn)咳、呼吸抑制、中樞交感張力降低有關(guān)。張力降低有關(guān)。 腦干極后區(qū)腦干極后區(qū)與惡心嘔吐有關(guān)。與惡心嘔吐有關(guān)。 迷走神經(jīng)背核、腸肌迷走神經(jīng)背核、腸肌也有阿片受體存在。也有阿片受體存在。（2 2） 分型分型-受體受體: :產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用和某些不良產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用和某些不良反應(yīng)反應(yīng)( (如呼吸抑制如呼吸抑制, ,依賴性依賴性). ). 大多大多數(shù)阿片類鎮(zhèn)痛藥作用于數(shù)阿片類鎮(zhèn)痛藥作用于-受體。受體。 受體受體: :作用與作用與-受體相似受體相似 , ,主主要為外周作用不同

7、。要為外周作用不同。 受體在脊髓水平發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用受體在脊髓水平發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用, ,可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜或不適可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜或不適. .四四 耐受性和依賴性耐受性和依賴性耐受性：是指長(zhǎng)期用藥后中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)其敏感性降低，需要增加劑量才能達(dá)到原來的效應(yīng)。劑量越大，給藥間隔越短，耐受發(fā)生越快越強(qiáng)。依賴性：包括身體依賴性和精神依賴性。身體依賴性：身體依賴性： 長(zhǎng)期使用依賴性藥物將使機(jī)體長(zhǎng)期使用依賴性藥物將使機(jī)體產(chǎn)生一種適應(yīng)狀態(tài)，這時(shí)必須有足產(chǎn)生一種適應(yīng)狀態(tài)，這時(shí)必須有足夠量的藥物，才能維持機(jī)體的正常夠量的藥物，才能維持機(jī)體的正常功能狀態(tài)，功能狀態(tài)，若突然斷藥，生理功能若突然斷藥，生理功能就會(huì)發(fā)生紊亂，出現(xiàn)戒斷癥狀就會(huì)

8、發(fā)生紊亂，出現(xiàn)戒斷癥狀。精神依賴性精神依賴性 藥物與機(jī)體的相互作用所造成藥物與機(jī)體的相互作用所造成的一種的一種精神狀態(tài)精神狀態(tài)，它表現(xiàn)出一種，它表現(xiàn)出一種強(qiáng)迫要連續(xù)或定期用該藥的行為強(qiáng)迫要連續(xù)或定期用該藥的行為和其它反應(yīng)，和其它反應(yīng)，為的是要去感受它為的是要去感受它的精神效應(yīng)，或是為了避免由于的精神效應(yīng)，或是為了避免由于斷藥所引起的不舒適。斷藥所引起的不舒適。藥理作用藥理作用1. 1. CNSCNS系統(tǒng)系統(tǒng) 鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜： 機(jī)制：選擇性激活脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、機(jī)制：選擇性激活脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)的阿片受體腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)的阿片受體，產(chǎn)生強(qiáng)，產(chǎn)生強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛作用。大

9、的鎮(zhèn)痛作用。 激動(dòng)邊緣系統(tǒng)和藍(lán)斑核的阿片受體激動(dòng)邊緣系統(tǒng)和藍(lán)斑核的阿片受體，改善，改善疼痛所引起的焦慮、緊張、恐懼等情緒反應(yīng)，疼痛所引起的焦慮、緊張、恐懼等情緒反應(yīng)， 并可伴有欣快感。并可伴有欣快感。 對(duì)多種疼痛有效（對(duì)鈍痛的作用對(duì)多種疼痛有效（對(duì)鈍痛的作用 銳痛）。銳痛）。 鎮(zhèn)咳：鎮(zhèn)咳：直接抑制咳嗽中樞直接抑制咳嗽中樞，使咳嗽，使咳嗽反射減輕或消失。反射減輕或消失。 抑制呼吸：抑制呼吸：治療量嗎啡可治療量嗎啡可降低呼吸降低呼吸中樞對(duì)血液中樞對(duì)血液COCO2 2的敏感性的敏感性，抑制腦橋呼吸抑制腦橋呼吸調(diào)整中樞調(diào)整中樞，使呼吸頻率減慢，潮氣量降，使呼吸頻率減慢，潮氣量降低；劑量增大，抑制作用增

10、強(qiáng)。低；劑量增大，抑制作用增強(qiáng)。 抑制呼吸是嗎啡急性中毒致死的主要原抑制呼吸是嗎啡急性中毒致死的主要原因。因。縮瞳縮瞳：興奮支配瞳孔的副交感神經(jīng)興奮支配瞳孔的副交感神經(jīng)。中毒時(shí)瞳孔縮小，針尖樣為其中毒特中毒時(shí)瞳孔縮小，針尖樣為其中毒特征。征。(5)(5)其它其它: : 興奮延腦化學(xué)感受區(qū)（興奮延腦化學(xué)感受區(qū)（ CTZCTZ ）惡心、嘔惡心、嘔吐吐。 抑制下丘腦釋放抑制下丘腦釋放: : 促性腺釋放激素促性腺釋放激素 促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(3)(3)大劑量時(shí)收縮支氣管平滑肌，誘發(fā)大劑量時(shí)收縮支氣管平滑肌，誘發(fā)和加重哮喘。和加重哮喘。(4)(4)提高膀胱括約肌的張力，導(dǎo)致

11、排尿提高膀胱括約肌的張力，導(dǎo)致排尿困難，尿潴留。困難，尿潴留。(5)(5)降低子宮張力，對(duì)抗催產(chǎn)素對(duì)子宮降低子宮張力，對(duì)抗催產(chǎn)素對(duì)子宮的收縮作用，延長(zhǎng)產(chǎn)程，產(chǎn)婦禁用。的收縮作用，延長(zhǎng)產(chǎn)程，產(chǎn)婦禁用。3. 3. 心血管系統(tǒng)心血管系統(tǒng) 擴(kuò)張血管、降低外周阻力擴(kuò)張血管、降低外周阻力，有時(shí)引起體，有時(shí)引起體位性低血壓。位性低血壓。這與嗎啡抑制血管運(yùn)動(dòng)中樞、這與嗎啡抑制血管運(yùn)動(dòng)中樞、促組胺釋放有關(guān)。促組胺釋放有關(guān)。(2)(2)間接擴(kuò)張腦血管而使顱內(nèi)壓升高間接擴(kuò)張腦血管而使顱內(nèi)壓升高，主要，主要由于呼吸抑制，由于呼吸抑制，COCO2 2潴留使腦血管擴(kuò)張的結(jié)潴留使腦血管擴(kuò)張的結(jié)果。顱腦損傷，顱內(nèi)壓升高者禁用

12、。果。顱腦損傷，顱內(nèi)壓升高者禁用。體內(nèi)過程體內(nèi)過程 分布分布：脂溶性較低，：脂溶性較低，僅有少量通過血腦屏僅有少量通過血腦屏障障，但足以發(fā)揮中樞性藥理作用。，但足以發(fā)揮中樞性藥理作用。 代謝代謝：?jiǎn)岱仍诟蝺?nèi)代謝，代謝產(chǎn)物嗎啡：?jiǎn)岱仍诟蝺?nèi)代謝，代謝產(chǎn)物嗎啡-6-6-葡萄糖苷酸具有藥理活性。葡萄糖苷酸具有藥理活性。 吸收：吸收：?jiǎn)岱瓤诜笪改c道吸收快，首關(guān)消除嗎啡口服后胃腸道吸收快，首關(guān)消除明顯，常注射給藥（皮下或椎管）。明顯，常注射給藥（皮下或椎管）。 排泄：排泄：主要以主要以嗎啡嗎啡-6-6-葡萄糖苷酸的形式經(jīng)葡萄糖苷酸的形式經(jīng)腎排泄，腎排泄，少量少量經(jīng)乳汁排泄經(jīng)乳汁排泄。【臨床應(yīng)用】臨床應(yīng)用

13、】1 . 1 . 鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)痛: : 對(duì)多種疼痛均有效對(duì)多種疼痛均有效， 可緩解或消除嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷、手術(shù)可緩解或消除嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷、手術(shù)等引起的劇痛；等引起的劇痛； 對(duì)膽內(nèi)臟平滑肌痙攣引起的絞痛加用對(duì)膽內(nèi)臟平滑肌痙攣引起的絞痛加用解痙藥如阿托品可有效緩解，解痙藥如阿托品可有效緩解， 能有效緩解心機(jī)梗死引起的劇痛能有效緩解心機(jī)梗死引起的劇痛 因易成癮，除癌癥劇痛外因易成癮，除癌癥劇痛外，一般僅用，一般僅用于其它鎮(zhèn)痛藥無效時(shí)的于其它鎮(zhèn)痛藥無效時(shí)的短期應(yīng)用短期應(yīng)用。 2.2.心源性哮喘輔助治療心源性哮喘輔助治療: : 心源性哮喘系急性左心衰竭引起急性肺水心源性哮喘系急性左心衰竭引起急性肺水腫并導(dǎo)致呼吸

14、困難。腫并導(dǎo)致呼吸困難。 治療原則：除強(qiáng)心、利尿、給氧外，治療原則：除強(qiáng)心、利尿、給氧外，靜注靜注嗎啡可產(chǎn)生良好效果嗎啡可產(chǎn)生良好效果。依據(jù)依據(jù): : 嗎啡擴(kuò)張血管，減少回心血量，減輕嗎啡擴(kuò)張血管，減少回心血量，減輕 心臟負(fù)擔(dān)。心臟負(fù)擔(dān)。 鎮(zhèn)靜作用，消除患者焦慮恐懼情緒。鎮(zhèn)靜作用，消除患者焦慮恐懼情緒。 抑制呼吸，降低呼吸中樞對(duì)二氧化碳抑制呼吸，降低呼吸中樞對(duì)二氧化碳 的敏感性，使呼吸由淺快變深慢。的敏感性，使呼吸由淺快變深慢。3.3.止瀉止瀉 阿片酊阿片酊- - 單純性腹瀉。單純性腹瀉。 【不良反應(yīng)】【不良反應(yīng)】1.1. 治療量治療量: : 產(chǎn)生惡心、嘔吐、便秘、呼吸產(chǎn)生惡心、嘔吐、便秘、呼

15、吸抑制、尿少、排尿困難、膽絞痛、直立抑制、尿少、排尿困難、膽絞痛、直立性低血壓等。性低血壓等。2.2. 久用易產(chǎn)生久用易產(chǎn)生耐受性和依賴性耐受性和依賴性。3. 3. 過量過量引起急性中毒引起急性中毒: : 表現(xiàn)昏迷、瞳孔縮表現(xiàn)昏迷、瞳孔縮小、呼吸抑制、血壓下降、體溫下降、小、呼吸抑制、血壓下降、體溫下降、少尿，死于呼吸麻痹。少尿，死于呼吸麻痹。 搶救：搶救：人工呼吸、給氧、給納洛酮人工呼吸、給氧、給納洛酮- -阿片阿片受體拮抗藥。受體拮抗藥。第二節(jié) 人工合成鎮(zhèn)痛藥藥理作用藥理作用1.1.鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)痛（鎮(zhèn)痛強(qiáng)度為嗎啡的（鎮(zhèn)痛強(qiáng)度為嗎啡的1 17 71 11010）2.2.鎮(zhèn)靜、呼吸抑制、欣快和擴(kuò)血管

16、作用與嗎啡鎮(zhèn)靜、呼吸抑制、欣快和擴(kuò)血管作用與嗎啡相當(dāng)。相當(dāng)。3.3. 提高平滑肌和括約肌張力，提高平滑肌和括約肌張力，但因作用時(shí)間短，但因作用時(shí)間短，較少引起便秘和尿潴留。較少引起便秘和尿潴留。度冷丁度冷丁( (dolantindolantin【臨床應(yīng)用】臨床應(yīng)用】鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)痛劇痛（創(chuàng)傷、術(shù)后等）劇痛（創(chuàng)傷、術(shù)后等） 晚期癌癥的鎮(zhèn)痛晚期癌癥的鎮(zhèn)痛絞痛（與解痙藥合用）絞痛（與解痙藥合用）分娩痛（產(chǎn)前不用）分娩痛（產(chǎn)前不用）心源性哮喘和肺水腫心源性哮喘和肺水腫。麻醉前給藥。麻醉前給藥。鎮(zhèn)靜、誘導(dǎo)麻醉鎮(zhèn)靜、誘導(dǎo)麻醉人工冬眠人工冬眠。（與氯丙嗪、異丙嗪合用）。（與氯丙嗪、異丙嗪合用）【體內(nèi)過程】 口服易吸

17、收，皮下和肌內(nèi)注射吸收更迅速?！舅幚碜饔谩颗c嗎啡比較，鎮(zhèn)痛作用相當(dāng)，鎮(zhèn)靜作用較弱，耐受性與成癮性發(fā)生較慢，戒斷癥狀略輕?！九R床應(yīng)用】適用于創(chuàng)傷、手術(shù)及晚期癌癥等所致劇痛?？捎糜趩岱?、海洛因等成癮的脫毒治療。【體內(nèi)過程】 口服，皮下和肌內(nèi)注射吸收均良好美沙酮美沙酮（methadone） 強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥（嗎啡的強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥（嗎啡的8080100100倍）倍），一般不單用于鎮(zhèn)痛，一般不單用于鎮(zhèn)痛，主要主要用于麻醉輔助用藥和靜脈復(fù)合麻醉，或與氟哌利多合用產(chǎn)生神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛。 芬太尼芬太尼（fentanyl ） 為我國生產(chǎn)的強(qiáng)鎮(zhèn)痛藥，其鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的5001000倍。本品激動(dòng) 受體，對(duì) 、 受體作用弱。臨床用

18、于哌替啶、嗎啡等無效的慢性頑固性疼痛和晚期癌癥疼痛， 也用于誘導(dǎo)麻醉和靜脈復(fù)合麻醉。二氫埃托啡（dihydroetorphine） ：激動(dòng)；激動(dòng)；：弱阻斷弱阻斷 鎮(zhèn)痛效力、呼吸抑制作用鎮(zhèn)痛效力、呼吸抑制作用為嗎啡的為嗎啡的3.53.57 7倍倍 增加血管阻力，增加心臟作功增加血管阻力，增加心臟作功 對(duì)急性疼痛效果比慢性疼痛好對(duì)急性疼痛效果比慢性疼痛好 用于中、重度疼痛：術(shù)后、外傷、癌癥、用于中、重度疼痛：術(shù)后、外傷、癌癥、內(nèi)臟絞痛內(nèi)臟絞痛 受體弱激動(dòng)劑，受體弱激動(dòng)劑，NANA、5-HT5-HT再攝取抑制劑再攝取抑制劑 鎮(zhèn)痛類似噴他佐辛鎮(zhèn)痛類似噴他佐辛 鎮(zhèn)咳為可待因的一半鎮(zhèn)咳為可待因的一半 呼吸

19、抑制較弱呼吸抑制較弱 無明顯心血管、胃腸道作用無明顯心血管、胃腸道作用 適用于中、重度疼痛適用于中、重度疼痛為延胡索乙素的左旋體為延胡索乙素的左旋體。 有鎮(zhèn)靜、安定、鎮(zhèn)痛和中樞肌松作有鎮(zhèn)靜、安定、鎮(zhèn)痛和中樞肌松作用。用。 鎮(zhèn)痛作用較哌替啶弱鎮(zhèn)痛作用較哌替啶弱 對(duì)慢性持續(xù)性鈍痛效果較好對(duì)慢性持續(xù)性鈍痛效果較好 對(duì)創(chuàng)傷性和癌性疼痛效果較差對(duì)創(chuàng)傷性和癌性疼痛效果較差 用于胃腸系統(tǒng)鈍痛、一般性頭痛、用于胃腸系統(tǒng)鈍痛、一般性頭痛、腦震蕩后頭痛。腦震蕩后頭痛。羅通定（羅通定（Rotundine)Rotundine)第三節(jié) 其他鎮(zhèn)痛藥第四節(jié) 阿片受體阻斷藥對(duì)各型阿片受體都有競(jìng)爭(zhēng)性阻斷作用：對(duì)各型阿片受體都有

20、競(jìng)爭(zhēng)性阻斷作用： 臨床應(yīng)用：臨床應(yīng)用：治療阿片類藥物中毒：解救呼吸抑制和中樞治療阿片類藥物中毒：解救呼吸抑制和中樞抑制抑制用于阿片類藥成癮者的鑒別診斷：可誘發(fā)戒用于阿片類藥成癮者的鑒別診斷：可誘發(fā)戒斷癥狀斷癥狀酒精中毒、休克、脊髓損傷等也有一定的療酒精中毒、休克、脊髓損傷等也有一定的療效效研究疼痛與鎮(zhèn)痛的工具藥。研究疼痛與鎮(zhèn)痛的工具藥。同類藥：納曲酮同類藥：納曲酮納洛酮（納洛酮（NaloxoneNaloxone）The end(3)(3)大劑量時(shí)收縮支氣管平滑肌，誘發(fā)大劑量時(shí)收縮支氣管平滑肌，誘發(fā)和加重哮喘。和加重哮喘。(4)(4)提高膀胱括約肌的張力，導(dǎo)致排尿提高膀胱括約肌的張力，導(dǎo)致排尿困難，尿潴留。困難，尿潴留。(5)(5)降低子宮張力，對(duì)抗催產(chǎn)素對(duì)子宮降低子宮