1、病例特點 女性 65歲 住院號：717837 既往史：高血壓病史2年余，目前血壓110/75mmHg 主訴：間斷便血4年4月，直腸癌術后1年4個月 診斷：直腸中分化腺癌C期（pT3N2MO）術后放化療 后肝轉移第1頁/共36頁手術及術后病理2013-7-9手術： 腹腔鏡直腸癌腹會陰聯(lián)合切除術 (中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院） 術后病理：（直腸）隆起型中分化腺癌，可見神經(jīng)侵犯， 腫瘤侵透肌層達直腸旁組織，腫瘤未累及齒狀線， 上、下及環(huán)周切緣未見癌； 腸壁淋巴結3/9,腸系膜淋巴結2/9。（共5/18）免疫組化：MLH1（3+)，MLH2（2+）， MLH6（3+）， PMS2 （3+）基因檢測（201

2、3-11 ）：KRAS基因 12密碼子無突變， 13密碼子突變；BRAF基因無突變； BRCA1基因、EGFR基因、BRCC1基因、 VEGF基因表達檢測結果低； RAP80基因、TYMS基因表達檢測結果高。第2頁/共36頁術后輔助同期放化療 三維適形放療： 部位：原瘤床，吻合口，髂內(nèi)、部分髂外、 閉孔、骶前淋巴引流區(qū)及坐骨直腸窩 處方劑量：50Gy/25次（6MV-X線） 同期化療方案： 卡培他濱2周期 早1000mg，晚1500mg，d1-14第3頁/共36頁第一次PD（2013-10-31肝 DFS 3.5個月） 腹部增強CT（中國醫(yī)學科研院腫瘤醫(yī)院）：肝右葉被膜下強化 結節(jié)，同前相仿，

3、余（-）。 上腹增強MRI（我院）：肝內(nèi)多發(fā)異常信號，不除外轉移瘤。第4頁/共36頁一線治療（化療+靶向） 治療方案： CapOX+恩度3周期 卡培他濱2000mg 2/日 d1-14 奧沙利鉑200mg d1 恩度60mg 泵入 療效評價：SD 卡培他濱+恩度1周期（因貧血減量） 恩度15mg泵入d1-14 CapOX+恩度2周期 恩度15mg泵入d1-14，共2周期。第5頁/共36頁此階段療效評價：SD2014-3-242013-10-31第6頁/共36頁維持治療（靶向維持） 治療方案： 恩度3周期 恩度15mg 泵入 d1-14第7頁/共36頁第二次PD（2014-6-4肝 PFS 7個

4、月）最大SUV值早期9.6，延遲13.22014-6-42014-3-24第8頁/共36頁二線治療（化療+靶向） 化療方案： 伊立替康+S1+貝伐 2周期 伊立替康 200mg d1 替吉奧 40mg 2/日 d1-14 貝伐 400mg d1 伊立替康+貝伐 1周期（3度骨髓抑制） 伊立替康200mg d1 貝伐單抗400mg d1 第9頁/共36頁第三次PD（2014-9-10肝、肺 PFS 3個月）2014-9-10第10頁/共36頁第三次PD（2014-9-10肝、肺 PFS 3個月）患者自覺一般狀況明顯改善，飲食、睡眠、體力、PS評分均較前提高。2014-9-10第11頁/共36頁三

5、線治療（化療+靶向） 治療方案： 雷替曲塞+貝伐3周期 雷替曲塞 5mg d1 貝伐單抗 500mg d2 末次用藥時間2014-11-18第12頁/共36頁第四次PD（肝、肺 PFS 3個月）2014-12-11第13頁/共36頁四線治療（靶向） 治療方案： 2014-12-19 阿帕替尼 850mg 口服 1/ 日 2015-1-12因蛋白尿停用7天 2015-1-19復查無異常 改為425mg 1/ 日 2015-2-10因蛋白尿停用 2015-3-25復查無異常 繼續(xù)425mg 1/ 日 第14頁/共36頁第五次PD（肝、肺 PFS 5個月）2015-5-8第15頁/共36頁五線治療（

6、靶向） 治療方案： 繼續(xù) 阿帕替尼 425mg 1/ 日 2015-5-26加量至 850mg 1/ 日 2015-6-6因消化道反應大停服阿帕替尼 （共服約6個月） 第16頁/共36頁臨終階段（OS 24個月） 2015-6 于解放軍第307醫(yī)院行細胞免疫治療（具體不詳） 對癥支持治療 一般情況進行性惡化 2015-7-22 死亡 第17頁/共36頁診 治 流 程女性 65歲 高血壓病史診斷：直腸中分化腺癌C期（pT3N2MO）術后放化療后肝轉移 第18頁/共36頁討論目的 教學查房 死亡討論第19頁/共36頁NCCN中晚期結腸癌方案第20頁/共36頁NCCN中晚期結腸癌方案第21頁/共36

7、頁NCCN中晚期結腸癌方案第22頁/共36頁 小分子VEGFR抑制劑：競爭細胞內(nèi)ATP結合位點抑制VEGFR-2，阻斷下游信號轉導，抑制腫瘤組織中新血管生成。 化學名：甲磺酸N-4-(氰基環(huán)戊基) 苯基2-(4-吡啶甲基)氨基 (3-吡啶)甲酰胺 分子式：C25H27N5O4S 分子量：493 2007年4月經(jīng)CFDA批準，獲得臨床研究批件（批件號2007L00842） 甲磺酸阿帕替尼化學結構式CNNNHONNH第23頁/共36頁阻斷新生血管的生成，餓死腫瘤 抑制血管內(nèi)皮細胞 抑制毛細血管管腔樣結構生成誘導異常血管的退化介導免疫系統(tǒng)，攻擊腫瘤 解除VEGF高表達對DC細胞分泌的抑制作用克服胃癌

8、對鉑類的耐藥 干擾VEGF表達后，胃癌細胞對順鉑的敏感性恢復第24頁/共36頁阿帕替尼期臨床研究 隨機、雙盲、平行對照、多中心研究，優(yōu)效設計隨機、雙盲、平行對照、多中心研究，優(yōu)效設計疾病進展或疾病進展或符合終止標符合終止標準準二線治療失敗二線治療失敗晚期胃癌患者晚期胃癌患者(N=273)(N=273)阿帕替尼阿帕替尼850mg qd850mg qd（2828天為天為1 1周期）周期） (N=181)(N=181)阿帕替尼模擬片阿帕替尼模擬片 qdqd（2828天為天為1 1周期）周期）(N=92)(N=92)隨隨訪訪至至死死亡亡80%80%死亡死亡事件進事件進行統(tǒng)計行統(tǒng)計分析分析 分層因素：根

9、據(jù)受試者轉移臟器數(shù)分層因素：根據(jù)受試者轉移臟器數(shù)2 2個，個，22個個 主要終點：總生存期（主要終點：總生存期（OSOS） 次要終點：無進展生存期（次要終點：無進展生存期（PFS)PFS)、客觀緩解率（、客觀緩解率（ORRORR），）， 疾病控制率（疾病控制率（DCRDCR），生活質(zhì)量評分（），生活質(zhì)量評分（QoL)QoL)；安全性；安全性 R R第25頁/共36頁主要研究終點OS (FAS)分組例數(shù)mOS (95% CI), 月P 值HR(95%CI)阿帕替尼1766.5(4.8-7.6)0.01490.709(0.537-0.937)安慰劑914.7(3.6-5.4) 6.5m 6.5m

10、4.7m4.7m 阿帕替尼阿帕替尼 存活率總生存期（月）FASFAS集中，試驗組的集中，試驗組的mOSmOS較安慰劑組延長較安慰劑組延長1.81.8個月個月 ( (P=0.0149P=0.0149) )P=0.0149P=0.0149第26頁/共36頁主要研究終點OS (PPS)分組例數(shù)mOS (95% CI), 月P 值HR(95%CI)阿帕替尼阿帕替尼1367.6(6.3-8.5)0.00270.616(0.447-0.849)安慰劑安慰劑715.0(4.3-5.9)7.6m7.6m5.0m5.0m 阿帕替尼阿帕替尼 存活率總生存期（月）PPSPPS集中，試驗組的集中，試驗組的mOSmOS

11、較安慰劑組延長較安慰劑組延長2.62.6個月個月（P=0.0027P=0.0027）P =0.0027P =0.0027第27頁/共36頁次要研究終點PFS (FAS)2.6m1.8m安慰劑 阿帕替尼存活率PFS 無進展生存期（月）分組例數(shù)mPFS (95% CI), 月P 值HR(95%CI)阿帕替尼1762.6(2.0-2.9)0.00010.444(0.331-0.595)安慰劑911.8(1.4-1.9)FAS集中，試驗組的mPFS較安慰劑組延長0.8個月（P0.0001）P 0.0001第28頁/共36頁次要研究終點PFS (PPS)2.8m1.9m安慰劑 阿帕替尼分組例數(shù)mPFS

12、(95% CI), 月P 值HR(95%CI)阿帕替尼1362.8(2.1-3.3)0.00010.455(0.332-0.624)安慰劑711.9(1.1-1.7)存活率無疾病進展期（月）PPS集中，試驗組的mPFS較安慰劑組延長0.9個月（P 0.0001）P 0.0001第29頁/共36頁阿帕替尼可顯著延長二線治療失敗晚期胃癌患者生存期和 無進展生存期阿帕替尼試驗組不良反應類型及發(fā)生率與已上市的同類小分子VEGFR抑制劑常見不良事件一致，且多數(shù)不良事件可控阿帕替尼將為二線治療失敗晚期胃癌患者提供新的治療選擇第30頁/共36頁阿帕替尼臨床前試驗總結阿帕替尼臨床前試驗總結u 對VEGFR2(

13、KDR)具有專屬選擇抑制活性；u 單用在胃癌、腸癌、肝癌、肺癌等移植瘤模型上有顯著的抗腫瘤療效；u 聯(lián)用細胞毒類藥物如奧沙利鉑、5-Fu、多西他賽、阿霉素能明顯增加其療效；u 口服給藥后，在藥效靶器官（肝、腸、胃、肺）分布較高；u 有效劑量下動物耐受性良好。第31頁/共36頁雷替曲塞-抗代謝類葉酸拮抗劑作用機制作用機制：通過細胞膜還原型葉酸甲氨蝶呤載體被細胞主動攝取，而后在細胞內(nèi)被葉酸基聚谷氨酸合成酶代謝為一系列多聚谷氨酸類化合物，該化合物通過抑制胸苷酸合成酶活性，從而抑制細胞DNA的合成，并且該化合物能在細胞內(nèi)潴留，長時間的發(fā)揮抗腫瘤作用。歷史：歷史：最初由英國Zeneca公司和Royal

14、Mardsen醫(yī)院合作開發(fā)，1995年在西歐上市，稱為TOMUDEX（拓優(yōu)得）。第32頁/共36頁Cristina G, et al. Clin Transl Oncol. 2012,14(8):606-12一項對比一項對比FOLFOX4與雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑（與雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑（TOMOX）*一線治療晚期結直腸癌患者的一線治療晚期結直腸癌患者的II期臨床研究期臨床研究注：雷替曲塞在西歐上市商品名為TOMUDEX（拓優(yōu)得），因此組合方案為TOMOX。第33頁/共36頁研究方案R主要療效指標：腫瘤客觀有效率次要療效指標：疾病控制率、疾病進展時間、總生存期雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療復發(fā)轉移結直腸癌復發(fā)轉移性結直腸癌N=216亞葉酸鈣 200mg/m2,iv gtt., d1-5，21d重復 5-Fu 375mg/m2,iv gtt., 4h,d1-5,21d重復 奧沙利鉑 130mg/m2,iv gtt., d1