1、藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)?zāi)夸浺?、基本知識(shí)與基本技能1.藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)的基本任務(wù)2.藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)的基本過程二、驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)一 撲炎痛的合成 實(shí)驗(yàn)二 苯妥英鋅的合成 實(shí)驗(yàn)三 巴比妥的合成 實(shí)驗(yàn)四 奧沙普秦的合成 實(shí)驗(yàn)五 硝苯地平的合成 實(shí)驗(yàn)六 氯霉素的的合成三、綜合性實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)一 阿司匹林的合成實(shí)驗(yàn)二 對乙酰氨基酚的合成實(shí)驗(yàn)三 鹽酸普魯卡因的合成實(shí)驗(yàn)四 磺胺醋酰鈉的合成四、設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)一 氯貝丁酯的合成實(shí)驗(yàn)二 苦杏仁酸的合成實(shí)驗(yàn)三 苯佐卡因的合成實(shí)驗(yàn)四 氟哌酸的合成五、附錄一、基本知識(shí)與基本技能(一) 藥物化學(xué)的性質(zhì)與學(xué)習(xí)方法藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)是藥學(xué)院藥學(xué)專業(yè)學(xué)生的一門重要的專業(yè)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)課程，是以合成實(shí)驗(yàn)研究為主的

2、一門實(shí)驗(yàn)學(xué)科。藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)是在掌握了化學(xué)基礎(chǔ)課 (尤其是有機(jī)化學(xué))的基本知識(shí)、實(shí)驗(yàn)技能和技巧的基礎(chǔ)上，在藥物化學(xué)方面的進(jìn)一步應(yīng)用。但藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)并不完全是合成實(shí)驗(yàn)，需要了解藥物的藥理作用、藥代動(dòng)力學(xué)過程并根據(jù)上述知識(shí)設(shè)計(jì)改造藥物。因此，藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)是通過學(xué)生手腦并用、反復(fù)訓(xùn)練，既掌握藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)的基本操作方法和技能，并通過實(shí)驗(yàn)獲得有關(guān)藥物的相關(guān)知識(shí)。在鞏固驗(yàn)證所學(xué)理論和藥物性能的基礎(chǔ)上學(xué)會(huì)藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)的基本研究方法，學(xué)會(huì)駕馭理論與技能的思維方法，培養(yǎng)學(xué)生獨(dú)立思考和獨(dú)立工作的能力，養(yǎng)成認(rèn)真觀察、仔細(xì)思考、準(zhǔn)確無誤的記錄等良好的科研工作作風(fēng)。通過藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)的嚴(yán)格訓(xùn)練，使學(xué)生掌握藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)的基本

3、操作技巧和基本研究方法，包括合成方案的提出 (從材料的收集、篩選開始，經(jīng)分析、比較和綜合，最后提出方案)，組織實(shí)踐 (根據(jù)條件進(jìn)行預(yù)實(shí)驗(yàn)，由結(jié)果確定，修改原方案)，中間物的提純及鑒定及最終產(chǎn)品鑒定 (包括產(chǎn)率計(jì)算、質(zhì)量評定等)等。二藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)的基本過程藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)的主要任務(wù)之一是合成化學(xué)藥物?；瘜W(xué)藥物一般是由結(jié)構(gòu)比較簡單的化工原料經(jīng)過一系列的化學(xué)合成過程制得或由已具備一定結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物經(jīng)過修飾改造而合成得到。前者成為全合成藥物，后者稱為半合成藥物。對于新藥或未知物，由于沒有特定的合成路線，一般要根據(jù)設(shè)定藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，運(yùn)用學(xué)過的有機(jī)化學(xué)等方面的知識(shí)進(jìn)行設(shè)計(jì)和試驗(yàn)。對于已知藥物(尤其是已上市的

4、藥物)的合成，因?yàn)橐延形墨I(xiàn)報(bào)道，可以通過文獻(xiàn)查閱，尋找合成路線，對合成路線進(jìn)行優(yōu)化處理，包括對中間體及最終產(chǎn)物進(jìn)行提純和鑒定方法的選擇，獲得最佳工藝路線等過程。（一）合成工藝路線的選擇和優(yōu)化待合成藥物選定之后，關(guān)鍵的問題就在于工藝合成路線的選擇。主要過程包括下述幾個(gè)步驟：相關(guān)文獻(xiàn)資料的查閱查閱方法可分為系統(tǒng)查閱法和追索查閱法。前者是對所要求的最終產(chǎn)物進(jìn)行全方位的查詢，一般用于選題初期；后者是根據(jù)文獻(xiàn)找文獻(xiàn)的方法，一般用于實(shí)驗(yàn)過程中對于具體問題的詳細(xì)查找。系統(tǒng)查閱法具體查閱的方法很多，可以利用三大網(wǎng)絡(luò)檢索工具：Beilstein的CrossFire；ISI的Web of Science；CA的w

5、eb檢索Scifinder，最常用的是Scifinder和Beilstein，最強(qiáng)大的可能是scifinder。通常用Scifinder來查化合物具體的合成路線的設(shè)計(jì)。用Beilstein查化合物的理化性質(zhì)和具體的圖譜數(shù)據(jù)。文獻(xiàn)的全文可以查閱一些大型的數(shù)據(jù)庫，如中國期刊網(wǎng)，重慶維普g，萬方數(shù)據(jù)庫，美國化學(xué)學(xué)會(huì)全文數(shù)據(jù)庫，Science Direct電子期刊數(shù)據(jù)庫，英國皇家化學(xué)學(xué)會(huì)，Wiley InterScience ，Springer http:/link. springer. de等。專利里面也有很多有用的文獻(xiàn)，不僅僅是那些大型知名數(shù)據(jù)庫：如 ，美國專利 ，歐盟專利，世界專利組織http:

6、/ ，其他的專利組織 default.htm等。另外，還有一些查化合物性質(zhì)和有機(jī)反應(yīng)的網(wǎng)站，如物性數(shù)據(jù)，熱力學(xué)性質(zhì)http:/www. /，查詢物質(zhì)結(jié)構(gòu)性質(zhì)等的網(wǎng)站/，http:/sp.chemindex. com/cn/psearch.cgi?terms=552-66-9+&sel=dict，化合物基本性質(zhì)數(shù)據(jù)庫，化學(xué)反應(yīng)查詢系統(tǒng)，可查詢400000個(gè)化學(xué)反應(yīng)，有機(jī)反應(yīng)查詢網(wǎng)站http:/www. ，合成路線查詢網(wǎng)站等。在查閱過程中，有時(shí)候單從文摘中或網(wǎng)絡(luò)上了解的內(nèi)容還很不完全，必須進(jìn)一步查閱原始文獻(xiàn)以掌握具體的內(nèi)容和細(xì)節(jié)，在必要時(shí)還要查閱某些專著、學(xué)術(shù)報(bào)告和論文集等。有時(shí)某一問題只能找到一

7、、二篇重要文獻(xiàn)，有必要根據(jù)它們的參考文獻(xiàn)追索查找相關(guān)文獻(xiàn)。但是追索查閱法往往會(huì)遺漏掉重要的內(nèi)容，需要對目標(biāo)化合物和重要的中間體都采取系統(tǒng)查閱法或?qū)⒍呦嘟Y(jié)合的方法。查閱內(nèi)容藥物的合成須對國內(nèi)外已經(jīng)發(fā)表的各種合成路線和制備方法進(jìn)行檢索和綜述，檢索內(nèi)容應(yīng)包括：反應(yīng)中所需的原輔材料、中間體(包括副產(chǎn)物)和產(chǎn)物的理化性質(zhì)，包括理化常數(shù)、光譜數(shù)據(jù)，各種有毒物質(zhì)的毒副作用及防護(hù)方法等；各步化學(xué)反應(yīng)的原理、技術(shù)條件、影響因素和操作方法。對于有希望用于工業(yè)生產(chǎn)的合成路線中的每一步反應(yīng)所需的特殊設(shè)備，如耐高壓、高溫、高真空以及深度冷凍等設(shè)備應(yīng)詳細(xì)查閱。合成路線選擇原則即使是同一種藥物，通過文獻(xiàn)查閱可能找到多條合

8、成路線，他們各自有相應(yīng)的特點(diǎn)和優(yōu)缺點(diǎn)，應(yīng)深入細(xì)致進(jìn)行綜合比較，結(jié)合實(shí)驗(yàn)條件制定出具體的研究方案，最終確定最優(yōu)的合成路線。一般應(yīng)從技術(shù)的先進(jìn)性、經(jīng)濟(jì)上的合理性以及可操作性、安全性等幾個(gè)方面考慮：（1）合成步驟少、操作簡單，效率高 藥物合成的目的，除了得到最終產(chǎn)物以外，還要盡可能的產(chǎn)率高，副反應(yīng)少，產(chǎn)品純度高，易處理。為了達(dá)到這個(gè)目的，首先所選擇的合成路線應(yīng)該盡可能的反應(yīng)步驟少，操作簡便，且要求每一步的效率都高，因?yàn)榭偡磻?yīng)的產(chǎn)率是由各步反應(yīng)的產(chǎn)率綜合得到的，反應(yīng)步驟越多，可能導(dǎo)致最終反應(yīng)產(chǎn)率越低。例如某藥物有兩條合成路線，第一條合成路線由原料A經(jīng)8步反應(yīng)最終帶到產(chǎn)物W，而第二條合成路線是從原料I和

9、M出發(fā)，最后得到W。假設(shè)各步反應(yīng)的收率都相同，但從總收率考慮，第二條合成路線較好。路線1路線2路線1的總收率為 (80%)8100 = 16.8% (假設(shè)每部反應(yīng)收率為80%)路線2的總收率為 (80%)4100 = 40.9% (假設(shè)每部反應(yīng)收率為80%) 其次要求所選的每步反應(yīng)力求副反應(yīng)少，后處理相對簡單，有時(shí)候?yàn)榱藵M足后處理簡單這個(gè)要求，可能會(huì)放棄步驟少，但后處理繁雜的路線。另外，還應(yīng)考慮每步反應(yīng)操作的工序問題，有些反應(yīng)，但從反應(yīng)式看步驟很多，但是具體操作工序較少，如利用乙烯基乙醚、三氯氧磷、二甲基甲酰胺及磺胺合成磺胺嘧啶的反應(yīng)。而有些反應(yīng)表面看很簡單，但操作控制要求嚴(yán)格，操作工序多，如

10、氯霉素合成時(shí)乙苯硝化制備對硝基乙苯的反應(yīng)，因此在選擇合成路線時(shí)應(yīng)考慮這些因素的影響。單元反應(yīng)的次序安排要恰當(dāng)，在同一條合成路線中，有時(shí)其中某些單元反應(yīng)的先后次序可以顛倒，而最后得到同樣的產(chǎn)物。由于單元反應(yīng)的次序安排不同，中間體不同，反應(yīng)條件、要求和反應(yīng)收率也不同，如果單從收率的角度考慮，應(yīng)該把收率低的反應(yīng)放在前面，將收率高的反應(yīng)安排在后面。最佳的安排要通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。例如局麻藥鹽酸普魯卡因的合成。可以使用下述兩種方法制備若采用B法，即先還原后酯化的順序時(shí)，不僅還原產(chǎn)物分離困難 (用鐵-酸法還原時(shí)，羧基與鐵離子形成不溶性沉淀，難以分離)，而且對氨基苯甲酸的活性低于對硝基苯甲酸，反應(yīng)產(chǎn)率較低。故工業(yè)

11、上一般不采用B法，而采用先酯化后還原的方法。（2）原料易得，反應(yīng)條件簡單 在進(jìn)行工藝路線選擇時(shí)，除了考慮產(chǎn)率因素外，還要根據(jù)實(shí)際情況，考慮原料的來源是否容易，價(jià)格是否合理；同時(shí)還要考慮技術(shù)條件和設(shè)備的要求，有些反應(yīng)需要在高溫、高壓、低溫 (甚至超低溫)條件下或者在高真空、高腐蝕條件下進(jìn)行，這些反應(yīng)需要特殊設(shè)備，特殊條件，如果暫時(shí)缺乏這些條件，應(yīng)盡量避開，另行設(shè)計(jì)或?qū)ふ移渌肪€，但是可能會(huì)帶來步驟多、總產(chǎn)率低等問題。另一方面，某些文獻(xiàn)報(bào)道的高溫高壓反應(yīng)，可能在通過改變反應(yīng)條件，采用催化劑 (特別是利用酶催化)的方法，使反應(yīng)易于進(jìn)行。如避孕藥18-甲基炔諾酮的合成中，由-萘甲醚氫化還原制備四氫萘甲

12、醚的文獻(xiàn)報(bào)道需在80kg壓力條件下進(jìn)行，但改變條件將壓力降至5kg也達(dá)到了同樣的反應(yīng)水平。（3）污染少 在許多合成藥物的生產(chǎn)中，經(jīng)常遇到易燃、易爆和有毒的溶劑、原料和中間體，也經(jīng)常產(chǎn)生污染環(huán)境，危害人民身心健康的廢氣、廢液和廢渣 (三廢)，在工藝路線選擇時(shí)，不但要考慮技術(shù)上是否先進(jìn)，經(jīng)濟(jì)上是否合理，更應(yīng)該考慮的是安全生產(chǎn)和對“三廢”防治。要求對各條工藝路線中各物料的穩(wěn)定性和毒性，產(chǎn)生的副產(chǎn)物的毒性及其防治 (綜合利用)，“三廢”的組成、數(shù)量和處理方法等進(jìn)行綜合比較。盡量不使用或少使用易燃、易爆和有毒的物料 (特別注意不使用國家藥品管理局禁止使用于藥物制備過程的溶劑)。對于反應(yīng)過程中每一步的中間

13、體及其副產(chǎn)物都要考慮有無毒性，應(yīng)采用什么樣的防范措施，并能夠提出綜合利用或處理方法的初步方案。合成路線優(yōu)化經(jīng)過對各條工藝路線的多種條件進(jìn)行比較，選定某一條合成路線，對于此合成路線的各步反應(yīng)條件還要進(jìn)一步進(jìn)行最優(yōu)化處理，最優(yōu)化的方法很多，可根據(jù)具體情況分別采用下述方法：單因素體系用 0.618法、分?jǐn)?shù)法等，如果為雙因素體系可采用等離線法、單純形法等；如果影響因素為超過兩個(gè)的多因素體系可采用正交法來設(shè)計(jì)處理。具體做法見相應(yīng)參考書?？偟膩碚f對合成路線的優(yōu)化，應(yīng)根據(jù)具體情況，從客觀實(shí)際出發(fā)，抓住主要矛盾，認(rèn)真選取影響因素設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，不要死搬硬套某種方法，以免達(dá)不到優(yōu)化的目的。另外一個(gè)優(yōu)化過程只對應(yīng)于某一

14、步反應(yīng)，不是所有過程都適用于同一種情況，應(yīng)該根據(jù)實(shí)際情況安排好藥物合成過程中的各個(gè)環(huán)節(jié)。（二）最終產(chǎn)物及其中間體的提純及鑒定1. 中間物和最終產(chǎn)物的提純能夠制成各種制劑而用于臨床的原料藥，其關(guān)鍵的問題在于其質(zhì)量是否符合藥典或其它標(biāo)準(zhǔn)的要求，對于一個(gè)由多步合成而得到的化學(xué)藥物來說，其中間體的質(zhì)量對最終產(chǎn)物影響很大，往往中間體合成過程中的部分雜質(zhì)，由于未能純化而帶入成品藥而影響質(zhì)量，因此對藥物中間體的提純和鑒定就顯得非常重要。分離提純方法合成藥物及中間物的提純方法很多，如萃取分餾、水蒸氣蒸餾、減壓蒸餾、重結(jié)晶、升華以及色譜分離等方法，應(yīng)該根據(jù)化合物本身和相應(yīng)的副產(chǎn)物以及所用的溶劑體系的性質(zhì)進(jìn)行選擇

15、，許多方法在有機(jī)化學(xué)、分析化學(xué)等課程中已經(jīng)學(xué)過，現(xiàn)回顧其中幾種重要的方法。（1）萃取法 萃取法是利用物質(zhì)在兩種不互溶 (或微溶)溶劑中溶解度的差異，使物質(zhì)有一種溶劑轉(zhuǎn)移到另一種溶劑中，經(jīng)過反復(fù)多次地交換，達(dá)到分離純化的目的。萃取法是提純有機(jī)化合物的常用操作方法之一，應(yīng)用萃取法可以從固體或液體混合物中提取所需要的物質(zhì)，也可以用來除去混合物中的少量雜質(zhì)，前者稱為“萃取”或“提取”，后者一般稱為“洗滌”。在利用萃取法提純時(shí)，應(yīng)特別注意溶劑的選擇。（2）蒸餾法 蒸餾是液體物質(zhì)最常用的純化方法之一，根據(jù)具體方法的差異，蒸餾法有可細(xì)分為常壓蒸餾、減壓蒸餾、分餾和水蒸氣蒸餾等，其中常壓蒸餾在有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)中已

16、經(jīng)常使用。但如果是在常壓下蒸餾時(shí)未達(dá)到沸點(diǎn)就易受熱分解、氧化或聚合的物質(zhì)，沸點(diǎn)比較高的物質(zhì)，就只有利用減壓蒸餾的方法來提純。因此減壓蒸餾是藥物合成中經(jīng)常使用的純化方法。分餾法 當(dāng)一種溶液由兩種或兩種以上互溶的液體組成時(shí)，且其沸點(diǎn)相差不遠(yuǎn)時(shí) (20以內(nèi))，難以用簡單蒸餾的方法分離純化，而采用分流柱進(jìn)行蒸餾 (這種方法叫分餾)則可達(dá)到分離的目的，簡單的說，分餾就是多次蒸餾，利用此方法甚至可以將沸點(diǎn)相距12的混合物分離開來。利用分餾法分離時(shí)應(yīng)注意以下幾個(gè)問題：1） 分流柱柱高 分流柱越高分離效果越好，但也影響?zhàn)s出速度，應(yīng)根據(jù)具體情況 (沸點(diǎn)相差多少)選擇適當(dāng)?shù)闹撸?） 分流柱填充物 填充物增加蒸汽

17、與回流液的接觸，填充物表面積越大，越有利于提高分餾效果，但過大會(huì)導(dǎo)致蒸餾困難；3） 待分餾液體沸點(diǎn)較高時(shí)，分餾柱的絕熱性影響分餾效果，應(yīng)注意保溫。水蒸氣蒸餾法 將水蒸氣通入不溶于水的有機(jī)物中使有機(jī)物與水經(jīng)過共沸而蒸出的操作 (水蒸氣蒸餾)常用于：1）從大量樹脂狀雜質(zhì)或不揮發(fā)性雜質(zhì)中分離有機(jī)物；2）除去揮發(fā)性的有機(jī)雜質(zhì)；3）從固體多的反應(yīng)混合物中分離被吸附的液體產(chǎn)物；4）某些有機(jī)物在其自身的沸點(diǎn)溫度時(shí)溶液破壞，用水蒸氣蒸餾可以在100以下的溫度蒸出。利用水蒸氣蒸餾法分離時(shí)應(yīng)注意：1）被提純或被分離的有機(jī)物一般是與水不相混溶或溶解度非常小；2）在100左右必須有一定的蒸汽壓 (一般不小于10mmH

18、g)；3）在沸騰下與水長時(shí)間共存而不起化學(xué)變化。（3）重結(jié)晶與升華 重結(jié)晶 利用被純化物質(zhì)與雜質(zhì)在同一溶劑中的溶解性能的差異，將其分離的操作稱為重結(jié)晶，重結(jié)晶是純化固體有機(jī)物的最常用的方法之一，在重結(jié)晶過程中溶劑的選擇是關(guān)鍵，理想的溶劑應(yīng)具備下列條件：1）不與待純化物質(zhì)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)；2）待純化物質(zhì)和雜質(zhì)在所選溶劑中的溶解度有明顯的差異，尤其是待純化物質(zhì)在溶劑中的溶解度應(yīng)隨溫度變化有顯著性差異；3）溶劑易與重結(jié)晶物質(zhì)分離；4）經(jīng)濟(jì)、安全、毒性小、易回收。升華 純化固體有機(jī)物的另外一個(gè)方法是利用升華法純化，升華是固體物質(zhì)受熱后不僅熔融直接轉(zhuǎn)化為蒸氣，該蒸氣經(jīng)冷凝直接凝固為固態(tài)物質(zhì)的過程。利用升華不

19、僅可以分離揮發(fā)度不同的固態(tài)混合物，而且還可以除去難揮發(fā)雜質(zhì)。由升華而得到的有機(jī)物一般純度都較高。但并不是所有的固體化合物都可用升華的方法來純化，只適用于飽和蒸汽壓較大的固態(tài)物質(zhì)，在常壓下不以升華的物質(zhì)，可在減壓條件下進(jìn)行。注意事項(xiàng)：a. 待升華物質(zhì)要充分干燥,以免影響分離效果。b. 加熱是應(yīng)盡量避免明火直接加熱，加熱溫度應(yīng)控制在待純化物質(zhì)的三相點(diǎn)以下。（4）色譜法 色譜法也稱層析法，是分離、提純和鑒定有機(jī)合成藥物的重要方法之一。根據(jù)操作條件不同，色譜法可分為柱色譜、紙色譜、薄層色譜(TLC)、氣相色譜、高效液相色譜。利用色譜法分離時(shí)要注意固定相和流動(dòng)相的選擇，固定相(一般為吸附劑)的選擇要根據(jù)

20、貸分離的物質(zhì)的類型確定，酸性氧化鋁適用于羧酸、氨基酸等酸性物質(zhì)，堿性氧化鋁用來分離胺；中性氧化鋁分離中性化合物。硅膠性能溫和，屬無定性多孔物質(zhì)，略顯酸性，適用于極性較大的物質(zhì)(如醇、羧酸、酯、酮、胺等)的分離。流動(dòng)相的選擇一般是根據(jù)待分離物質(zhì)的性質(zhì)(極性、溶解度等)進(jìn)行選擇。總的來說，分離提純的方法很多，要根據(jù)產(chǎn)物的性質(zhì)以及共存的原料、副反應(yīng)產(chǎn)物和溶劑的性質(zhì)選擇最適合的方法。2. 中間物和最終產(chǎn)物的鑒定原則上對于每一步反應(yīng)的產(chǎn)物都要進(jìn)行鑒定，已確定產(chǎn)物的純度并確定是否進(jìn)行下一步反應(yīng)，如果中間物的純度不高，所含雜質(zhì)較多，就有可能是下一步反應(yīng)不能進(jìn)行，也可能會(huì)造成雜質(zhì)的積累，使最終產(chǎn)物不合格。為此

21、對中間物嚴(yán)格的提純和鑒定在藥物合成中是非常重要的。具體的鑒定方法很多，要根據(jù)中間體的具體情況具體分析。（1）熔點(diǎn) (melting point，簡稱mp)，是指在大氣壓力下化合物固、液兩相達(dá)平衡時(shí)的溫度(即在大氣壓力條件下，化合物受熱有固態(tài)轉(zhuǎn)化為液態(tài)時(shí)的溫度)。熔點(diǎn)是固體有機(jī)化合物的重要物理常數(shù)，每一種有機(jī)化合物有自己特有的熔點(diǎn)，通過測定熔點(diǎn)不僅可以鑒定不同的有機(jī)化合物，也可以判斷其純度。一般固體藥物需要測其熔點(diǎn)。注意：1）熔點(diǎn)的測定方法可以用悌勒管測定，也可以用熔點(diǎn)測定儀測；2）如果所測定的化合物熔程較長，則其純度較差；3）如果樣品和標(biāo)準(zhǔn)品熔點(diǎn)相差不大，可測其混合熔點(diǎn)，如二者的混合熔點(diǎn)顯著下

22、降，表明二者不是同一種物質(zhì)；4）只有晶體化合物的熔點(diǎn)才有意義，同一物質(zhì)的不同晶型，熔點(diǎn)也不一樣。（2）沸點(diǎn) (boiling point，簡稱bp)，是指純凈液體化合物受熱至蒸氣壓與外界壓力相等時(shí)的溫度，此時(shí)液體會(huì)沸騰。每一種化合物有自己特有的沸點(diǎn)，通過化合物(特別是液體有機(jī)物)沸點(diǎn)的測定，可以鑒別有機(jī)化合物，并判斷其純度。（3）折光率 (refractive index) ，是液體有機(jī)物質(zhì)的物理常數(shù)之一，通過測定折光率可以鑒定化合物的純度，并可以鑒定未知物。注意折光率與溫度有關(guān)。（4）旋光度 (optical rotation)，對映體互為鏡像的立體異構(gòu)體，熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、相對密度、折光率以及廣

23、譜等物理性質(zhì)都相同，在與非手性物質(zhì)作用時(shí)化學(xué)性質(zhì)也相同，但其溶液的旋光性不同，當(dāng)偏振光通過其溶液時(shí)，其振動(dòng)方向發(fā)生旋轉(zhuǎn)，旋轉(zhuǎn)的角度為旋光度。光活性物質(zhì)的旋光度是一個(gè)重要的物理常數(shù)，可作為定性判斷標(biāo)準(zhǔn)或純度標(biāo)準(zhǔn)。注意：1）樣品的比旋度較小時(shí)，可將溶液的濃度增加，以便觀察；2）溫度變化對旋光度有一定的影響，升溫使旋光度下降；3）溶劑的改變對旋光度也有影響。（5）波譜，化合物的波譜分析包括紅外光譜 (Infrared spectroscopy，簡稱IR)，紫外光譜 (UV)，核磁共振譜 (Nuclear Magnetic Resonance，簡稱NMR)和質(zhì)譜 (MS)等，利用波譜分析的方法是定性鑒

24、定藥物或中間體的最有效和最方便的手段，應(yīng)用越來越廣泛。二、驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)一 撲炎痛的合成一、實(shí)驗(yàn)?zāi)康?. 學(xué)習(xí)二氯亞砜在制備酰氯化合物中的應(yīng)用。2. 復(fù)習(xí)藥物設(shè)計(jì)的結(jié)構(gòu)修飾原理。3. 鞏固有機(jī)溶劑重結(jié)晶和有毒尾氣的吸收方法。二、實(shí)驗(yàn)原理解熱鎮(zhèn)痛藥撲炎痛（Benorylatc）是阿司匹林和撲熱息痛的酯化物，它既保留二者原有的治療作用，又有協(xié)同作用，用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及其它發(fā)熱而引起的中等疼痛的治療。本品對胃的刺激較小，毒性低，作用時(shí)間長。合成路線：三、實(shí)驗(yàn)步驟1. 乙酰水氧酰氯的制備 將4.5 g (0.025 mol)阿司匹林和12滴DMF加入到100 mL干燥三頸燒瓶中，攪拌下緩緩滴入3.5

25、g新蒸二氯亞砜，滴加速度控制在內(nèi)溫30，滴加完后繼續(xù)攪拌，并緩緩加熱至65，保溫至無尾氣產(chǎn)生，水泵減壓蒸出過量二氯亞砜，冷卻即得乙酰水楊酰氯(此物可不經(jīng)進(jìn)一步處理直接用于下步反應(yīng))，備用2撲炎痛粗品的制備 將剛制備的乙酰水氧酰氯轉(zhuǎn)移到滴液漏斗中，用3 mL無水丙酮洗滌三頸瓶，合并于滴液漏斗中。于100 mL三頸瓶中，加18 mL水、1.4 g氫氧化鈉。攪拌溶解后，在0左右緩緩加入3.2 g( 0.021mol)撲熱息痛，待溶液澄清后；冰鹽浴冷卻，均勻滴加上步制得的乙酰水楊酰氯，滴加速度控制在內(nèi)溫 05。滴加完畢后，調(diào)節(jié)溶液pH13.5，保溫?cái)嚢璋胄r(shí)。抽濾，所得沉淀用冰水洗至中性，得撲炎痛粗品

26、。3重結(jié)晶 將粗品加于適量的95的乙醇中(約為粗品量的67倍)，水浴加熱回流溶解，稍冷，加入適量的活性炭脫色半小時(shí)，趁熱抽濾，濾液放置自然降溫至10以下，析出結(jié)晶，抽濾，少量乙醇洗滌、干燥，稱量，用熔點(diǎn)儀測熔點(diǎn)(文獻(xiàn)值176)，計(jì)算收率。 四、思考題 1. 本實(shí)驗(yàn)反應(yīng)為何需pH13.52. 用SOCl2作酰氯化反應(yīng)試劑的優(yōu)點(diǎn)是什么? 放出什么尾氣? 設(shè)計(jì)種簡單的氣體吸收裝置。 3. 在反應(yīng)中為什么要將撲熱息痛的酚羥基轉(zhuǎn)化成酚鈉? 4. 試解釋DMF催化酰氯化反應(yīng)的機(jī)理。五、注意事項(xiàng) 1二氯亞砜對眼有刺激性，對皮膚有腐蝕性，應(yīng)在通風(fēng)櫥中取用。酰氯化反應(yīng)中產(chǎn)生的尾氣有毒，要安裝尾氣吸收裝置。 2制

27、備酰氯需無水操作儀器必須干燥，回流時(shí)需采用防潮裝置。3用20氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH13.5。實(shí)驗(yàn)二 苯妥英鋅的合成一、實(shí)驗(yàn)?zāi)康?. 學(xué)習(xí)二苯羥乙酸重排反應(yīng)機(jī)理。2. 掌握用三氯化鐵氧化的實(shí)驗(yàn)方法。二、實(shí)驗(yàn)原理：苯妥英鋅（phenytoin zinc）為白色粉末，mp.222227C(分解)，微溶于水，不溶于乙醇，氯仿，乙醚，可作為抗癲癇藥，用于治療癲癇大發(fā)作，也可用于三叉神經(jīng)痛。合成路線：三、實(shí)驗(yàn)步驟1. 聯(lián)苯甲酰的制備在裝有球形冷凝器的250 mL圓底燒瓶中，依次加入FeCl36H2O14 g，冰醋酸15 mL，水6 mL及沸石一粒，在石棉網(wǎng)上直火加熱沸騰5分鐘。稍冷，加入安息香2.5 g及沸

28、石一粒，加熱回流50分鐘。稍冷，加水50 mL及沸石一粒，再加熱至沸騰后，將反應(yīng)液傾入250 mL燒杯中，攪拌，放冷，析出黃色固體，抽濾。結(jié)晶用少量水洗，干燥，得粗品，測熔點(diǎn)，計(jì)算收率。2. 苯妥英的制備在裝有球形冷凝器的100 mL圓底燒瓶中，依次加入聯(lián)苯甲酰2 g，尿素0.7 g，20%氫氧化鈉6 mL，50%乙醇10 mL及沸石一粒，直火加熱，回流反應(yīng)30分鐘，然后加入沸水60 mL，活性碳0.3 g，煮沸脫色10分鐘，放冷過濾。濾液用10%鹽酸調(diào)pH6，析出結(jié)晶，抽濾。結(jié)晶用少量水洗，干燥，得粗品，計(jì)算收率。3. 苯妥英鋅的制備將苯妥英0.5 g置于50 mL燒杯中，加入氨水 (15

29、mL NH3H2O+10 mL H2O)，盡量使苯妥英溶解，如有不溶物抽濾除去。另取0.3 g ZnSO47H2O加3 mL水溶解，然后加到苯妥英銨水溶液中，析出白色沉淀，抽濾，結(jié)晶用少量水洗，干燥，得苯妥英鋅，稱重，測分解點(diǎn)，計(jì)算收率。四、思考題1. 試述二苯羥乙酸重排的反應(yīng)機(jī)理。2. 為何不利用第二步反應(yīng)中已生成的苯妥英鈉，直接同硫酸鋅反應(yīng)制備苯妥英鋅，而是把已生成的苯妥英鈉制成苯妥英后，再與氨水和硫酸鋅作用制備苯妥英鋅？實(shí)驗(yàn)三 巴比妥的合成一、實(shí)驗(yàn)?zāi)康模?. 通過巴比妥的合成了解藥物合成的基本過程。2. 掌握無水操作技術(shù)。二、實(shí)驗(yàn)原理：巴比妥（Barbitalum）為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦，熔點(diǎn)189192C。巴比妥為長時(shí)間作用的催眠藥，主要用于神經(jīng)過度興奮、躁狂或憂慮引起的失眠。合成路線：三、實(shí)驗(yàn)步驟1. 絕對乙醇的制備在裝有球形冷凝器 (頂端附氯化鈣干燥管)的250 mL圓底燒瓶中，加入無水乙醇180 mL，金屬鈉2 g及沸石幾粒，加熱回流30分鐘，加入鄰苯二甲酸二乙酯6 mL，再回流10分鐘。將回流裝置改為蒸餾裝置，蒸去前餾分。用干燥圓底燒瓶做接收器，蒸餾至幾乎無液滴流出位置。量其體積，計(jì)算回收率，密封貯存。檢驗(yàn)乙醇是否有水分，常用的方法是：取一支干