1、 -內(nèi)酰胺酶抑制劑-內(nèi)酰胺酶 病原菌質(zhì)粒傳遞產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶，致使一些藥物-內(nèi)酰胺環(huán)水解而失活，是病原菌對(duì)一些常見(jiàn)的-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素（青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)）耐藥的主要方式-內(nèi)酰胺酶抑制劑-內(nèi)酰胺酶抑制劑是一類(lèi)-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物，可與-內(nèi)酰胺酶發(fā)生牢固的結(jié)合而使酶失活，和其他抗生素聯(lián)用可增強(qiáng)其抗菌活性，減少其用量。制劑分類(lèi)按作用分為三類(lèi)： （1）可逆的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，如鄰氯西林、雙氯西林等； （2）不可逆的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，既與-內(nèi)酰胺競(jìng)爭(zhēng)酶的活性部位，又與酶發(fā)生不可逆的化學(xué)反應(yīng)，使酶失去活性，如棒酸、舒巴坦、他唑巴坦等； （3）非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，不與-內(nèi)酰胺競(jìng)爭(zhēng)酶的催化活性部位，而在遠(yuǎn)離此部位的適當(dāng)部位與酶

2、結(jié)合，使酶變態(tài)而喪失作用，如甲氧西林等。不可逆的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑已用于臨床的品種包括:舒巴坦（sulbactam）克拉維酸（clavulanic acid）他唑巴坦（tazobactam）都屬于不可逆的自殺性-內(nèi)酰胺酶抑制劑。克拉維酸又名棒酸，屬于氧青霉烷類(lèi)青霉素類(lèi) 理化性質(zhì)鏈霉菌的代謝產(chǎn)物，為-內(nèi)酰胺酶的有效抑制劑，具有抗革蘭氏陽(yáng)性菌和陰性菌的活性理化性質(zhì)：系不穩(wěn)定的油狀物克拉維酸鉀為針狀結(jié)晶，易溶于水。其鈉鹽為羽毛狀結(jié)晶(丙酮水溶液)，帶4分子結(jié)晶水，mp.68。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及抗菌特點(diǎn)結(jié)構(gòu)中含有-內(nèi)酰胺環(huán)，與青霉素類(lèi)及頭孢菌素類(lèi)的區(qū)別在于其硫原子為氧原子所替代?？死S酸是各種青霉素酶型的強(qiáng)力和不可

3、逆抑制劑，不論在體外還是體內(nèi)都能抑制耐藥的革蘭陽(yáng)性菌和陰性菌，特別是金黃色葡萄球菌、肺炎球菌和奇異變形桿菌所產(chǎn)生的酶。抗菌作用克拉維酸為廣譜-內(nèi)酰胺酶抑制劑，本身僅有微弱的抗菌活性，但卻是很多-內(nèi)酰胺酶的強(qiáng)力抑制劑，能增強(qiáng)青霉素類(lèi)及頭孢菌素類(lèi)對(duì)許多產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶微生物的抗菌活性，減少這些藥物的劑量。 不良反應(yīng)克拉維酸毒性小，臨床應(yīng)用副反應(yīng)小。對(duì)青霉素等過(guò)敏者不宜應(yīng)用。常用的復(fù)方制劑注射用阿莫西林鈉克拉維酸鉀注射用替卡西林鈉克拉維酸鉀舒巴坦屬于半合成青霉烷砜類(lèi)，是用于臨床的第二種-內(nèi)酰胺酶抑制劑。舒巴坦與克拉維酸的抑酶譜相似，但抑酶作用稍弱，抗菌活性略強(qiáng)。理化性質(zhì) 外觀：白色或類(lèi)白色結(jié)晶 熔點(diǎn)：1

4、46oC151oC 溶解性：易溶于水和甲醇,醋酸乙酯藥理作用不可逆的、競(jìng)爭(zhēng)性-內(nèi)酰胺酶抑制劑，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)-內(nèi)酰胺酶的活性部位而發(fā)揮抑酶作用。由于舒巴坦抑酶作用隨時(shí)間延長(zhǎng)而增強(qiáng)，所以也被稱(chēng)為進(jìn)行性抑制劑。舒巴坦自身具有一定的抗菌活性，常可單獨(dú)用于淋球菌和腦膜炎球菌的周?chē)腥尽?臨床應(yīng)用單獨(dú)應(yīng)用對(duì)淋球菌和腦膜炎球菌的周?chē)腥居行Р涣挤磻?yīng)可能引起過(guò)敏反應(yīng)：皮疹,藥熱,面部潮紅或蒼白,氣喘,心悸,胸悶,腹痛,過(guò)敏性休克.相互作用(1)丙磺舒可減少舒巴坦和氨芐西林經(jīng)腎的排泄，所以與后兩者合用時(shí)將增高和延長(zhǎng)舒巴坦和氨芐西林血藥濃度。 (2)別嘌醇與氨芐西林合用可使皮疹反應(yīng)發(fā)生率增高。注意事項(xiàng)(1)交叉過(guò)敏反

5、應(yīng)：舒巴坦禁用于對(duì)青霉類(lèi)抗生素過(guò)敏者。(2)舒巴坦可透過(guò)胎盤(pán)到達(dá)胎兒，母乳中亦含有本品，對(duì)于孕婦及哺乳期婦女應(yīng)慎用(3)腎功能減退病人應(yīng)用本品時(shí)須適當(dāng)減量(4)單核細(xì)胞增多癥患者應(yīng)用本品時(shí)皮疹發(fā)生率較高，本品一般不用于此病患者。常用的復(fù)方制劑注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉注射用美洛西林鈉舒巴坦鈉注射用氨芐西林鈉舒巴坦鈉注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉他唑巴坦舒巴坦衍生物，自身只有弱的抗菌活性，但抑酶譜廣，能抑制革蘭陰性菌產(chǎn)生的各種質(zhì)粒介導(dǎo)的-內(nèi)酰胺酶，對(duì)染色體介導(dǎo)的型酶也有效。理化性質(zhì) 本品為白色或類(lèi)白色粉末，無(wú)臭，味微苦。本品在二甲基甲酰胺中極易溶解，在甲醇

6、、丙酮、乙醇中溶解，在水中微溶。藥物相互作用丙磺舒：與本品聯(lián)合應(yīng)用，可以使用他唑巴坦半衰期延長(zhǎng)。本品不得與含碳酸氫鈉的溶液混合，不得加入血制品及水解蛋白液。 不良反應(yīng)皮膚反應(yīng)：如皮疹、瘙癢等。消化道反應(yīng)：如腹瀉、惡心、嘔吐等。局部反應(yīng)：注射部位刺激反應(yīng)、疼痛、靜脈炎、血栓性靜脈炎和水腫等。其他反應(yīng)：鼻炎、呼吸困難等。 常用的復(fù)方制劑注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉三種抑制劑的比較舒巴坦與克拉維酸的抑酶譜相似（均能有效抑制細(xì)菌產(chǎn)生的、和型酶），但抑酶作用稍弱，抗菌活性略強(qiáng)。他唑巴坦，對(duì)染色體介導(dǎo)的型酶也有效，抑酶譜比克拉維酸和舒巴坦都要廣。抑酶作用強(qiáng)

7、度為：他唑巴坦舒巴坦克拉維酸。誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生酶的作用：他唑巴坦舒巴坦克拉維酸。他唑巴坦的抑酶強(qiáng)度、抑酶譜、對(duì)酶的穩(wěn)定性都強(qiáng)于克拉維酸和舒巴坦，因此是目前最好的-內(nèi)酰胺酶抑制劑。 為什么氯霉素、紅霉素、四環(huán)素類(lèi)、磺胺類(lèi) 可干擾青霉素的活性？氯霉素、紅霉素、四環(huán)素類(lèi)都是通過(guò)阻礙細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成而達(dá)到抑菌作用，屬于速效抑菌劑。由于速效抑菌藥使細(xì)菌迅速處于靜止?fàn)顟B(tài)，導(dǎo)致青霉素不能發(fā)揮繁殖期殺菌作用而降低療效。磺胺類(lèi)通過(guò)抑制二氫蝶酸合成酶，干擾葉酸的代謝，阻礙核酸前體物質(zhì)嘌呤、嘧啶的合成，從而發(fā)揮抗菌作用，屬于慢效抑菌劑，同理也會(huì)使青霉素的療效降低。丙磺舒藥理（1）抑制尿酸鹽在腎小管的主動(dòng)重吸收，增加尿酸鹽的排泄，降低血中尿酸鹽的濃度，從而減少尿酸沉積。防止尿酸鹽結(jié)晶的生成，減少關(guān)節(jié)的損傷