1、金域項目HE4：卵巢癌的篩查與診斷。：輔助診斷多囊卵巢綜合癥、卵巢早衰、卵巢顆粒細胞瘤等卵巢疾?。慌月殉矁浜蛧^經(jīng)期的評估。高危型人乳頭瘤病毒HPV_DNA檢測（HC2）：檢測13種高危型HPV病毒，可用于宮頸癌篩查。不孕不育七項（抗精子抗體定量、抗心磷脂總抗體、抗卵巢抗體、抗HCG抗體、抗子宮內(nèi)膜抗體、抗滋養(yǎng)層細胞膜抗體、抗卵細胞透明帶抗體）：輔助診斷免疫性不孕。封閉抗體：輔助診斷原因不明的習(xí)慣性流產(chǎn)。卵巢癌診治的現(xiàn)狀與難點HE4及其臨床應(yīng)用聯(lián)合管理新方案卵巢癌家族聚集性早期缺乏特異性癥狀Silence tumorSurveillance, Epidemiology, and End R

2、esults (SEER) Database; Confirmed cases 2003-2007. 卵巢癌 (OvCa)非上皮性卵巢癌10% 上皮性O(shè)vCa (EOC)90%漿液性60 %子宮內(nèi)膜樣癌10 %粘液性 6 %透明細胞瘤5 %生殖細胞腫瘤性索間質(zhì)腫瘤生殖細胞間質(zhì)腫瘤卵巢網(wǎng)腫瘤卵巢癌的病理類型早期卵巢癌常無癥狀；晚期卵巢癌的癥狀可因腫瘤的性質(zhì)、大小、有無繼發(fā)病變和并發(fā)癥而不同。盆腔下墜和下腹不適感：極少出現(xiàn)腹痛或腰痛：只有當(dāng)卵巢破裂、出血、感染或浸潤、壓迫鄰近臟器時，才出現(xiàn)腹痛或腰痛。腹水癥和壓迫癥：卵巢癌早期可出現(xiàn)腹水產(chǎn)生壓迫癥狀：橫膈抬高，呼吸困難；腹內(nèi)壓增高，腹壁和下肢水腫；

3、膀胱、直腸受壓，排尿困難，肛門墜脹，大便改變。內(nèi)分泌癥狀：月經(jīng)紊亂，陰道出血；顆粒細胞癌可引起性早熟（過多雌激素），睪丸母細胞瘤可引起男性化（過多雄激素）。腫瘤轉(zhuǎn)移癥狀： 卵巢癌的臨床表現(xiàn) 長期使用外源性促性腺激素和雌激素長期接觸工業(yè)粉塵、石棉滑石粉及油漆青春期前后有風(fēng)疹，腮腺炎病毒感染者絕經(jīng)后盆腔檢查卵巢大小同絕經(jīng)前超聲診斷見卵巢體積增大或回聲不均質(zhì)有家族卵巢癌史，家族聚集性、有遺傳傾向的癌譜（乳腺癌、結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌、輸卵管癌、原發(fā)腹膜癌)不孕卵巢癌高危因素與高危人群卵巢癌現(xiàn)狀發(fā)病率僅次于宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌死亡率位居女性生殖道惡性腫瘤第一名晚期卵巢癌5年生存率約30，早期卵巢癌患者5年生

4、存率可達90難題與困惑一個難題1. 一個難題：無成熟的早期診斷方法2. 兩個70%：確診時70%已屬晚期；治療后即使是已達到臨床完全緩解的病人仍有70%會復(fù)發(fā)卵巢癌兩個70%8 形態(tài)學(xué)、影像學(xué)的局限： 普通影像學(xué)，甚至經(jīng)陰道超聲檢查均不能鑒別盆腔腫物的良惡性，結(jié)果解釋需要豐富的臨床經(jīng)驗 不完美的“金標準”CA125： 敏感性低：只有50%的期卵巢癌和80%的上皮性卵巢癌出現(xiàn)升高； 特異性低：婦科良性疾病和其他系統(tǒng)的惡性疾病也可表現(xiàn)出升高，某些婦科惡性腫瘤患者完全不表達難題與困惑CA125升高的情況卵巢癌的生物標志物有無比CA125更優(yōu)秀的指標？ 減少卵巢癌腫瘤標志物假陰性的情況更好的敏感性和特

5、異性早期發(fā)現(xiàn)I/II期的卵巢癌卵巢癌的現(xiàn)狀與難點HE4及其臨床應(yīng)用聯(lián)合管理新方案HE4-人附睪蛋白4Human Epididymis Protein 41991年由Kirchhoff等從男性附睪中發(fā)現(xiàn)HE4，是一種酸性蛋白質(zhì)。1999年Schummer等發(fā)現(xiàn)HE4 mRNA在卵巢癌組織中高表達，而在癌旁組織中 不表達。2008年FDA批準HE4用于卵巢癌監(jiān)控。HE4在惡性腫瘤中的高表達多見于卵巢癌。卵巢癌高表達，而在正常卵巢不表達特異性好HE4 mRNA在卵巢癌組織中高表達，而在癌旁組織中不表達。 （1999年Schummer）HE4，表達上調(diào)在卵巢癌中最常見，且在早、晚期患者中mRNA和蛋白

6、的表達均上調(diào)。第二章卵巢癌的診斷2.4.2新型卵巢癌腫瘤標記物HE4HE4是目前最具潛力的卵巢癌腫瘤標志物之一。早期病例具有高度敏感性在早期和晚期HE4表達均呈高度HE4在卵巢癌臨床診斷前期3年左右開始出現(xiàn)緩慢的升高在臨床診斷前1年就能通過實驗室檢測發(fā)現(xiàn)異常升高。HE4在卵巢癌早期篩查方面有潛在優(yōu)勢第二章卵巢癌的診斷2.4.3新型卵巢癌腫瘤標記物HE4HE4臨床意義罹患卵巢癌的風(fēng)險預(yù)測；卵巢癌的輔助鑒別診斷；發(fā)現(xiàn)尚處于早期階段的卵巢癌；卵巢癌術(shù)后的療效監(jiān)測。HE4臨床意義罹患卵巢癌的風(fēng)險預(yù)測 HE4陰性變化的患者出現(xiàn)腫瘤進展的可能性低。HE4水平的變化進展未進展合計 20% 295281 20

7、%21273294Total50325375 84.0% (273/325) HE4陰性的患者未出現(xiàn)腫瘤的進展整體一致性: 80.5% (302/375)2. 卵巢癌的輔助鑒別診斷 HE4水平越高，提示病變惡性程度越高HE4臨床意義陳霞等. Labeled lmmunoassays &Clin Meal, 2010不同病理組織分型的卵巢腫瘤的HE4水平HE4臨床意義3.發(fā)現(xiàn)尚處于早期階段的卵巢癌HE4對早期卵巢癌的診斷意義明顯優(yōu)于CA1254. 卵巢癌術(shù)后的療效監(jiān)測 較CA125更能反應(yīng)治療效果HE4臨床意義婦科或婦瘤?？茓D瘤專科醫(yī)師婦瘤?？漆t(yī)師(更專業(yè)的醫(yī)療機構(gòu))普外科探查手術(shù)診斷二次手術(shù)有

8、臨床癥狀的患者提高患者在婦瘤專科的就診率減少不必要的手術(shù)高風(fēng)險患者的后續(xù)處理卵巢癌的現(xiàn)狀與難點HE4及其臨床應(yīng)用聯(lián)合管理新方案CA125與HE4相互補充多數(shù)卵巢癌HE4和CA125水平同時升高HE4和CA 125來源于不同的組織- 某些卵巢癌，CA125顯著升高- 某些卵巢癌，HE4顯著升高2007年，Moore等HE4與CA125聯(lián)合使用比單用任何一種,對惡性腫瘤具有更為準確的預(yù)測性,其敏感性和特異性分別為76%和95%2008年，Allard等HE4與CA125在卵巢癌監(jiān)測方面具有一定的互補性2009年，Moore等ROMA模型能成功地將93.8%的卵巢上皮性癌劃分至高危組中 ，以建議患者

9、至婦科腫瘤專家就診2011年HE4和CA125在卵巢癌臨床診斷前期3年左右開始出現(xiàn)緩慢的升高，在臨床診斷前1年就能通過實驗室檢測發(fā)現(xiàn)異常升高互補的研究進展改善卵巢癌診斷的敏感性和特異性HE4聯(lián)合CA125Sens at 95% SpecAUCCA 12543.3% 0.84HE472.9% 0.91CA 125+HE476.4%0.91Richard G. Moore, Gynecologic Oncology, 200724HE4聯(lián)合CA125更好的鑒別診斷子宮內(nèi)膜異位癥與卵巢癌HE4不升高， CA125有輕微升高：可能為子宮內(nèi)膜異位癥；HE4升高， CA125升高：可能為卵巢癌。Graph

10、 acc. Tab. 2 of Huhtinen et al.: Br. J Cancer, 2009, 100(8)HE4: 子宮內(nèi)膜異位癥幾乎不升高HE4: 卵巢癌顯著升高CA125: 子宮內(nèi)膜異位癥輕微升高CA125: 卵巢癌顯著升高改善女性盆腔腫塊卵巢癌的風(fēng)險評估ROMA (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm，ROMA) 法則卵巢惡性風(fēng)險計算法則絕經(jīng)前:PI = -12.0 +2.38*LNHE4+0.0626*LNCA125絕經(jīng)后:PI = -8.09 + 1.04*LNHE4 + 0.732*LNCA125HE4聯(lián)合CA125ROMA (%)

11、=Exp(PI)1 + Exp(PI)x 100%26ROMA指數(shù)的性能預(yù)測罹患卵巢癌的可能性；對良性疾病和上皮性卵巢癌有效的鑒別診斷； 將卵巢癌高風(fēng)險個體引介到婦科專科醫(yī)院的依據(jù)。絕經(jīng)前絕經(jīng)后 HE4 占主導(dǎo) 由于HE4更好的特異性使得ROMA 指數(shù)敏感性更好 HE4在絕經(jīng)前女性特異性更好，在婦科良性疾病表達不高 HE4和CA125同樣重要通過減少標志物陰性的卵巢癌從而提高ROMA的敏感性 HE4和CA125的聯(lián)合檢測增加ROMA指數(shù)的 敏感性1 Moore RG et al. Gynecologic Oncology 2010, 116, 240-245絕經(jīng)前和絕經(jīng)后ROMA值的差異主要因

12、為HE4在絕經(jīng)前女性特異性更高 ROMA指數(shù)將盆腔腫塊患者分成卵巢癌高風(fēng)險或低風(fēng)險組盆腔包塊患卵巢癌的風(fēng)險模型ROMA項目名稱：HE4 (人附睪分泌蛋白4） 采樣：血清/血漿 1ml （生化管） 保存條件：室溫8h，冷藏2天，冷凍3個月。發(fā)報告單時間：3天 收費：100元/例參考值：0-140pmol/l項目名稱：卵巢癌篩查兩項 采樣：血清/血漿 2ml （生化管） 保存條件：室溫8h，冷藏2天，冷凍3個月。發(fā)報告單時間：3-4天 收費：238元/例ROMA風(fēng)險預(yù)測值HE4報告單樣本HE4+CA125是目前最優(yōu)的卵巢癌早期風(fēng)險評估方案HE4是一種特異性和敏感性均優(yōu)于CA125的卵巢癌標志物卵巢

13、癌早期診斷最常用的手段為陰超+CA125,但準確度差卵巢癌的早期診斷是一大世界性難題總結(jié)熱烈歡迎蒞臨參觀指導(dǎo)抗苗勒氏管激素（AMH）臨床應(yīng)用AMH生理基礎(chǔ)13 AMH特性23 AMH臨床應(yīng)用領(lǐng)域3目錄AMH生理基礎(chǔ)抗苗勒氏管激素（AMH/MIS）是轉(zhuǎn)化生長因子超家族的成員之一，由Profess Alfred Jost于1947年首先發(fā)現(xiàn)。AMH由兩個相同的70kb亞基，通過二硫鍵連接組成的二聚糖蛋白，相對分子質(zhì)量為14010；生理基礎(chǔ) 在男性，最初表達在8周胎兒睪丸支持細胞中，抑制繆勒氏管發(fā)育在女性，最初表達在36周胎兒的卵巢中生理基礎(chǔ)始基卵泡小竇前 卵泡大竇前 卵泡2-7mm竇卵泡8-12m

14、m 竇卵泡排卵前 卵泡初級募集選擇生長AMH特性AMH是評估卵巢儲備功能的客觀準確指標；AMH可以更敏感更準確反映年齡相關(guān)卵巢儲備功能的下降；AMH不受月經(jīng)周期的影響、穩(wěn)定性強；AMH不受激素避孕藥影響，便于臨床使用。主要臨床應(yīng)用領(lǐng)域 卵巢儲備 卵巢相關(guān)疾病 輔助生殖技術(shù)（ART） 性別發(fā)育AMH的臨床應(yīng)用 卵巢儲備：卵巢功能評估 卵巢產(chǎn)生卵子的數(shù)量和質(zhì)量的潛能，即能夠發(fā)育形成卵母細胞的卵泡儲備。若卵巢內(nèi)存留的可募集卵泡數(shù)目減少，卵母細胞質(zhì)量下降，可導(dǎo)致生育能力降低或出現(xiàn)過早絕經(jīng)傾向，稱為卵巢儲備降低。臨床意義： AMH是最早的隨年齡增長發(fā)生變化的卵巢功能評估指標，它可以在早期更準確的預(yù)測婦女

15、卵巢儲備功能。 AMH水平在月經(jīng)周期內(nèi)和周期間保持穩(wěn)定，是臨床上評價卵巢儲備的良好指標。AMH與卵巢儲備Fanchin et al. Human Reprod, 2003 ,18 : 323AMH與女性竇卵泡數(shù)顯著相關(guān)AMH可反映年齡相關(guān)的卵巢儲備功能的下降Mitchell P. Rosen, et al. Fertil Steril.2012抑制素BE2FSHAMHAMH水平隨年齡顯著降低；在眾多卵巢儲備功能的評估指標中，AMH是最早隨年齡增長發(fā)生改變的指標，可以敏感地評估年齡相關(guān)的生育能力下降。AMH與卵巢儲備1. 圍絕經(jīng)期的預(yù)測2. 絕經(jīng)的確認3. 監(jiān)測放療、化療對卵巢功能的影響AMH不

16、受月經(jīng)周期的影響，穩(wěn)定性強正常月經(jīng)周期FSH和AMH水平La Marca et al. Human Reprod, 12: 2006標志物ICCAMH0.89Inh B0.76AFC0.73FSH0.55E20.22 AMH水平在不同的周期之間保持穩(wěn)定ICC = 組內(nèi)相關(guān)系數(shù) ICC 0.80 表示具有重復(fù)性。Fanchin et al., Hum Reprod, 2005AMH不受激素避孕藥影響，便于臨床使用H.W.R. Li et al. Contraception 83 (2011) , 582585避孕藥使用前后AMH濃度比較無顯著性差異(p 0.05) 避孕藥使用前后AMH濃度的變化

17、組別復(fù)合型口服避孕藥復(fù)合型注射避孕藥孕激素避孕藥注射黃體酮類藥物左炔諾孕酮N232392020Age30（26-35）32（26-35）46（42-50）37（31-43）39（32-42）使用前AMH濃度27.2（10.3-40.3）20.9（13.2-35.4）2.7（1.9-21.9）15.8（10.0-27.3）15.5（5.3-19.7）使用后AMH濃度17.1（8.5-28.6）26.9（9.0-44.0）3.7（1.3-22.9）15.8（8.0-26.3）11.9（3.9-22.0）AMH與卵巢相關(guān)疾病 卵巢功能早衰（POF）多囊卵巢綜合征（PCOS）卵巢顆粒細胞瘤AMH與卵巢

18、功能早衰（POF）卵巢早衰(Premature Ovarian Failure, POF)是指卵巢功能衰竭所導(dǎo)致的40歲之前即閉經(jīng)的現(xiàn)象。特點是原發(fā)或繼發(fā)閉經(jīng)伴隨血促性腺激素水平升高和雌激素水平降低，并伴有不同程度的一系列低雌激素癥狀。本質(zhì)在于卵泡萎縮或消失加快導(dǎo)致卵泡提前耗盡 。發(fā)病率占成年女性的1-3%。原發(fā)性閉經(jīng)患者中發(fā)病率為1028。 AMH在POF患者血清中濃度較低，甚至檢測不到。AMH與卵巢功能早衰（POF)絕經(jīng)參考濃度(0.086ng/ml)AMH最低檢測濃度(0.023ng/ml)不同年齡正常組和POF組的AMH水平比較Knauff et al. J Clin Endocrin

19、ol Metab, March 2009, 94 (3):786 792年齡年齡AMH（ng/ml）AMH與卵巢功能早衰（POF)112名POF患者的AMH與FSH水平11%POF患者的FSH水平并沒有超過40IU/L診斷界值。Knauff et al. J Clin Endocrinol Metab, March 2009, 94 (3):786 792絕經(jīng)參考濃度(0.086ng/ml)AMH與多囊卵巢綜合征 (PCOS)多囊卵巢綜合征 (PCOS)是生育期婦女最常見的內(nèi)分泌疾病，表現(xiàn)為排卵障礙，高雄激素血癥，不孕，糖脂代謝異常等曹澤毅 中華婦產(chǎn)科學(xué) 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 1999:

20、21812185Pigny et al. J Clin Endocrinol M etal,2005,9:941-945AMH與多囊卵巢綜合征 (PCOS)PCOS的診斷標準 (ES-HRE/ASRM:2003)(1)偶發(fā)排卵和(或)無排卵(2) 高雄激素血癥 (排除其他可能病因, 如先天性腎上腺增生、分泌雄激素腫瘤、Cushing綜合征等)。(3)卵巢多囊性改變(PCO)（1）超聲下竇卵泡計數(shù)困難，受主觀因素影響大（2）關(guān)于卵巢多囊性改變診斷標準學(xué)術(shù)上仍存在爭議（3）青春期女性無性生活史無法進行陰道B超檢查，且肛門B超分辨率低Chang WY et al. Fertil Steril 83:

21、17171723AMH與多囊卵巢綜合征 (PCOS)血清AMH水平可能取代B超下竇卵泡計數(shù)作為PCOS的診斷 標準（鹿特丹標準）之一Pigny et al. J Clin Endocrinol M etal,2005,9:941-945特異性敏感度AMH診斷PCOS的ROC曲線AMH的ROC曲線下面積達0.851，診斷效能良好。以AMH60pmol/L為診斷界值時，診斷的敏感度和特異度分別為92%和67%AMH與卵巢相關(guān)疾病 卵巢功能早衰（POF)多囊卵巢綜合征（PCOS）卵巢顆粒細胞瘤（GCT）AMH與卵巢顆粒細胞瘤 (GCT)女性卵巢顆粒細胞瘤患者AMH水平Rey et al. Am J Obstet Gynecol 1996, 174:958AMH與卵巢顆粒細胞瘤 (GCT)卵巢顆粒細胞瘤患者治療的監(jiān)測Rey et al. Am J Obstet