1、Good is good, but better carries it.精益求精，善益求善。ICH藥品質(zhì)量風險管理中文版-Q9質(zhì)量風險管理目錄1介紹2范圍3質(zhì)量風險管理的原則4常規(guī)的質(zhì)量風險管理程序4.1職責4.2質(zhì)量風險管理流程啟動4.3風險評估4.4風險控制4.5風險通報4.6風險回顧5風險管理方法學6質(zhì)量風險管理在企業(yè)和管理機構(gòu)的應用7定義8參考資料附件I風險管理的方法和工具I1基本風險管理簡明方法I2失敗模式與影響分析（FMEA）I3失敗模式、影響及關鍵點分析（FMECA）I4過失樹狀分析（FTA）I5危害分析和關鍵控制點（HACCP）I6危害操作分析（HAZOP）I7初步危害源分析（

2、PHA）I8風險分級和篩選I9輔助的數(shù)理統(tǒng)計工具附件II進行質(zhì)量風險管理的潛在機會II1全面質(zhì)量管理中的質(zhì)量風險管理II2政府管理中的質(zhì)量風險管理II3研發(fā)中的質(zhì)量風險管理II4廠房、設備和設施的質(zhì)量風險管理II5物料管理中的質(zhì)量風險管理II6生產(chǎn)中的質(zhì)量風險管理II7實驗室控制和穩(wěn)定性研究中的質(zhì)量風險管理II8包裝和貼簽中的質(zhì)量風險管理質(zhì)量風險管理1介紹風險管理的理念已被有效地運用到經(jīng)濟和政府管理的眾多領域和部門中，如金融、保險、職業(yè)安全、公共健康、和藥物警戒（pharmacovigilance）等。雖然質(zhì)量風險管理在現(xiàn)今的醫(yī)藥工業(yè)領域里已有所應用，但仍有局限性，尚未充分發(fā)揮風險管理所應起的

3、作用。質(zhì)量體系在醫(yī)藥工業(yè)中的重要性無庸置疑，而質(zhì)量風險管理顯然正在成為一個有效的質(zhì)量體系的重要組成部分。眾所周知，“風險”是危害發(fā)生的可能性和該危害嚴重性的組合。然而，要使各利益相關者對風險管理的應用達成共識是不容易的，這是因為各個利益相關者認識到的潛在危害可能不同，并對危害發(fā)生的可能性和嚴重性有不同的判斷。在醫(yī)藥領域中，盡管存在著諸如患者、醫(yī)療機構(gòu)以及政府管理部門和制藥企業(yè)等多個利益相關者，但通過質(zhì)量風險的管理來保護患者無疑是應被關注的首要問題。在一個藥品，包括其各個組分的生產(chǎn)和使用過程中，必定會存在一定程度的風險。其質(zhì)量方面的風險只是其總體風險的一個組成部分。必須認識到，只有在整個產(chǎn)品生命

4、周期中保持質(zhì)量的穩(wěn)定，才能確保產(chǎn)品的重要質(zhì)量指標在產(chǎn)品生命周期的各階段均保持與其在臨床研究階段一致。通過在產(chǎn)品研發(fā)和生產(chǎn)過程中對潛在的質(zhì)量問題實施前瞻性的識別和控制手段，有效的質(zhì)量風險管理方法可以進一步確保患者使用到高質(zhì)量的產(chǎn)品。此外，當遇到質(zhì)量問題時，質(zhì)量風險管理的實施有助于提升決策水平。有效的質(zhì)量風險管理能使所作的決策更加全面、合理，同時能向管理部門證明企業(yè)的風險處理能力，有助于管理部門監(jiān)督的深度和廣度。本文件旨在為質(zhì)量風險管理提供系統(tǒng)化的方法。它可以作為ICH質(zhì)量部分的其他文件的基礎或者獨立于這些文件，但支持這些文件的源文件，也是對制藥企業(yè)和法規(guī)環(huán)境范圍內(nèi)現(xiàn)行的相關質(zhì)量管理行為、要求、標

5、準和指導原則的補充。它將為企業(yè)和管理部門提供質(zhì)量風險管理的原則以及部分質(zhì)量風險管理工具，有助于企業(yè)和管理部門對藥物及其制劑在整個生命周期中的質(zhì)量能做出更有效和更協(xié)調(diào)一致的風險應對決策。本文件的內(nèi)容并非對現(xiàn)行法規(guī)提出新的要求。質(zhì)量風險管理的實施一般會使用正式的風險管理程序（使用公認的工具，或內(nèi)部程序，例如標準操作規(guī)程），但也并非一定適用或必要，非正式的風險管理程序（使用經(jīng)驗化的工具或者內(nèi)部程序）也是可以接受的。質(zhì)量風險管理的合理實施有助于企業(yè)對相關管理要求的忠實履行，而非提供可規(guī)避之處。同時它不能取代企業(yè)和管理部門之間的必要溝通。包括本指南在內(nèi)的FDA指南文件并沒有規(guī)定法律上強制執(zhí)行的職責，相反

6、的，指南描述了FDA對該主題的最新想法，除非被特定的法規(guī)部門和法規(guī)要求所引用，可以僅僅被理解為建議。FDA指南中的應當一詞意味著是建議或推薦的東西，但并不是必須的。2范圍本指導原則為質(zhì)量風險管理在藥物及其制劑、生物和生物技術產(chǎn)品（包括原材料、溶劑、輔料、包裝和標簽材料等在藥品、生物和生物技術產(chǎn)品的使用）的整個生命周期中的應用提出了基本原則和工具實例，它涉及有關產(chǎn)品質(zhì)量的各個環(huán)節(jié)，包括研發(fā)、生產(chǎn)、銷售以及檢查、申報、審核等等。3質(zhì)量風險管理的原則質(zhì)量風險管理有以下兩條基本原則：質(zhì)量風險評估要以科學知識為基礎，最終目的在于保護患者的利益。質(zhì)量風險管理程序?qū)嵤┑牧Χ取⑿问胶臀募囊髴茖W合理，并與

7、風險的程度相匹配。4常規(guī)的質(zhì)量風險管理程序質(zhì)量風險管理是一個貫穿產(chǎn)品生命周期的對其質(zhì)量風險進行評估、控制、溝通和審核的系統(tǒng)化過程。圖1描述了一種質(zhì)量風險管理的模式。雖然流程中各部分側(cè)重點會因具體情況有所不同，但一個完整的程序應合理地考慮所有因素。圖1典型的質(zhì)量風險管理程序圖由于決定可以在流程中任何一個環(huán)節(jié)進行，所以上述模型中沒有標示決策點。這些決定也許是返回上一步，以收集更多的信息，調(diào)整風險模型，甚至根據(jù)收集到的信息終止風險管理流程。4.1職責決策者應負責本組織內(nèi)各部門間的質(zhì)量風險管理的協(xié)調(diào)。決策者應確保質(zhì)量風險管理機制已建立，相應的資源保障以及經(jīng)審核的質(zhì)量風險管理體系。風險管理工作通常由各領

8、域成員組成的專項小組來完成。除了質(zhì)量風險管理的專業(yè)人士，質(zhì)量風險管理工作小組的成員還應包括其它合適領域的專家。4.2質(zhì)量風險管理流程啟動質(zhì)量風險管理有一個系統(tǒng)化的流程，以協(xié)調(diào)、改善與風險相關的科學決策。啟動和規(guī)劃一個質(zhì)量風險管理工作可能包括下列步驟：確定問題及/或風險提問，包括風險潛在性的有關假設；收集與風險評估相關的潛在危害源、害或?qū)θ祟惤】涤绊懙谋尘靶畔⑴c資料；明確決策者如何使用信息、評估和結(jié)論；確立領導者和必要的資源；質(zhì)量風險管理進程的日程和預期結(jié)果；4.3風險評估風險評估包括對危害源的鑒定和對接觸這些危害源造成的風險的分析和評估。它由風險的鑒定、分析和評估這些步驟組成。質(zhì)量風險評估首先

9、應有明確的問題描述或風險疑問，一旦確立了可能的風險，就可以確認合適的風險管理工具和回答風險提問所需要的信息的類型。出于風險評估的目的，下列三個基本問題有助于清楚地確定風險：什么可能出錯？出錯的可能性有多大？結(jié)果是什么（嚴重性）？風險鑒定是根據(jù)風險提問和問題描述，系統(tǒng)地利用相關信息來確定其危害源。信息可包括歷史數(shù)據(jù)、理論分析、已知的見解和相關利益相關者的關注點。風險鑒定闡明了“什么可能出錯”及可能的后果，為在質(zhì)量風險評估過程中采取進一步措施提供了基礎。風險分析是對所確定的危害源有關的風險進行預估。它側(cè)重在第二和第三個問題上，尋找已鑒定的風險發(fā)生的可能性和發(fā)現(xiàn)它們的能力。風險評價是將已鑒定和分析的

10、風險與給定的風險標準進行比較。可用定性或定量的方法確定風險發(fā)生的可能性和嚴重性。風險評價應考慮三個基本問題的證據(jù)的充分性。在進行一項有效的風險評估時，數(shù)據(jù)集的可靠性是重要的，因為它決定結(jié)果的質(zhì)量。對相關假設和不確定性的合理來源的揭示可提高結(jié)果的可信度和/或幫助鑒定其局限性。典型的不確定性的來源包括認識上的差距（如：在對藥學和工藝理解上的差距）、危害來源的差距（如：一種工藝的失敗模式，變異源）、和問題發(fā)現(xiàn)概率的差距。風險評估的結(jié)果既可以是對風險的定量評估，也可以是對風險范圍的定性描述。當風險用定量表達時，一般用數(shù)字0-1（0%-100%）的范圍來表示其概率；另外，風險也可用如高、中、低這樣的定性

11、描述來表示，但應盡可能詳細地表述。在定量風險評估中，風險評估提供了在給定的風險產(chǎn)生環(huán)境下特定結(jié)果發(fā)生的可能性，因此，定量風險評估僅對某個時刻的一個特定結(jié)果是有用的。此外，某些風險管理手段使用相對風險評價方法，綜合各種嚴重性和可能性的風險，進行整體評估。在評分過程中，中間步驟有時可用定量風險評估。4.4風險控制風險控制包括制訂降低和/或接受風險的決定。風險控制的目的是降低風險至可接受水平。對風險控制所做的努力應與該風險的嚴重性相適應。決策制訂者可采用不同的方法，包括利益-成本分析，以判斷風險控制的最佳水平。風險控制可集中在以下問題：風險是否在可接受水平以上？怎樣才能降低、控制或消除風險？在利益、

12、風險和資源間合適的平衡點是什么？作為鑒定風險結(jié)果而被引入的新的風險是否處于受控狀態(tài)？風險降低關注的是當質(zhì)量風險超過了可接受水平時，減緩或避免質(zhì)量風險的方法，可包括緩減危害的嚴重性和可能性所采取的措施。提高危害和質(zhì)量風險檢測能力的過程也可作為風險控制策略的一部分。在采取降低風險的措施時，可能在系統(tǒng)中引入新的風險或者增加已有風險的嚴重性。因此，可能需要重新審核風險評價來鑒定和評估風險中任何可能的變化。風險認可是接受風險的決定。風險認可是接受閾下風險的正式?jīng)Q定，或在閾下風險未指定時也可以是被動決定，因為即使是最好的質(zhì)量管理措施，某些損害的風險也不會完全被消除。在這些情況下，可以認為已經(jīng)采用了最佳的質(zhì)

13、量風險管理策略，質(zhì)量風險已降低到可接受水平。該水平將依賴于許多參數(shù)，應根據(jù)具體問題具體分析來決定。4.5風險通報風險通報就是決策制訂者及其他人員間交換或分享風險及其管理信息。參與者可以在風險管理過程的任何階段進行交流。一個正式的風險通報過程有時可發(fā)展為風險管理的一部分，這可包括許多相關部門間的通報，如：管理者與企業(yè)、企業(yè)與患者以及公司、企業(yè)或管理當局內(nèi)部等等。所含信息可涉及到質(zhì)量風險是否存在及其本質(zhì)、刑事、可能性、嚴重性、可接受性、處理方法、檢測能力或其它。這種交流不需要在每個風險認可中進行，對于企業(yè)和管理當局間就質(zhì)量風險管理決定進行通報時，可利用現(xiàn)有法規(guī)與指南所規(guī)定的已有途徑。運用了正式流程

14、后，質(zhì)量風險管理過程的所有結(jié)果都應記錄。4.6風險回顧風險管理過程的結(jié)果應結(jié)合新的知識與經(jīng)驗進行回顧。質(zhì)量風險管理過程一旦啟動，應持續(xù)應用在任何可能影響初始質(zhì)量風險管理決策的事件，不論是計劃內(nèi)的（如產(chǎn)品回顧的結(jié)果，檢查、審計、變更控制），還是計劃外的（如：調(diào)查失敗的根本原因，產(chǎn)品召回），風險管理應是動態(tài)的質(zhì)量管理過程，應建立并實施對事件進行定期回顧的機制。審核的頻率取決于風險水平。風險審核可包括對風險認可決定再審議。（見4.4）5質(zhì)量風險管理在企業(yè)和管理機構(gòu)的應用在質(zhì)量體系中，質(zhì)量風險管理是一種以科學為基礎，并且切合實際的決策的過程（見附件）。如引言中所述，適當使用質(zhì)量風險管理并不是要回避企業(yè)

15、遵守法規(guī)要求的責任。然而，有效的質(zhì)量風險管理能使所作的決策更加全面、合理，同時能向管理部門證明企業(yè)的風險處理能力，有助于管理部門監(jiān)督的深度和廣度。另外，質(zhì)量風險也有助于各利益相關者更好地利用資源。質(zhì)量風險管理的嚴密和正規(guī)程度與涉及問題的復雜性和關鍵性相適應。對于簡單的非關鍵性情況而言，非正式方法較為合適。對于較復雜或較關鍵性情況，更適合采用更加正式的方法，采用被公認的工具（在第5節(jié)中有描述）來實施和記錄質(zhì)量風險管理。在質(zhì)量風險管理中，對企業(yè)和管理人員進行質(zhì)量風險管理的培訓有利于他們加深對決策過程的理解，并能樹立對質(zhì)量風險管理的信心。質(zhì)量風險管理應被納入現(xiàn)行的操作并作合適的文件記錄。附件提供了一

16、些適用于醫(yī)藥行業(yè)的質(zhì)量風險管理示例。這些示例旨在舉例說明，而并非固定的或不變的模式，也不能超越管理當局的現(xiàn)行規(guī)定。適用于企業(yè)和管理者的例子（見附件）質(zhì)量管理適用于企業(yè)運作的例子（見附件）研發(fā)廠房、設備和設施物料管理生產(chǎn)實驗室控制和穩(wěn)定性試驗包裝和標簽持續(xù)改進適用于管理機構(gòu)的例子（見附件）檢查活動評價活動管理者的決策過程將持續(xù)地以地域的實際情況為基礎。對風險管理原則的共同理解和應用有助于加深管理者相互的信心，并促進他們作出更加一致的決定。這些合作對于政策與指南整合并支持質(zhì)量風險管理的政策和指導制訂具有重要性。6定義Harm危害對健康的損害，包括由于產(chǎn)品質(zhì)量或可獲得性下降引起的損害。Hazard危

17、害源產(chǎn)生危害的潛在根源ProductLifecycle產(chǎn)品生命周期一個產(chǎn)品從初期研發(fā)、批準上市前后，直到產(chǎn)品終止的所有階段。Quality質(zhì)量產(chǎn)品、體系或工藝的一系列內(nèi)在特性符合要求的程度。QualityRiskManagement質(zhì)量風險管理貫穿產(chǎn)品生命周期的藥品質(zhì)量風險的評估、控制、通報和回顧的系統(tǒng)化過程。QualitySystem質(zhì)量體系對于已生效的質(zhì)量管理的結(jié)構(gòu)、職責、程序要求的正式文件系統(tǒng)Requirements要求由患者或其代理人（如：醫(yī)護人員、管理者和立法者）提出的（通常為含蓄的或強硬的）的要求或期望。Risk風險危害發(fā)生的可能性及其嚴重性的組合。RiskAcceptance風險

18、認可接受風險的決策（ISOGuide73）RiskAnalysis風險分析和被確定的危害源有關的風險的分析。RiskAssessment風險評估對信息進行綜合處理的系統(tǒng)化過程，支持風險管理過程中的風險決策。RiskCommunication風險通報在決策者和其他利益相關者之間關于風險和風險管理方面信息的交換共享。RiskControl風險控制實施風險管理決策的行為RiskEvaluation風險評價用定性或定量的方法，將被評估的風險與即定的風險標準進行比較，以確定風險的顯著性。RiskIdentification風險鑒定根據(jù)風險提問或問題描述，系統(tǒng)地使用信息來鑒定潛在危害源。RiskManag

19、ement風險管理系統(tǒng)地運用質(zhì)量管理的政策、程序和方法進行風險評價、控制和通報。RiskReduction風險降低采取措施減少危害發(fā)生的可能性和嚴重程度。RiskReview風險回顧在風險管理過程中考慮新的知識和經(jīng)驗的一個步驟Severity嚴重性危害源有可能造成的后果Stakeholder利益相關者能夠影響風險、被風險影響或認為自身被風險影響的任何個人、團體或組織。決策者也可能是其中之一，在本指南中，主要的利益相關者是病人、醫(yī)護人員、管理機構(gòu)和藥品生產(chǎn)企業(yè)。Trend趨勢統(tǒng)計學術語，指在一定時間內(nèi)大量數(shù)據(jù)或參數(shù)增減的比率或傾向，表示該時間段的總體變化。Uncertainty不確定度由于系統(tǒng)的

20、可變性和信息的不完整性，而造成的系統(tǒng)真實狀態(tài)的不確定性或模糊性。附件I風險管理的方法和工具本附件旨在提供被行業(yè)和法規(guī)組織所使用的主要質(zhì)量風險管理工具。了解和掌握這些工具有助于實施質(zhì)量風險管理，但要認識到?jīng)]有一種工具適用于風險管理的全部情形。風險管理工具質(zhì)量風險管理工具通過提供成文、透明和可再現(xiàn)的方法支持科學和實用的決策，來完成質(zhì)量風險管理過程的每一步（章節(jié)4）。本章節(jié)的目的是為一些可能用在質(zhì)量風險管理中的主要工具提供一個概述和參考資料。這些參考資料有助于獲得更多的關于一些特定工具的認識和詳情。以下列舉了部分工具。*失敗模式與影響分析（FMEA）；*失敗模式，影響和關鍵點分析（FMECA）；*過

21、失樹狀分析（FTA）；*危害源分析和關鍵控制點（HACCP）；*危害源可操作性分析（HAZOP）；*初步危害源分析（PHA）；*風險評級和過濾；*支持性統(tǒng)計學分析工具。這些工具可能被應用于與原料藥和醫(yī)藥制劑產(chǎn)品質(zhì)量相關的特定領域。質(zhì)量風險管理工具和支持性統(tǒng)計學分析工具可以結(jié)合使用（例如或然論的風險評估）。組合使用提供了旨在促進質(zhì)量風險管理原則的應用的靈活性。51基本風險管理簡明方法一些通過組織數(shù)據(jù)和推動決策的簡單的技巧，被子普遍用于風險管理：*流程圖*檢查表*過程圖*因果分析圖（亦稱Ishikawa圖或魚刺圖）52非正式風險管理制藥行業(yè)和行業(yè)管理機構(gòu)通過收集缺陷報告、趨勢和其他信息，建立了一系

22、列更為倚重經(jīng)驗的方式來評估及管理風險。這些方式可提供一些有價值的信息，用于諸如投訴、質(zhì)量缺陷和偏差的處理，以及資源分配。53危害分析和關鍵控制點（HACCP）HACCP是一個系統(tǒng)的、前瞻性的和預防性的用于確保產(chǎn)品質(zhì)量、可靠性和安全性的方法（見WHO技術報告系列文件No908，2003附錄7）。它是一個結(jié)構(gòu)化的方法，應于了技術和科學的原理分析、評估、預防和控制風險或與設計、開發(fā)、生產(chǎn)和產(chǎn)品使用有關的危害的負效應。HACCP由下述七步組成：（1）進行危害源分析并為過程的每一步確定預防性措施；（2）確定關鍵控制點；（3）設立關鍵控制限度；（4）建立關鍵控制點的監(jiān)控體系；（5）建立相應的整改措施，以便

23、當監(jiān)控發(fā)現(xiàn)關鍵控制點超出受控狀態(tài)時采取必要的行動；（6）建立體系，證實HACCP系統(tǒng)有效動作。（7）建立文件保存系統(tǒng)。潛在的應用領域它可以用來確定和管理與物理、化學和生物學危害源（包括微生物污染）有關的風險。當對產(chǎn)品和工藝和理解足夠深刻、足以支持危機控制點的設定時，HACCP是最有效的。HACCP分析的結(jié)果是一種風險管理工具，有助于監(jiān)控生產(chǎn)過程的關鍵點。54危害操作分析（HAZOP）HAZOP（見IEC61882）建立在這樣的一種理論上，它假設風險事件是由于偏離原設計或操作意圖而引起。這是一種使用所謂的“引導性詞匯”，進行系統(tǒng)性“腦力激蕩”（集思廣益）的危害識別技巧，“引導性詞匯”（如“沒有”

24、、“更多”、“不同于”、“部分”，等等。）應用到相關參數(shù)（如污染、溫度）中以助于定義可能偏離正常使用或設計意圖中的情況。它常常需要具備工藝、產(chǎn)品以及應用方面的設計專業(yè)人士。潛在的應用領域HAZOP可被應用于原料藥和制劑產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝、設備和廠房設施中。在醫(yī)藥行業(yè)的工藝安全性危害評估中，它也被首先采納。與HACCP相似，HAZOP分析的結(jié)果是風險管理的關鍵操作的清單。該方法適用于生產(chǎn)工藝中關鍵點的日常監(jiān)控。55失敗模式與影響分析（FMEA）FMEA（見IEC60812）是一種對工藝的失敗模式及其對結(jié)果和/或產(chǎn)品性能的可能產(chǎn)生的潛在影響的評估。一旦失敗模式被建立，風險降低就可被用來消除、減少或控制

25、潛在的失敗。這有賴于對產(chǎn)品和過程的理解。FMEA合理地對復雜過程的進行分析，將其分解為可操作的步驟。在總結(jié)重要的失敗模式、引起這些失敗和因素和這些失敗的潛在后果方面，它是一個強有力的工具。潛在的應用領域FMEA可被用來排列風險的優(yōu)先次序，監(jiān)控風險控制行為的效果。FMEA可被用于設備和設施中，也可用于分析生產(chǎn)過程以確定高風險步驟或關鍵參數(shù)。FMEA的評價結(jié)果是每一種失敗模式的相對的風險性“分數(shù)”，這種“分數(shù)”被用于評價風險模式的等級。56失敗模式、影響及關鍵點分析（FMECA）FMEA也可被進一步用于綜合分析各種后果的嚴重程度、發(fā)生的可能性及其可檢測性，成為失敗模式、影響及關鍵點分析方法（FME

26、CA；見IEC60812）。為了進行這樣的分析，應先建立產(chǎn)品或工藝的規(guī)范。FMECA可用以確定哪些地方需要采取更多的預防性措施以使風險最小化。潛在的應用領域制藥工業(yè)中的FMECA絕大多數(shù)應用于與生產(chǎn)工藝相關的失敗和風險分析。但是它的應用并不僅限于此。FMECA的評價結(jié)果是每一種失敗模式的相對的風險性“分數(shù)”，這種“分數(shù)”被用于評價風險模式的等級。57過失樹狀分析（FTA）FTA方法是對產(chǎn)品或工怕功能性缺陷進行假設的分析方法（見IEC61025）。FTA是用于確定引起某種假定錯誤和問題的所有根本性原因的分析方法，這種方法一次評價一個系統(tǒng)（或子系統(tǒng)）錯誤，但是它也能通過識別因果鏈將多個導致失敗的原

27、因結(jié)合起來。這結(jié)果可以通過過失模式的樹裝圖形式來表示，在樹狀圖的每一級，過失模式的結(jié)合方式通過邏輯符號（AND、OR等）來描述。FTA依賴于專家們對工藝的理解，以確定錯誤因素。潛在的應用領域這種方法可被用于建立一個途徑以找到錯誤的根源。在對投訴或者偏差進行調(diào)查時，可以利用FTA充分了解造成錯誤的根本原因，確保針對性改進方法能根本性地解決一個問題，而不引起其他問題。過失樹狀分析是一個評估多種因素如何影響一個既定結(jié)果的好方法。FTA的分析結(jié)果既包括了對錯誤模式的一種形象化描述，又包括了對每一個錯誤模式發(fā)生可能性的量化評估。它在風險評估及設計階段的監(jiān)控程序都十分有用。58初步危害源分析（PHA）PH

28、A是一種通過利用已有的關于危害源或失敗的經(jīng)驗或知識，來識別將來的危害源、危險局面和會導致危害的事件的分析方法。它也應用于評估既定活動、設施、產(chǎn)品或系統(tǒng)中危險發(fā)生的可能性。這種方法包括：1.確定風險事件發(fā)生的可能性。2.定量評估對健康可能導致和損害或毀壞程度。3.確定可能的補救辦法。潛在的應用領域：當實際情況不允許使用更進一步的技術來分析現(xiàn)存系統(tǒng)或?qū)ξ：υ催M行有限排序時，可應用PHA。它可被用于產(chǎn)品、工藝和設備的設計，也可用于評估從某一類別的產(chǎn)品，到某一等級的產(chǎn)品，直至某種產(chǎn)品的危害種類。PHA最常應用于項目的早期開發(fā)階段，此時在設計細節(jié)以及運行程序方面的信息多比較缺乏，因而，它經(jīng)常成為進一步分

29、析的基石。通常，在PHA階段中確定的危害源將用本節(jié)中的其他風險管理工具作進一步評估。59風險分級和篩選風險分級和篩選是一個用于比較風險并將風險分級的工具。復雜體系中的風險分級通常需要對每一個風險中復雜多樣的定量及定性因素作出評估。這個工具將每一個基本的風險問題盡可能多的分解開，以包含風險中蘊含的各種因素。這些因素被合并成一個單獨的相對風險分值以用于劃分風險的等級。篩選即通過對各因素進行權(quán)重或?qū)︼L險分值作刪減的形式進行，從而使風險分級適用于管理或政策性目的。潛在的應用領域：對管理者或資方人員的檢查審計來說，風險分級和篩選通?？杀挥糜趦?yōu)選待檢查/審計的生產(chǎn)地點。當風險的組合及潛在的需處理的后果多樣

30、、且較難用單一工具衡量時，風險級方法尤為有效。當管理需要定量和定性地評價同一組織框架內(nèi)的估定風險時，風險分級也同樣有用。510輔助的數(shù)理統(tǒng)計工具數(shù)理統(tǒng)計工具可以支持和簡化質(zhì)量風險管理，它可以有效地進行數(shù)據(jù)評估并且在決定數(shù)據(jù)組的重要性時起一定作用，以下是一些在制藥工業(yè)中主要的常用數(shù)理統(tǒng)計工具列表：控制圖表（舉例）：可接受控制圖（見ISO7966）；帶算術平均值與警戒限的控制圖（ISO7873）；累計總和圖（見ISO7871）；shewhart控制圖（見ISO8258）；加權(quán)移動平均值。實驗設計（DOE）；矩形圖；Pareto圖；過程能力分析。附件II進行質(zhì)量風險管理的潛在機會本附件旨在確定企業(yè)和

31、管理機構(gòu)（包括檢查和申報）應用質(zhì)量風險管理原則的機會。然而，風險管理工具的選擇完取決于實際情況。提供這些例子是為了說明質(zhì)量風險管理的最終目的，并建議潛在的應用領域。本附件并非對現(xiàn)行行政法規(guī)提出新的要求。II1全面質(zhì)量管理中的質(zhì)量風險管理文件記錄回顧現(xiàn)有的管理要求的詮釋和應用。確定是否需要SOP要和/或擴展SOPs內(nèi)容，指南等的內(nèi)容。培訓和教育根據(jù)員工的教育背景，工作經(jīng)歷和工作習慣，以及以往培訓的定期回顧（如：有效性），已確定初始培訓和/或繼續(xù)培訓的需求。確定員工能可靠地實施某一操作，并不會對產(chǎn)品質(zhì)量有負面影響所需要的教育背景，工作經(jīng)歷，資格和身體素質(zhì)。質(zhì)量缺陷提供依據(jù)，以確定、評價、溝通可疑的

32、質(zhì)量缺陷，投訴，趨勢，偏差，調(diào)查和超標等對質(zhì)量的潛在影響。對重大質(zhì)量缺陷，和政府管理部門一起，協(xié)助風險溝通，并決定采取適當?shù)拇胧ㄈ缯倩兀?。審?檢查考慮以下因素，決定內(nèi)部和外部審計的頻率和范圍現(xiàn)有的法律要求企業(yè)整體合規(guī)性及其和歷史情況企業(yè)的質(zhì)量風險管理活動的結(jié)果工廠的復雜性生產(chǎn)工藝的復雜性。產(chǎn)品的復雜性和其臨床意義的顯著性。質(zhì)量缺陷的數(shù)量和嚴重程度（如，召回）以往審計/檢查的結(jié)果廠房，設備，工藝，關鍵人員的重大變化某一產(chǎn)品的生產(chǎn)史（如頻率，產(chǎn)量，批數(shù)）官方實驗室的測試結(jié)果定期回顧在產(chǎn)品質(zhì)量回顧中對數(shù)據(jù)的趨勢結(jié)果進行選擇、評價和分析。分析監(jiān)控數(shù)據(jù)（如，用于評價是否需要再論證和取樣變更）。變更管

33、理/控制根據(jù)藥物研發(fā)和在生產(chǎn)過程中積累的知識和信息管理變更。評價變更對最終產(chǎn)品的可獲取性的影響。評價設施，設備，物料，生產(chǎn)工藝或進行技術轉(zhuǎn)移的變更對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。決定在變更實施前所應采取適當?shù)拇胧绺郊釉囼?，（再）確證，（再）驗證，和管理者溝通等等。II2政府管理中的質(zhì)量風險管理為了促進政府管理體系的為斷完善。檢查活動協(xié)調(diào)資源分配，包括檢查計劃，頻率和深度（見附錄1中的“審計”節(jié)）。評價質(zhì)量缺陷，可能的召回和檢查中所發(fā)現(xiàn)的問題的嚴重程度。確認檢查后所采取的管理措施的適合性和類型。評價活動系統(tǒng)評價企業(yè)提交的包括藥學研發(fā)信息的資料。評價建議的偏差或變更的影響。確定檢查者和審核者應共享的風險，以

34、更好地了解怎樣控制風險和/或是否需要進行特定檢查（如參數(shù)釋放，過程分析技術PAT）。II3研發(fā)中的質(zhì)量風險管理選擇最優(yōu)化的產(chǎn)品設計（如注射用濃溶液與用前混合）和工藝設計（如生產(chǎn)技術，最終滅菌相對于無菌工藝）。全面了解產(chǎn)品性質(zhì)（如粒度分布，水分，流動性）、工藝選擇和工藝參數(shù)，以便進一步了解產(chǎn)品特性。評價原料，溶劑，活性藥物成分（API）的起始物料。APIs，輔料或包裝材料的重要特性。建立適當?shù)臉藴屎蜕a(chǎn)控制措施（如使用從制劑開發(fā)過程中獲取的、與質(zhì)量屬性的臨床意義的信息及其生產(chǎn)過程中的工藝控制能力）。減少質(zhì)量屬性的波動：減少產(chǎn)品和物料的缺陷減少生產(chǎn)缺陷減少人為錯誤評價是否需要進行與擴大生產(chǎn)技術轉(zhuǎn)移有關的附加研究（如生物等效性，穩(wěn)定性試驗）。II4廠房、設備和設施的質(zhì)量風險管理廠房和設備的設計廠房和設施設計中合理的分區(qū)，如：物流和人流；污染最小化；蟲害控制防治措施；防止混批；開放型或密閉型的設備。為設備和容器選擇合適的與產(chǎn)品接觸的材料（例如，不銹鋼等級、墊圈和潤滑劑的選擇）。選擇合適的動力（例如，蒸氣、氣體、電源、壓縮空氣、加熱、（heating）、空氣凈化系統(tǒng)（HVAC）和水）。為相關設備選取合適的維護保養(yǎng)措施（例如，建立零配件的庫存的要求）。設施衛(wèi)生防止產(chǎn)品受到包括