1、第七章第七章IP3、DAG與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)1掌握掌握IP3/Ca2+和和DAG/PKC信號(hào)傳遞途徑信號(hào)傳遞途徑的基本過程；的基本過程；PLC水解膜上肌醇磷脂產(chǎn)生水解膜上肌醇磷脂產(chǎn)生IP3和和DAG；DAG激活激活PKC信號(hào)途徑。信號(hào)途徑。2熟悉熟悉IP3激活激活Ca2+信號(hào)途徑。信號(hào)途徑。 【目的要求】【目的要求】 一、一、IP3和和DAG雙信使途徑雙信使途徑雙信使途徑介導(dǎo)許多重要的生物過程：雙信使途徑介導(dǎo)許多重要的生物過程：如受精、感光、細(xì)胞增殖、分泌、神如受精、感光、細(xì)胞增殖、分泌、神經(jīng)活動(dòng)、血小板聚集、平滑肌收縮等。經(jīng)活動(dòng)、血小板聚集、平滑肌收縮等。偶聯(lián)肌醇磷脂水解的受體有多種。偶聯(lián)肌醇磷脂水

2、解的受體有多種。PI3K二、肌醇磷脂信號(hào)分子的產(chǎn)生與滅活二、肌醇磷脂信號(hào)分子的產(chǎn)生與滅活（一）肌醇磷脂的酶解作用（一）肌醇磷脂的酶解作用PI4KPIPK磷酸酶磷酸酶磷酸酶磷酸酶PI3K參與三種肌醇磷脂相互間的轉(zhuǎn)變參與三種肌醇磷脂相互間的轉(zhuǎn)變PI3KPIPI(3)PPI4KPI(4)PPI3KPI(3,4)P2PI4KPI(4,5)P2PIPKPI3KPI(3,4,5)P3PI3K參與三種肌醇磷參與三種肌醇磷脂相互間的轉(zhuǎn)變脂相互間的轉(zhuǎn)變PLC肌醇磷脂的水解肌醇磷脂的水解PI3K（二）（二）IP3的滅活的滅活（三）（三）DAG的降解的降解三、三、IP3/Ca2+和和DAG/PKC信號(hào)傳遞信號(hào)傳遞途

3、徑途徑雙信使途徑的基本過程：雙信使途徑的基本過程： 胞外信號(hào)胞外信號(hào)膜受體膜受體PLCPIP2IP3Ca2信號(hào)途徑信號(hào)途徑PKC信號(hào)途徑信號(hào)途徑DAG（一）（一） PLC水解膜上肌醇磷脂產(chǎn)生水解膜上肌醇磷脂產(chǎn)生IP3和和DAGPLC PLC PLC 三種三種PLCRTK激活激活PLC NRTK激活激活PLC GPCR激活激活PLC （二）（二）IP3 激活激活 Ca2+ 信號(hào)途徑信號(hào)途徑膜電位、受體膜電位、受體G蛋白、蛋白、PKA胞漿胞漿Ca2+（1 mol/L）膜鈣通道膜鈣通道IP3內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣通道內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣通道PKCThe Calcium-regulated Protease 胞內(nèi)胞內(nèi)Ca2+增

4、加產(chǎn)生的效應(yīng)增加產(chǎn)生的效應(yīng)胞內(nèi)胞內(nèi)Ca2+增加產(chǎn)生的效應(yīng)：增加產(chǎn)生的效應(yīng)：細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、肌肉收縮、神經(jīng)軸漿流動(dòng)、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、肌肉收縮、神經(jīng)軸漿流動(dòng)、染色體移動(dòng)、神經(jīng)遞質(zhì)合成與釋放、入胞與染色體移動(dòng)、神經(jīng)遞質(zhì)合成與釋放、入胞與出胞過程、糖原分解與合成、環(huán)核苷酸的代出胞過程、糖原分解與合成、環(huán)核苷酸的代謝調(diào)節(jié)、多種激素、藥物和毒物的作用、營謝調(diào)節(jié)、多種激素、藥物和毒物的作用、營養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收、凝血和傷口愈合等。養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收、凝血和傷口愈合等。IP3受體為四聚體。每個(gè)亞基含有三個(gè)受體為四聚體。每個(gè)亞基含有三個(gè)結(jié)構(gòu)域：結(jié)構(gòu)域：配體結(jié)合域配體結(jié)合域調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)/轉(zhuǎn)導(dǎo)域轉(zhuǎn)導(dǎo)域通道域通道域NCIP3受體受體 影

5、響影響IP3R鈣通道活性的因素：鈣通道活性的因素：Ca2促進(jìn)開放：巰基試劑、促進(jìn)開放：巰基試劑、ATP抑制開放：肝素、抑制開放：肝素、 Mg2與與H被被PKA磷酸化后對(duì)磷酸化后對(duì)IP3敏感性下降敏感性下降 1. 鈣庫鈣庫肌細(xì)胞肌質(zhì)網(wǎng)系統(tǒng)肌細(xì)胞肌質(zhì)網(wǎng)系統(tǒng)(SR)非肌細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)非肌細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER) 鈣庫具備：鈣庫具備：高濃度的鈣高濃度的鈣高容量低親和力的鈣結(jié)合蛋白高容量低親和力的鈣結(jié)合蛋白ATP酶系統(tǒng)酶系統(tǒng)鈣釋放受體通道鈣釋放受體通道 （1） Ca2結(jié)合蛋白結(jié)合蛋白EF手（手（EF hand）型蛋白：）型蛋白：CaM、肌鈣蛋白肌鈣蛋白C、肌球蛋白輕鏈、視錐蛋白、肌球蛋白輕鏈、視錐蛋白、鈣視網(wǎng)膜蛋

6、白等。鈣視網(wǎng)膜蛋白等。 Ca2/磷脂結(jié)合蛋白：磷脂結(jié)合蛋白：是一種可結(jié)合磷脂的是一種可結(jié)合磷脂的Ca2結(jié)合蛋白，結(jié)合蛋白，與磷脂的結(jié)合可以使其與磷脂的結(jié)合可以使其Ca2親和性和酶親和性和酶活性增加?；钚栽黾?。如膜聯(lián)蛋白族和如膜聯(lián)蛋白族和C2區(qū)結(jié)構(gòu)蛋白。區(qū)結(jié)構(gòu)蛋白。 膜聯(lián)蛋白族膜聯(lián)蛋白族介導(dǎo)膜融合、促進(jìn)細(xì)胞分泌、控制介導(dǎo)膜融合、促進(jìn)細(xì)胞分泌、控制激素與遞質(zhì)釋放、抑制激素與遞質(zhì)釋放、抑制PLA2與與PKC的活的活性、參與細(xì)胞增殖與分化。性、參與細(xì)胞增殖與分化。 C2區(qū)結(jié)構(gòu)蛋白區(qū)結(jié)構(gòu)蛋白C2區(qū)名稱源于區(qū)名稱源于cPKC的的Ca2/磷脂結(jié)磷脂結(jié)合域，含有合域，含有C2區(qū)的蛋白稱為區(qū)的蛋白稱為C2蛋白。

7、蛋白。PKC、PLA2、PLC、GAP、突觸、突觸結(jié)合蛋白等都屬于結(jié)合蛋白等都屬于C2蛋白。蛋白。它們具有它們具有Ca2依賴性轉(zhuǎn)位，并可與依賴性轉(zhuǎn)位，并可與細(xì)胞內(nèi)活化的細(xì)胞內(nèi)活化的PKC受體（受體（receptors for activated PKC，RACK）結(jié)合。）結(jié)合。 Ca2儲(chǔ)存蛋白：儲(chǔ)存蛋白：包括肌集鈣蛋白（包括肌集鈣蛋白（calsequestrin，CSQ）、鈣衛(wèi)蛋白（）、鈣衛(wèi)蛋白（calprotectin）、）、類肌集鈣蛋白（類肌集鈣蛋白（calsequestrin-like protein，CLP）等，具有高）等，具有高Ca2結(jié)合容結(jié)合容量和低量和低Ca2親和性。親和性。 （

8、2） Ca2釋放通道受體釋放通道受體有有Ryanodine受體（受體（RyR）和）和IP3受受體。體。 Ca2對(duì)于對(duì)于IP3受體和受體和RyR受體具有雙向受體具有雙向作用。作用。鈣波：胞內(nèi)鈣庫反復(fù)通過正反饋效鈣波：胞內(nèi)鈣庫反復(fù)通過正反饋效應(yīng)機(jī)制周期性地釋放鈣，應(yīng)機(jī)制周期性地釋放鈣， Ca2升高以螺升高以螺旋形式向全細(xì)胞擴(kuò)散。旋形式向全細(xì)胞擴(kuò)散。 Ca2波波 2. Ca2的信號(hào)傳遞的信號(hào)傳遞依靠細(xì)胞內(nèi)外的依靠細(xì)胞內(nèi)外的Ca2濃度差，有時(shí)濃度差，有時(shí)間和空間兩種傳遞形式：間和空間兩種傳遞形式：空間形式，亦稱空間形式，亦稱Ca2波；波；時(shí)間形式，稱為時(shí)間形式，稱為Ca2振蕩，是振蕩，是Ca2周期性瞬

9、變，以頻率編碼外來刺激的信周期性瞬變，以頻率編碼外來刺激的信息。息。 3. Ca2平衡的維持平衡的維持細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)Ca2蛋白質(zhì)表達(dá)異常、激活蛋白質(zhì)表達(dá)異常、激活Ca2依賴性蛋白激酶依賴性蛋白激酶蛋白質(zhì)降解、活化核酸內(nèi)切酶引起蛋白質(zhì)降解、活化核酸內(nèi)切酶引起DNA分解分解不可逆的細(xì)胞損傷不可逆的細(xì)胞損傷 Partial interaction map of PDGF receptor-mediated intracellular signaling. Broken arrows signify multiple steps.細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)Ca2的調(diào)節(jié)的調(diào)節(jié) （1） 質(zhì)膜鈣泵質(zhì)膜鈣泵(Ca2-ATP酶

10、酶)依賴依賴ATP將胞內(nèi)的將胞內(nèi)的Ca2排到胞外。排到胞外。主要受主要受CaM、酸性磷脂和激酶介導(dǎo)、酸性磷脂和激酶介導(dǎo)的磷酸化所調(diào)控。的磷酸化所調(diào)控。 （2） Na/Ca2交換交換Na/Ca2交換的能量來源于交換的能量來源于Na的電化學(xué)梯度與膜電位，主要受胞內(nèi)外的電化學(xué)梯度與膜電位，主要受胞內(nèi)外Ca2和和Na的濃度以及的濃度以及ATP的支配。的支配。cytosol （3） 胞內(nèi)鈣庫胞內(nèi)鈣庫Ca2-ATP酶酶有多種異構(gòu)體，并具組織特異性，有多種異構(gòu)體，并具組織特異性，統(tǒng)稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣泵（統(tǒng)稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣泵（SERCA）。）。能被能被PKA和和CaMK活化。活化。 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2泵泵（三）（三）

11、DAG激活激活PKC信號(hào)途徑信號(hào)途徑 活化的活化的PKC可使多種蛋白質(zhì)磷酸化：可使多種蛋白質(zhì)磷酸化： 激活激活A(yù)C，調(diào)節(jié)，調(diào)節(jié)cAMP的濃度；的濃度； 對(duì)基因轉(zhuǎn)錄激活調(diào)節(jié)：對(duì)基因轉(zhuǎn)錄激活調(diào)節(jié)：磷酸化磷酸化AP-1家族；家族；磷酸化轉(zhuǎn)錄因子抑制物。磷酸化轉(zhuǎn)錄因子抑制物。c-fosc-junTGACTCA(TRE)53信號(hào)PKCmRNAsFosJun早期反應(yīng)晚期反應(yīng)（基因活化）PKCPPAP-1磷酸化磷酸化AP-1家族，促進(jìn)家族，促進(jìn)IL-2基因轉(zhuǎn)錄基因轉(zhuǎn)錄 PKC參與調(diào)節(jié)的主要細(xì)胞效應(yīng)：參與調(diào)節(jié)的主要細(xì)胞效應(yīng)： 對(duì)膜離子轉(zhuǎn)運(yùn)功能的調(diào)節(jié)；對(duì)膜離子轉(zhuǎn)運(yùn)功能的調(diào)節(jié)； 對(duì)膜受體功能的調(diào)節(jié)；對(duì)膜受體功能的調(diào)節(jié)； 參與生物活性物質(zhì)的合成與分泌；參與生物活性物質(zhì)的合成與分泌； 參與糖代謝的調(diào)節(jié)；參與糖代謝的調(diào)節(jié)； 對(duì)轉(zhuǎn)錄過程的調(diào)節(jié)。