1、1 第十六章第十六章 抗癲癇藥和抗驚厥藥抗癲癇藥和抗驚厥藥2第一節(jié)第一節(jié) 抗癲癇藥抗癲癇藥Antiepileptic Agents3 癲癇大腦局部N元異常高頻放電，并向周圍正常組織擴(kuò)散所引起的反復(fù)發(fā)作性的慢性腦疾患，表現(xiàn)為突然發(fā)作、短暫的運(yùn)動(dòng)、感覺功能或精神異常，并伴有異常腦電圖。發(fā)病率約占人群的0.5%。4 正常腦細(xì)胞正常腦細(xì)胞異常高頻放電異常高頻放電病灶病灶5局限性發(fā)作局限性發(fā)作大腦局部異常放電且擴(kuò)散大腦局部異常放電且擴(kuò)散至大腦半球某個(gè)部位所引起的發(fā)作，只至大腦半球某個(gè)部位所引起的發(fā)作，只表現(xiàn)大腦局部功能紊亂的癥狀。表現(xiàn)大腦局部功能紊亂的癥狀。根據(jù)發(fā)作時(shí)的癥狀主要分為以下幾種類型根據(jù)發(fā)作時(shí)

2、的癥狀主要分為以下幾種類型全身性發(fā)作全身性發(fā)作異常放電涉及全腦，導(dǎo)致突異常放電涉及全腦，導(dǎo)致突然意識(shí)喪失。最常見的為然意識(shí)喪失。最常見的為6 （1） 單純性局限性發(fā)作（局灶性癲癇）：為大腦皮層局部神經(jīng)細(xì)胞群受病理刺激而引起，表現(xiàn)為一側(cè)面部或肢體肌肉抽搐或感覺異常。如抽搐發(fā)展到對(duì)側(cè)則可出現(xiàn)意識(shí)消失，全身抽搐。 （2）復(fù)合性局限性發(fā)作（神經(jīng)運(yùn)動(dòng)性發(fā)作）：主要表現(xiàn)為陣發(fā)性精神失常，病人突然意識(shí)模糊，伴有無意識(shí)動(dòng)作，可持續(xù)數(shù)分鐘至數(shù)日不等。 （3）部分性發(fā)作繼發(fā)為全面性強(qiáng)直陣攣性發(fā)作，也稱先兆。局限性發(fā)作局限性發(fā)作71、 失神性發(fā)作失神性發(fā)作：分：分典型典型和和非典型非典型發(fā)作。典型發(fā)作發(fā)作。典型發(fā)作

3、也稱也稱小發(fā)作小發(fā)作，突然意識(shí)喪失，動(dòng)作中斷，但不抽搐，突然意識(shí)喪失，動(dòng)作中斷，但不抽搐倒地，持續(xù)數(shù)秒鐘即恢復(fù)，每日可發(fā)作數(shù)十次至百倒地，持續(xù)數(shù)秒鐘即恢復(fù)，每日可發(fā)作數(shù)十次至百次，多見于兒童。非典型者意識(shí)喪失發(fā)生和休止緩次，多見于兒童。非典型者意識(shí)喪失發(fā)生和休止緩慢，肌張力改變明顯。慢，肌張力改變明顯。2、強(qiáng)直、強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作（大發(fā)作）：陣攣性發(fā)作（大發(fā)作）：。病人突然意識(shí)。病人突然意識(shí)喪失，先出現(xiàn)全身強(qiáng)直，然后轉(zhuǎn)為陣攣性抽搐，持喪失，先出現(xiàn)全身強(qiáng)直，然后轉(zhuǎn)為陣攣性抽搐，持續(xù)數(shù)分鐘，最后疲勞性昏睡。續(xù)數(shù)分鐘，最后疲勞性昏睡。如連續(xù)發(fā)作，持續(xù)昏迷者，稱為如連續(xù)發(fā)作，持續(xù)昏迷者，稱為癲癇持續(xù)狀態(tài)

4、癲癇持續(xù)狀態(tài)。3、肌陣攣性發(fā)作：、肌陣攣性發(fā)作：突然、短暫、快速的肌肉收縮，突然、短暫、快速的肌肉收縮，可能遍及全身，也可能限于局部?？赡鼙榧叭?，也可能限于局部。全身性發(fā)作全身性發(fā)作8抗癲癇藥物的作用方式：藥物作用藥物作用抑制放電抑制放電穩(wěn)定膜、抑制放電擴(kuò)散（主穩(wěn)定膜、抑制放電擴(kuò)散（主要的）要的）9常用抗癲癇藥常用抗癲癇藥 抗癲癇藥（antiepileptic drugs）發(fā)展較慢，自發(fā)現(xiàn)苯巴比妥后，直到1938年才發(fā)現(xiàn)苯妥英。兩種傳統(tǒng)藥物一直應(yīng)用至今。1964年發(fā)現(xiàn)了丙戊酸鈉。近年來，又合成了很多新的藥物，仍停留在對(duì)癥治療水平。10 又名又名大侖丁大侖丁(dilantin)，為二苯乙內(nèi)為二

5、苯乙內(nèi)酰脲的鈉鹽，酰脲的鈉鹽，1908年合成，開始作為鎮(zhèn)年合成，開始作為鎮(zhèn)靜催眠藥，靜催眠藥，1938年發(fā)現(xiàn)具有抗癲癇作用，年發(fā)現(xiàn)具有抗癲癇作用，是目前常用的抗癲癇藥。是目前常用的抗癲癇藥。苯妥英鈉（苯妥英鈉（phenytoin sodium）11【藥理作用及臨床用途】u 抗癲癇 在不引起中樞全面抑制的劑量就能起到抗癲癇作用，阻止驚厥癥狀的發(fā)生。 由于作用緩慢，對(duì)由于作用緩慢，對(duì)癲癇持續(xù)狀態(tài)癲癇持續(xù)狀態(tài)先用苯巴比先用苯巴比妥或地西泮等控制癥狀，再用苯妥英鈉預(yù)防妥或地西泮等控制癥狀，再用苯妥英鈉預(yù)防發(fā)作及維持治療。發(fā)作及維持治療。l大發(fā)作（強(qiáng)直陣攣性發(fā)作）和局限性發(fā)作大發(fā)作（強(qiáng)直陣攣性發(fā)作）和局

6、限性發(fā)作首選首選l小發(fā)作無效小發(fā)作無效，甚至使病情惡化。，甚至使病情惡化。v治療中樞疼痛綜合征治療中樞疼痛綜合征 對(duì)對(duì)三叉神經(jīng)痛三叉神經(jīng)痛療效療效較好，服藥后較好，服藥后1-2天見效，疼痛減輕，發(fā)作次天見效，疼痛減輕，發(fā)作次數(shù)減少直至完全消失；對(duì)數(shù)減少直至完全消失；對(duì)舌咽神經(jīng)痛舌咽神經(jīng)痛也有療也有療效。該作用與穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜有關(guān)。效。該作用與穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜有關(guān)。w抗心律失常抗心律失常 與影響心肌細(xì)胞膜的電生理與影響心肌細(xì)胞膜的電生理特性有關(guān)，見第特性有關(guān)，見第22章。治療室性心律失常。章。治療室性心律失常。13【作用機(jī)制】1、抑制突觸傳遞的強(qiáng)直后增強(qiáng)（ PTP）2、膜穩(wěn)定作用（各種組織可興奮膜

7、：如中樞、外周神經(jīng)元、心肌細(xì)胞）。阻止病灶放電向正常組織擴(kuò)散（阻滯Na+通道，抑制Na+內(nèi)流，導(dǎo)致動(dòng)作電位不易產(chǎn)生）阻止異常放電的擴(kuò)散阻止異常放電的擴(kuò)散14 膜穩(wěn)定作用阻斷電壓依賴性鈉通道 使鈉依賴性動(dòng)作電位不能形成，降低興奮性。（主要機(jī)制）阻斷電壓依賴性鈣通道 阻斷L型和N型鈣通道，抑制Ca2+內(nèi)流，阻斷突觸傳遞；對(duì)T型無作用（失神發(fā)作無效）。15 對(duì)鈣調(diào)素激酶系統(tǒng)的影響 抑制鈣調(diào)素激酶活性，影響突觸傳遞；抑制突觸前膜磷酸化，減少Ca2+依賴的興奮性遞質(zhì)的釋放；抑制突觸后膜磷酸化，減弱突觸后膜去極化。Ca2+-受體蛋白受體蛋白-鈣調(diào)素鈣調(diào)素-激酶激酶16【體內(nèi)過程】po吸收慢而不規(guī)則（約61

8、0天起效），刺激性強(qiáng)，不作肌注；靜注用于癲癇持續(xù)狀態(tài)。血漿蛋白結(jié)合率高（8590）。肝臟代謝，約5%原形由腎臟排泄。t1/2與血藥濃度相關(guān)。低于10g/ml時(shí)，按恒比消除，t1/2約20小時(shí)，超過此濃度按恒量消除， t1/2達(dá)60小時(shí)。17【不良反應(yīng)】1.局部刺激堿性強(qiáng)，刺激性大，不肌注?？诜碳の改c道，與食物同服可減輕；靜脈注射可發(fā)生靜脈炎，注射時(shí)應(yīng)選用較粗大的血管。18【不良反應(yīng)】2.與劑量有關(guān)的毒性反應(yīng) 靜注過快致心律失常、血壓下降。 過量致急性中毒，影響小腦-前庭功能。 （10ug/ml 有效控制） 20ug/ml 眩暈、眼球震顫、共濟(jì)失調(diào)等 40ug/ml 精神錯(cuò)亂 50ug/ml

9、昏睡、昏迷193.慢性毒性反應(yīng)（1）神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng) 眩暈、精神緊張、頭痛等。（2）齒齦增生 長(zhǎng)期應(yīng)用發(fā)生率20%，為膠原代謝改變引起結(jié)締組織增生的結(jié)果?？诜c可減輕。（3）造血系統(tǒng)反應(yīng) 久用葉酸缺乏巨細(xì)胞性貧血，抑制葉酸吸收和代謝（抑制二氫葉酸還原酶）。甲酰四氫葉酸預(yù)防?！静涣挤磻?yīng)】20【不良反應(yīng)】（4） 骨骼系統(tǒng) 加速Vit D代謝，長(zhǎng)期應(yīng)用可致低血鈣。必要時(shí)應(yīng)用Vit D預(yù)防。（5） 其它反應(yīng)偶見男性乳房增大，女性多毛癥，淋巴結(jié)腫大。4.過敏反應(yīng)及肝功異常 皮疹、粒C、再障、肝損（2-5%），定期做血常規(guī)及肝功能檢查。如有異常，及早停藥。5.致畸反應(yīng) 孕婦服用可偶致畸胎。如：小頭癥、智能障

10、礙、斜視、眼距過寬、腭裂等，稱“胎兒妥因綜合征”21卡馬西平卡馬西平 (Carbamazepine) 又稱又稱酰胺咪嗪酰胺咪嗪。結(jié)構(gòu)類似三環(huán)類抗抑郁藥。結(jié)構(gòu)類似三環(huán)類抗抑郁藥。最初用于治療三叉神經(jīng)痛，并對(duì)躁狂最初用于治療三叉神經(jīng)痛，并對(duì)躁狂-抑郁癥有抑郁癥有效，現(xiàn)主要用于治療各種癲癇。效，現(xiàn)主要用于治療各種癲癇。 22【藥理作用和臨床應(yīng)用】 1. 抗癲癇作用：廣譜抗癲癇 （1）大發(fā)作和單純局限性發(fā)作首選 （2）復(fù)合性局限性（精神運(yùn)動(dòng)性）發(fā)作效好 （3）小發(fā)作，有效 （4）癲癇并發(fā)的精神癥狀，有效 23【藥理作用和臨床應(yīng)用】2. 抗躁狂抑郁作用 鋰鹽無效的躁狂、抑郁病人應(yīng)用，副作用少而療效好。3

11、. 抗中樞性疼痛 優(yōu)于苯妥英鈉。與穩(wěn)定細(xì)胞膜有關(guān)。4. 抗利尿 促進(jìn)抗利尿激素分泌，用于神經(jīng)性尿崩癥。 24作用機(jī)制 阻滯Na通道，提高放電興奮閾值，抑制癲癇灶及其周圍神經(jīng)元放電； 增強(qiáng)GABA在突觸后的作用25不良反應(yīng) 常見頭昏、眩暈、惡心、嘔吐、共濟(jì)失調(diào)、手指震顫、皮疹、粒細(xì)胞減少及血小板減少。 嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)骨髓抑制、肝損害。26抗癲癇作用的機(jī)制與加強(qiáng)中樞內(nèi)抗癲癇作用的機(jī)制與加強(qiáng)中樞內(nèi)GABA能神經(jīng)能神經(jīng)的抑制能力有關(guān)的抑制能力有關(guān)選擇性選擇性抑制病灶的放電抑制病灶的放電，提高病灶周圍正常組織的興奮閾值，提高病灶周圍正常組織的興奮閾值，阻止放阻止放電向周圍腦組織的擴(kuò)散電向周圍腦組織的擴(kuò)散。苯

12、巴比妥和撲米酮苯巴比妥和撲米酮(primidone)27苯巴比妥，又名魯米那(luminal) 對(duì)大發(fā)作及癲癇持續(xù)狀態(tài)（臨床主張用戊巴比妥）效果好 單純性局限性發(fā)作及神經(jīng)運(yùn)動(dòng)性發(fā)作有效 小發(fā)作和嬰兒痙攣效果差。優(yōu)點(diǎn)起效快，療效好，毒性低，價(jià)格低廉。缺點(diǎn) 中樞抑制明顯28 撲米酮（去氧苯比妥或撲癇酮）在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化為苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺。藥物原型和2 2個(gè)代謝產(chǎn)物均有抗癲癇作用。 對(duì)大發(fā)作和局限性發(fā)作療效較好，對(duì)精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作也有效，但對(duì)小發(fā)作無效。 不良反應(yīng)為鎮(zhèn)靜、嗜睡、眩暈和共濟(jì)失調(diào)等。偶可發(fā)生巨幼紅細(xì)胞性貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少。29乙琥胺 (Ethosuximide) 失神小發(fā)作

13、首選，其療效不及氯硝西泮。但副作用少，耐受性產(chǎn)生少。對(duì)其他癲癇無效。 機(jī)制抑制T型鈣通道，從而抑制3Hz異常放電的發(fā)生。高于治療濃度時(shí)還可抑制Na+-K+ ATP酶，抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶。 副作用有嗜睡、眩暈、呃逆、食欲不振及惡心、嘔吐等。偶見白細(xì)胞、粒細(xì)胞減少，嚴(yán)重者出現(xiàn)再障。30 早年作有機(jī)溶劑用，后發(fā)現(xiàn)其本身即具有抗驚早年作有機(jī)溶劑用，后發(fā)現(xiàn)其本身即具有抗驚厥作用，而且對(duì)大多數(shù)動(dòng)物驚厥模型都有效。厥作用，而且對(duì)大多數(shù)動(dòng)物驚厥模型都有效。 丙戊酸鈉 (Sodium valproate)二丙基醋酸鈉二丙基醋酸鈉31丙戊酸鈉 (Sodium valproate) 廣譜抗癲癇藥。 大發(fā)作合并小發(fā)作

14、時(shí)的首選藥 大發(fā)作不及苯妥英鈉、苯巴比妥 小發(fā)作優(yōu)于乙琥胺（肝毒性，不首選） 復(fù)雜部分發(fā)作似卡馬西平 非典型小發(fā)作不及氯硝西泮 對(duì)頑固性癲癇可能有效32機(jī)制機(jī)制： 增強(qiáng)腦內(nèi)增強(qiáng)腦內(nèi)GABA功能功能 增強(qiáng)脫羧酶活性，抑制轉(zhuǎn)氨酶活性增強(qiáng)脫羧酶活性，抑制轉(zhuǎn)氨酶活性 + - - 脫羧酶脫羧酶 轉(zhuǎn)氨酶轉(zhuǎn)氨酶 脫氨酶谷氨酸谷氨酸 GABA 琥珀酸半醛琥珀酸半醛 琥珀酸琥珀酸 提高突觸后膜對(duì)提高突觸后膜對(duì)GABA 的敏感性的敏感性 穩(wěn)定細(xì)胞膜：抑制抑制Na+通道通道，阻斷T型Ca2+通道。不良反應(yīng)： 較輕，如輕微的胃腸道反應(yīng)。近年發(fā)現(xiàn)有肝損害，表現(xiàn)為谷草轉(zhuǎn)氨酶升高，少數(shù)有肝炎發(fā)生，已有肝衰竭的死亡報(bào)告。 注

15、意丙戊酸鈉的藥物相互作用問題。34苯二氮卓類1. 地西泮：是治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥物，具有顯效快、較其他藥物安全的優(yōu)點(diǎn)。靜注偶致呼吸抑制。 2. 氯硝西泮：是這類藥物中抗癲癇譜比較廣的藥物?？捎糜诟餍桶d癇，尤其用于小發(fā)作，靜脈注射也用于治療癲癇持續(xù)狀態(tài)。對(duì)肌陣攣性發(fā)作、嬰兒痙攣也有效果。3. 硝西泮：主要用于癲癇小發(fā)作，肌陣攣性發(fā)作及嬰兒痙攣等。35氟桂利嗪（氟桂利嗪（flunarizine)鈣拮藥；各型癲癇鈣拮藥；各型癲癇 尤大發(fā)作、局限性發(fā)作尤大發(fā)作、局限性發(fā)作 安全有效；安全有效；困倦、體重困倦、體重抗癇靈抗癇靈（antiepilepsirin)廣譜廣譜 大發(fā)作明顯；大發(fā)作明顯；5 5

16、HTHT少肝、腎、造血毒性少肝、腎、造血毒性36拉莫三嗪拉莫三嗪(lamotrigine）似苯妥英鈉、卡馬西平似苯妥英鈉、卡馬西平阻止阻止VDC-Na+阻止放電阻止放電用于：成人局限性發(fā)作的輔助治療用于：成人局限性發(fā)作的輔助治療 與他藥合用于難治癲癇與他藥合用于難治癲癇37托吡酯托吡酯(topiramate) 1995新藥新藥廣譜廣譜 局限性發(fā)作和大發(fā)作局限性發(fā)作和大發(fā)作 動(dòng)物致癌動(dòng)物致癌 孕婦慎用孕婦慎用抗癲癇藥總結(jié)表抗癲癇藥總結(jié)表抗癲癇藥總結(jié)表抗癲癇藥總結(jié)表401.根據(jù)發(fā)作類型選藥根據(jù)發(fā)作類型選藥失神發(fā)作失神發(fā)作首選乙琥胺、次選氯硝西泮、首選乙琥胺、次選氯硝西泮、丙戊酸鈉丙戊酸鈉卡馬西平、

17、苯妥英鈉、卡馬西平、苯妥英鈉、丙戊酸鈉丙戊酸鈉抗癲癇藥應(yīng)用注意單純局限性發(fā)作單純局限性發(fā)作大發(fā)作大發(fā)作苯妥英、丙戊酸鈉、苯妥英、丙戊酸鈉、卡馬西平、苯巴比妥卡馬西平、苯巴比妥412、是否聯(lián)合用藥？、是否聯(lián)合用藥？3、長(zhǎng)期用藥、長(zhǎng)期用藥不得突然停藥；不隨意換藥；不得突然停藥；不隨意換藥；定期查血象、肝功；定期查血象、肝功；過渡式換藥過渡式換藥!4、致畸、死胎、致畸、死胎42第三節(jié)抗驚厥藥第三節(jié)抗驚厥藥(Anticonvulsion drugs) 驚厥驚厥(convulsion)是由于各種原因（高熱、子癇、是由于各種原因（高熱、子癇、破傷風(fēng)、癲癇大發(fā)作及某些藥物中毒等）引起的中破傷風(fēng)、癲癇大發(fā)作及

18、某些藥物中毒等）引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮的一種癥狀，表現(xiàn)為全身骨骼樞神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮的一種癥狀，表現(xiàn)為全身骨骼肌不自主的強(qiáng)烈收縮，呈強(qiáng)直性或陣攣性抽搐，肌不自主的強(qiáng)烈收縮，呈強(qiáng)直性或陣攣性抽搐，為為一臨床急癥，需緊急處理。一臨床急癥，需緊急處理。 常用藥物常用藥物：巴比妥類、苯二氮卓類、水合氯醛：巴比妥類、苯二氮卓類、水合氯醛 硫酸鎂。硫酸鎂。43硫酸鎂硫酸鎂（magnesium sulfate)特點(diǎn)：特點(diǎn)： 給藥途徑不同，作用性質(zhì)、用途不同。1.1.口服口服：下瀉、利膽下瀉、利膽 瀉藥（驅(qū)蟲、排毒）瀉藥（驅(qū)蟲、排毒） 十二指腸膽汁引流；十二指腸膽汁引流；2.2.注射注射：抗驚厥抗驚厥、降壓降壓、 中樞抑制中樞抑制 主要用于主要用于子癇子癇（首選首選）、破傷風(fēng)破傷風(fēng)等引起的等引起的驚厥驚厥及及3.3.局部外用局部外用：50%50%高滲溶液濕敷高滲溶液濕敷 消炎消腫消炎消腫。44作用機(jī)制作用機(jī)制神經(jīng)化學(xué)傳遞和骨骼肌收縮均需神經(jīng)化學(xué)傳遞和骨骼