1、生物信息學(xué)進展 （1）李國亮2014-02-181生物信息學(xué)生物信息學(xué)由生物、數(shù)學(xué)、物理、化學(xué)、計算機科學(xué)、信息科學(xué)等多學(xué)科交叉產(chǎn)生的新興學(xué)科研究生物信息的獲取、存儲、處理、分析、解釋等以數(shù)據(jù)為中心常用生物信息包括：DNA/RNA序列、蛋白質(zhì)序列、DNA/RNA分子結(jié)構(gòu)、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、基因表達譜經(jīng)歷階段前基因組時代（20世紀(jì)90年代前） 這一階段主要是各種序列比較算法的建立、生物數(shù)據(jù)庫的建立、檢索工具的開發(fā)以及DNA和蛋白質(zhì)序列分析等?；蚪M時代（20世紀(jì)90年代后至2001年） 以人類基因組計劃為代表，進行大規(guī)模的基因組測序，基因識別和發(fā)現(xiàn)，網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)地建立和交互界面工具的開發(fā)等。后基因組

2、時代（2001至今） 隨著人類基因組測序工作的完成，各種模式生物基因組測序的完成，生物科學(xué)的發(fā)展已經(jīng)進入了后基因組時代，基因組學(xué)研究的重心由基因組的結(jié)構(gòu)向基因的功能轉(zhuǎn)移。這種轉(zhuǎn)移的一個重要標(biāo)志是產(chǎn)生了功能基因組學(xué)，而基因組學(xué)的前期工作相應(yīng)地被稱為結(jié)構(gòu)基因組學(xué)。2研究方法以數(shù)據(jù)（庫）為核心1.數(shù)據(jù)獲取2.數(shù)據(jù)存儲（數(shù)據(jù)庫的建立）3.生物學(xué)數(shù)據(jù)的檢索4.生物學(xué)數(shù)據(jù)的處理5.生物學(xué)數(shù)據(jù)的利用：計算生物學(xué)3數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)庫的建立是生物信息學(xué)發(fā)展的基礎(chǔ)。目前國際上有三個主要的核苷酸、蛋白質(zhì)的公共數(shù)據(jù)庫美國國立生物技術(shù)信息中心(NCBI,)歐洲生物信息學(xué)研究

3、所(EBI,http:/www.ebi.ac.uk)日本DNA數(shù)據(jù)中心(DDBJ,http:/www.ddbj.nig.ac.jp)4生物信息學(xué)研究方向序列比對序列分析系統(tǒng)發(fā)育分析功能基因組分析基因表達數(shù)據(jù)分析蛋白質(zhì)功能分析蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)分析藥物設(shè)計等等5生物信息學(xué)的熱點問題生物調(diào)控元件的計算、設(shè)計、組裝與應(yīng)用等關(guān)鍵技術(shù)研究開發(fā)個體基因組、群體基因組、個體化信息搜索引擎和各類新的生物學(xué)數(shù)據(jù)分析技術(shù)研究基于個體組學(xué)數(shù)據(jù)的疾病風(fēng)險分析、疾病診治模型和系統(tǒng)研究研究農(nóng)業(yè)生物逆境脅迫相關(guān)數(shù)據(jù)挖掘與分析技術(shù)建立國家生命科學(xué)、醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域數(shù)據(jù)匯集、管理和共享技術(shù)平臺6本課程側(cè)重點新一代DNA測序數(shù)據(jù)分析及其應(yīng)用

4、各個不同研究方向的進展7測序技術(shù)的發(fā)展吳瑞 Ray Woo（1928.08.14-2008.02.10）1971年引物延伸法進行DNA測序成功Frederick Sanger（1918.08.13 2013.11.19）a British biochemist who won the Nobel Prize for Chemistry twice1975, dideoxy chain-termination method for sequencing DNA molecules (雙脫氧鏈終止法)The first full DNA genome to be sequenced was tha

5、t of bacteriophage X174 in 1977Source: /wiki/Frederick_Sangerhttp:/ Chain Termination Method （1977）雙脫氧鏈終止法Maxam-Gilbert sequencing （1977）化學(xué)法 - 鏈降解Shotgun sequencing （1979）鳥槍法熒光標(biāo)記測序（1985）焦磷酸測序（454公司推出454測序儀，2005）2006年，Illumina公司研發(fā)出了Solexa測序儀2007年，ABI公司推出了SOLiD測序儀DNA nanoball seq

6、uencing 邊連接邊測序 (Complete Genomics， 2009)邊合成邊測序(Ion Torrent，2010)單分子測序(Pacific Biosciences，2011）納米孔測序(Nanopore Technologies，2013)/wiki/DNA%E6%B8%AC%E5%BA%8F92014-02-14First public dataMinIONAverage length: 5.4KbLongest: 10Kb2013年被華大基因收購新一代測序市場的主要參與者Illumina（美國）Life Technologies（

7、美國）Roche羅氏454（瑞士）(2013年停止業(yè)務(wù))Pacific Biosciences（美國）Oxford Nanopore Technologies（英國）10市場占有率1170%20%10%Illumina (HiSeq)Life Technologies (Ion PGM, Ion Proton, SOLiD)Roche 454, Pacific Biosciences, othershttp:/ 2014-02-102001-2010年測序儀的測序能力變化13ER Mardis. Nature 470, 198-203 (2011) doi:10.1038/nature0979

8、6測序成本 每百萬堿基的測序成本$0.00$1,000.00$2,000.00$3,000.00$4,000.00$5,000.00$6,000.00Jan-01 May-02 Oct-03Feb-05Jul-06Nov-07 Mar-09 Aug-10 Dec-11 May-13Data source： /sequencingcosts/ 2014-02-0914測序成本 每百萬堿基的測序成本Source： /sequencingcosts/15測序成本 單個人類基因組測序成本16Source： http:/ww

9、/sequencingcosts/US$5000測序成本 Date Cost per Mb Cost per Genome Sep-01$5,292.39$95,263,072Sep-02$3,413.80$61,448,422Oct-03$2,230.98$40,157,554Oct-04$1,028.85$18,519,312Oct-05$766.73$13,801,124Oct-06$581.92$10,474,556Oct-07$397.09$7,147,571Oct-08$3.81$342,502Oct-09$0.78$70,333Oct-10$0.32$29

10、,092Oct-11$0.086$7,743Oct-12$0.074$6,618Oct-13$0.057$5,09617Source： /sequencingcosts/2014-01-14IlluminaHiSeq X Ten$797 + $137 + $5565應(yīng)用方向轉(zhuǎn)錄組測序(RNASeq)轉(zhuǎn)錄因子和組蛋白(ChIPSeq)染色質(zhì)遠程交互作用(ChIA-PET)全基因組測序(Whole genome sequencing)全外顯子組測序(Exome sequencing)靶向重測序(Targeted re-sequencing)DNA甲基化測序(

11、DNA methylation sequencing)18應(yīng)用機構(gòu)19http:/ 57%制藥公司/生物技術(shù)公司, 21%醫(yī)院, 13%政府機構(gòu), 8%其他, 1%應(yīng)用領(lǐng)域腫瘤研究疾病關(guān)聯(lián)性研究基因組測序和功能研究比較基因組學(xué)等20基因組研究的兩次浪潮人類基因組計劃美國政府于1990年10月正式啟動的人類基因組計劃(Human Genome Project，HGP)，13年耗資30億美元人類基因組元件百科全書計劃（ENCODE）美國政府于2003年啟動2012年發(fā)表30篇文章，80%人類基因組是可以被轉(zhuǎn)錄的第三期正在進行中21基因組研究的第三次浪潮即將來臨三維基因組學(xué)染色質(zhì)遠程相互作用重建染色

12、質(zhì)在細胞核內(nèi)的三維結(jié)構(gòu)基因在細胞核三維空間中的表達和調(diào)控22生物技術(shù)的前景生物技術(shù)引領(lǐng)的生物產(chǎn)業(yè)將成為21世紀(jì)經(jīng)濟發(fā)展新的增長點全球生物產(chǎn)業(yè)的銷售額每5年翻一番，年增長率高達30%，是世界經(jīng)濟增長率的10倍，生物產(chǎn)業(yè)已成為增長最快的經(jīng)濟領(lǐng)域。根據(jù)2009年美國的一份研究報告顯示，2008年全球制藥、生物技術(shù)和生命科學(xué)產(chǎn)業(yè)的收入達到9170億美元，其中制藥占74.61%，達6842億美元，生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)占21.27%，達1951億美元。我國2009年生物產(chǎn)業(yè)產(chǎn)值達1.4萬億元人民幣左右，其中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)產(chǎn)值為10381億元，生物農(nóng)業(yè)約1200億元，生物制造約1800億元，生物能源約280億元。23新一

13、代測序市場2011年全球新一代測序的市場規(guī)模已達8.425億美元預(yù)計2011-2016年的復(fù)合年平均增長率為22.7%2016年全球新一代測序市場規(guī)模將達23.43億美元在2012至2018年期間,測序數(shù)據(jù)的產(chǎn)量預(yù)計以75%的年均復(fù)合增長率增長研究人員需要高效的NGS信息學(xué)解決方案,來管理、分析和解釋這一不斷增加的數(shù)據(jù)量24Source http:/ Expression Omnibus GEO/geo/ Short Read Archive - SRA /Traces/sra/ArrayExpresshttp:/www.ebi.ac.uk/arrayexpress/ DDBJhttp:/www.ddbj.nig.ac.jp 26SRA數(shù)據(jù)量27http:/www.ncbi.nl