1、NSAIDs的的作用機制作用機制 介導(dǎo)疼痛、炎癥和發(fā)熱反應(yīng)介導(dǎo)疼痛、炎癥和發(fā)熱反應(yīng)胃腸道粘膜保護胃腸道粘膜保護止血止血COOHCOX-2 誘導(dǎo)型誘導(dǎo)型COX-1結(jié)構(gòu)型結(jié)構(gòu)型前列腺素前列腺素X 昔布類昔布類前列腺素前列腺素XX傳統(tǒng)NSAID出球動脈出球動脈: COX-1, COX-2: COX-1, COX-2致密斑致密斑: : COX-2COX-2遠曲小管遠曲小管粗升支襻粗升支襻: :COX-2COX-2近曲小管近曲小管腎小球腎小球: : COX-1, COX-2COX-1, COX-2NSAID NSAID 對腎功能的影響對腎功能的影響抑制抑制COX-2COX-2導(dǎo)致導(dǎo)致PGEPGE2 2生

2、成減少生成減少w 因因PGEPGE2 2 減少從而增加亨利襻升支端鈉的重吸收減少從而增加亨利襻升支端鈉的重吸收w 傳統(tǒng)傳統(tǒng)NSAIDsNSAIDs 和昔布類藥物均增加鈉的重吸收和昔布類藥物均增加鈉的重吸收 對利尿?qū)騽┑姆磻?yīng)劑的反應(yīng)( (降低降低1 15% -20%)5% -20%)體重增加體重增加/ /水腫水腫/ /偶見充血性心衰偶見充血性心衰 血壓升高血壓升高 ( ( 5 mm Hg)5 mm Hg)w 高藥物劑量高藥物劑量 低藥物劑量的影響低藥物劑量的影響w 長效藥物長效藥物 短效藥物的影響短效藥物的影響下肢水腫下肢水腫0246安慰劑安慰劑(n=783)(n=783)雙氯芬酸雙氯芬酸5

3、0 mg tid50 mg tid(n=498)(n=498)布洛芬布洛芬800 mg 800 mg 每天三次每天三次( (n=847)n=847)羅非昔布羅非昔布12.5 12.5 mg ormg or25 mg 25 mg 每天一次每天一次(n=2829)(n=2829)1.13.73.83.4塞來昔布塞來昔布 100 mg 100 mg 每天二次每天二次(n=1311)(n=1311)塞來昔布塞來昔布 200 mg 200 mg 每天二次每天二次( (n=1208)n=1208)1.63.0Adapted from Vioxx Clinical Trails and from the N

4、orth American Controlled Clinical Trials-Celebrex Advisory Committee - Briefing Document by G.D. Searle & Co. %Rofecoxib(N=4047)Naproxen(N=4029)Difference(95 % CI)All Deaths0.5%0.4%0.1(-0.15 to 0.49)CV Deaths0.2%0.2%0.0(-0.21 to 0.21)MIs0.5%0.1%0.4(0.07 to 0.57)CVAs (ischemic)0.2%0.2%0.0(-0.17 t

5、o 0.27)McAdam et al. Proc. Natl. Acad Sci. USA . 1999;96:272.Thromboxane (TxA2)Promotes Platelet AggregationPlateletHemostasisThrombosisInhibits Platelet AggregationEndothelialCellProstacyclin (PGI2)Nonselective NSAIDs/ASACOX-2 InhibitorSteady State % Inhibition from Baseline During Dosing Interval0

6、248Hours after DoseMean % Inhibition SE100806040200-20PlaceboNaproxen500 mg BIDIbuprofen800 mg TID免疫抑制劑（亦名免疫抑制劑（亦名DMARD，SAARD）環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺 cyclophosphamide CYC硫唑嘌呤硫唑嘌呤 Azathioprine AZA甲氨喋呤甲氨喋呤 Methothrexate MTX萊弗米特萊弗米特 Leflunomide LEF環(huán)孢素環(huán)孢素 Cyclosporin Cys霉酚酸酯霉酚酸酯 Mycophenolate MMF柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶 Sulfasalazi

7、ne SSZ羥氯喹羥氯喹 Hydroxychloroquine HCQ雷公藤雷公藤 Tripterygium Wilfordii Hook， TW青霉胺青霉胺 D-penicillamine 金制劑金制劑 AuranofinTNFa阻滯劑阻滯劑 Etanercept InfliximabIL1受體拮抗劑受體拮抗劑甲基強的松龍（大劑量，沖擊治療）甲基強的松龍（大劑量，沖擊治療）人體人體人體人體010203040506002468101214Months on Combination Therapy (MTX+LEF)% ResponderACR20ACR50緩解30例例RA MTX治療無效加用來

8、氟米特的療效治療無效加用來氟米特的療效A&R, 1999, 42: 1322CYC（P）/CYC（P）+MP（P）MP（P） 療程療程117117月月9292例（例（63.4%63.4%）完全或部分緩解完全或部分緩解5353例未能緩解例未能緩解1717例繼活動例繼活動性病變性病變2626例進入腎例進入腎病末期病末期5 5例治療期例治療期間死亡間死亡5 5例失訪例失訪Arlh&Rheum 2002,46(4)=9951002Arth&Rheum 2002,46(4):9951002* 共145例*ESRD終未期腎病完全緩解完全緩解部分緩解部分緩解（n=73)(n=19)復(fù)

9、發(fā)復(fù)發(fā)29(39.7%)12(63.2%)治療方案治療方案(1) CYC(p) 伴或不伴伴或不伴MP126(2)其它其它IST54(3)強的松強的松41(4)無治無治81ESRD*3(10.3%)8(42%)Arth&Rheum 2002,46(6):10031013腎病理MMF(n=15)CYC(n=12)治療前治療后治療前治療后細胞浸潤66.7075.025.0(10細胞)IC沉積73.36.683.333.3腎小球壞死73.3083.341.7血管炎66.720.041.716.7微栓46.7025.08.3新月體73.333.358.333.3活動性指數(shù)16.47.84.0 2

10、.012.3 4.06.4 3.0慢性指數(shù)1.7 1.02.8 2.81.5 1.12.2 2.3T Cell B Cell抗原特異性識別抗原特異性識別CD4 TCR MHC II Tolerance“Anergy”Activation IL-2 CD40L CD40CD28B7.1B7.2Co-stimulationGrowthAPC FunctionCurrent Opinion in Rheumatology 2002腎上腺皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素 甲基強的松龍甲基強的松龍0.81g 3天天沖擊治療沖擊治療 潑尼松潑尼松0.51mg/kg/日日7.510mg/日日維持量維持量 氫化考的松氫化考的松200mg300mg/日日 靜點靜點環(huán)磷酰胺（環(huán)磷酰胺（CTX）0.81.0gm/次次靜點每靜點每4周一次周一次100mg口服口服 日一次日一次200mg靜注靜注 隔日一次隔日一次抗風(fēng)濕抗痛風(fēng)藥物的臨床用法（抗風(fēng)濕抗痛風(fēng)藥物的臨床用法（2）甲氨喋呤（甲氨喋呤（MTX）7.5mg20mg每周每周 口服或靜注口服或靜注硫唑嘌呤硫唑嘌呤100mg50mg日一次日一次萊氟米特萊氟米特100mg3天后天后20mg日一次日一次 羥氯喹羥氯喹 0.2日兩