1、多囊卵巢綜合征胰島素抵抗原理與康復措施北京醫(yī)網現代醫(yī)學研究中心趙丹婦女健康科室樹形結構：PCOS 是婦泌內一個三級專向1-基本婦科婦科手術2-婦科腫瘤乳腺外科4-計劃生育全科體檢、健康管理9-慢病康復（代謝/盆腔/運動8-婦女飲食營養(yǎng)與形體促進指導青春期保健更年期及中老年保健宮頸門診手術人工流產6-婦科內分泌3-乳腺保健5-心理咨詢病房管理不孕癥PCOS康復少兒婦科卵巢子宮7-中醫(yī)婦科 PCOS是一種生殖功能障礙與糖代謝異常并存的內分泌紊亂綜合征 是一組以卵泡發(fā)育障礙、胰島素抵抗和雄激素過多為其特征性改變的病因復雜的神經內分泌、代謝性疾病 持續(xù)無排卵、雄激素過多和胰島素抵抗是其重要特征，是生育

2、期婦女月經紊亂的最常見原因。 PCOS與胰島素抵抗、糖尿病、肥胖等因素密切相關PCOS（PolyCystic Ovary Syndrome）1935 又名：Stein-Leventhal Syndrome PCOS概念PCOS是育齡婦女最常見的內分泌紊亂性疾病占生育年齡婦女510占無排卵性不孕的3060，有報道達75國內局部地區(qū)小規(guī)模流行病學調查，育齡婦女患病率分別為6.467.2 目前我國尚缺少全國性、大樣本、多中心研究多囊卵巢綜合征的診斷和治療專家共識（2008）March wA，Moore VM，Willson KJ，et a1Hum Reprod，2010，25：544-551沈文娟，

3、中華婦產科雜志，2012,47（1）：61-70PCOS流行病學 PCOS病因以性腺軸失調為主全身性神經內分泌代謝網絡失調異質性綜合征相關因素：基因、環(huán)境、生活方式、情緒等病因不明PCOS特點異質性臨床表現不同實驗室檢查和輔助檢查差異很大不能治愈遺傳性疾病需長期治療控制，治療好則與正常人無異進行性發(fā)展代謝綜合征糖代謝異常導致糖尿病脂代謝異常導致心血管疾病子宮內膜癌不孕目錄多囊卵巢綜合征發(fā)病機制多囊卵巢綜合征的診斷多囊卵巢綜合征的治療目標與原則PCOS預防：青春期保健PCOS診治與康復：恢復生育力PCOS保?。悍乐芜h期并發(fā)癥 PCOS內分泌特征雄激素過多雌酮過多LH/FSH比值增大胰島素過多PC

4、OS 病因PCOS不僅涉及生殖系統，而且是一個復雜的多系統綜合征，相關的代謝失調除高雄激素血癥外，還包括胰島素抵抗、糖代謝異常、脂代謝異常等。近年愈來愈多的研究提示，PCOS患者存在IR，并且認為IR可能是PCOS病情的始動因素和中心環(huán)節(jié)。至今病因不明，其有明顯異質性，表型主要與高雄激素血癥和胰島素抵抗導致的高胰島素血癥兩大因素有關。9PCOS 病因雖然PCOS的診斷標準中還不包括與IR相關部分，但是IR已成為PCOS公認的基本病理因素之一。非肥胖的PCOS患者同樣存在著顯著的胰島素抵抗血清ANP與腹部皮下脂肪組織含量呈顯著負相關。大部分患者存在高雄激素血癥，在降低胰島素水平的同時，雄激素、瘦

5、素水平也隨之降低。10惡性循環(huán)高雄胰島素抵抗高雄的臨床重要性：導致和加重胰島素抵抗目錄多囊卵巢綜合征發(fā)病機制多囊卵巢綜合征的診斷多囊卵巢綜合征的治療目標與原則PCOS預防：青春期保健PCOS診治與康復：恢復生育力PCOS保?。悍乐芜h期并發(fā)癥PCOS診斷標準演變過程PCOS診斷標準2003ESHRE/ASRM歐洲人類生殖及胚胎學會美國生殖醫(yī)學學會2007日本標準中國標準2006AES(雄激素過多學會)1990NIH (美國國立衛(wèi)生研究院 2013 AES(美國內分泌學會)診療指南NIH （1992）鹿特丹（歐洲人類生殖和胚胎協會/美國生殖協會）三項中具備兩項雄激素過多協會（2006）高雄血癥+1

6、中國衛(wèi)生部標準（）不排卵或稀發(fā)排卵必須有可能有可能有必須有雄激素過多癥(生化和/或臨床）必須有可能有必須有可能有多囊卵巢沒有可能有可能有可能有所有標準的共同點：PCOS是一個排除診斷PCOS診斷標準先天性腎上腺皮質增生（CAH），柯興氏綜合征，卵巢或腎上腺分泌雄激素腫瘤，高泌乳素血癥及其它原因的月經異常（下丘腦性閉經）等排除疾病:遲發(fā)型先天性腎上腺皮質增生、柯興氏綜合征、卵巢和腎上腺分泌雄激素腫瘤、高泌乳素血癥及甲狀腺功能異常、正?；虻痛傩韵偌に匦蚤]經。PCOS診斷標準（中國衛(wèi)生部） 疑診PCOS無排卵或稀發(fā)排卵是診斷的必須條件另外，再符合下列2項中的一項：高雄激素的臨床表現或高雄激素血癥超聲

7、表現為PCO確診PCOS具備上述疑診PCOS診斷條件后還必須逐一排除其他可能引起高雄激素的疾病和引起排卵異常的疾病才能確定診斷。排除診斷 胰島素抵抗（IR）胰島素作用的靶器官對胰島素作用的敏感性下降，正常劑量的胰島素產生低于正常生物學效應，外周組織尤其是肌肉、脂肪組織對葡萄糖的利用障礙。肝臟、骨骼肌、脂肪為胰島素主要靶器官。胰島素抵抗（IR）早期胰島-細胞的功能會逐漸衰竭，導致糖耐量異常和糖尿病發(fā)生。IR不僅是型糖尿病的發(fā)病基礎，更是貫穿多種代謝相關疾病的主線，是連結它們的紐帶，為這些疾病的共同病理生理基礎。19肥胖與胰島素抵抗胰島素抵抗（IR）在糖尿病及心血管疾病發(fā)病之前多年就可存在，常常與

8、肥胖、年齡的增長、高血壓、高脂血癥相伴隨2005年：腹部肥胖為重要危險因素肥胖是引起胰島素抵抗最常見的原因，肥胖癥者幾乎都存在胰島素抵抗20實驗： 器官和肌體內脂肪含量與胰島素抵抗（空腹血糖）之間的關系顯著正相關胰島素抵抗脂肪含量肥胖與胰島素抵抗肥胖的診斷標準亞洲成人根據BMI對體重的分類 分類 BMI（kg/m2） 相關疾病的危險性*體重過低 18.5 低（但其他疾病危險性增加）正常范圍 18.5-22.9 平均水平超重 23 “危 及健康”的超重肥胖前期 23-24.9 增加I度肥胖 25-29.9 中度增加 “高度危害健康”II度肥胖 30 重度增加注：*疾病危險：糖尿病，高血壓，CAD

9、22中心性肥胖的診斷標準 腰臀圍比（腰圍cm/臀圍cm）WHR 切點：男性0.9，女性0.8 （中國預防醫(yī)學科學院等對11個省市城鄉(xiāng)4萬余人抽樣調查結果） 腰圍的切點， 中國肥胖問題工作組： 男性85cm，女性80cmWHR受腰圍及臀圍影響，還與體形及身高有關，WHO（1998）認為腰圍較WHR更適合于測量中心性肥胖肥胖與胰島素抵抗（IR）IR不僅是肥胖的一種后果，同時也可促進肥胖的發(fā)生。IR導致血液中胰島素水平增加；過多胰島素使大量卵泡發(fā)育成初級卵泡；高胰島素可抑制SHBG(性激素結合球蛋白）的合成，使體內游離雄激素增加，雄激素在外周轉化為雌酮；雌酮促進LH分泌，降低FSH分泌，故無正常排卵

10、（LH/FSH升高） 。 胰島素抵抗（IR）與 PCOS 的關聯 內分泌調節(jié)紊亂+ 細胞機能減退目錄多囊卵巢綜合征發(fā)病機制 多囊卵巢綜合征的診斷多囊卵巢綜合征的治療目標與原則PCOS預防：青春期保健PCOS診治與康復：恢復生育力PCOS保?。悍乐芜h期并發(fā)癥27PCOS的臨床處理應有4個部分： 明確PCOS的診斷酌情篩查PCOS相關的并發(fā)疾病根據患者的主訴和特定的代謝改變，采取個體化的治療措施討論維持遠期健康的處理計劃以減輕體質量為目標，包括低卡低脂飲食/運動/行為治療（減少精神應激、戒煙少酒少咖啡等）在內的綜合治療，為肥胖及有高胰島素血癥的PCOS患者的一線治療28多囊卵巢綜合征治療策略減少雄

11、激素的生成和循環(huán)中的雄激素水平轉換雌激素作用下的子宮內膜，保護子宮內膜改善生活方式以恢復正常體重，降低心血管系統疾病的危險性消除高胰島素血癥對心血管系統疾病和糖尿病的不利影響促進排卵或排卵后以達到妊娠治療措施降低LH水平（治標）用短效避孕藥或Diane-35等、周期性服用促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa) 降低血雄激素水平及其受體活性（治標）促排卵：氯米芬、HCG或HMG （需要條件）改善胰島素抵抗造成的狀態(tài)（治本）營養(yǎng)和運動指導，降低器官肌體內脂肪輔助：甲福明（雙胍類：增加敏感性）手術治療：可行雙卵巢楔形切除術或腹腔鏡手術目錄多囊卵巢綜合征發(fā)病機制 多囊卵巢綜合征的診斷多囊卵巢綜合征的治

12、療目標與原則PCOS預防：青春期保健PCOS診治與康復：恢復生育力PCOS保?。悍乐芜h期并發(fā)癥31青春期內分泌系統變化10-13歲是青春發(fā)育初期體格形態(tài)及主性腺發(fā)育突增是性腺發(fā)育、身高發(fā)育及男孩子肌肉骨骼增長的最快時期 瘦素水平、胰島素水平升高胰島素抵抗、 瘦素抵抗雌激素可以刺激瘦素產生增多32青春期PCOS的診斷有一定困難，該時期存在生理性月經紊亂和排卵功能尚未建立生理性一過性胰島素抵抗超聲多卵泡卵巢等情況PCOS危險因素：月經紊亂、伴有糖尿病或代謝綜合征、家族史、難治性肥胖、黑棘皮癥、嚴重反復痤瘡、宮內接觸高雄激素史、出生體重過低或過高、腎上腺功能早現等最早應在初潮2年后診斷青春期多囊卵巢

13、綜合征青春期PCOS的診斷青春期PCOS是需要治療的，但目前青春期PCOS尚無成熟的診斷方法初潮后2-3年未建立規(guī)律周期不能診斷PCOS，而可以針對患者的需求進行相應的治療多數青春期PCOS可用孕激素調整月經周期高雄激素癥狀者可以使用達英-35降雄激素肥胖者控制體重、改變生活方式、使用二甲雙胍等青春期PCOS：不急于診斷，但要積極治療33目錄多囊卵巢綜合征發(fā)病機制 多囊卵巢綜合征的診斷多囊卵巢綜合征的治療目標與原則PCOS預防：青春期保健PCOS診治與康復：恢復生育力PCOS保健：防治遠期并發(fā)癥直接促排卵 先抗高雄，再促排卵先抗高INS，再促排卵二線促排卵;抗高雄、抗高INS，再促排卵 胰島素

14、抵抗CC抵抗 明顯高雄體征/血癥無高雄/高胰島素血癥PCOS什么時機促排卵效果最好？體重控制是PCOS促排卵的優(yōu)先步驟減輕體重是PCOS伴肥胖患者的第一位的治療，理想的體重減輕至少要達到5%；肥胖除了伴發(fā)其它的風險，如冠心病和糖尿病，還影響卵母細胞質量和妊娠結局；克羅米芬抵抗的發(fā)生，多歸因于游離睪酮升高、高胰島素血征、糖耐量異常、肥胖的情況，體重控制后可以很好地改善卵巢反應和排卵；臨床上需注意到體重正常婦女的腹型肥胖Human Reproduction 2008; 23, No.3 pp. 462477原理？目錄多囊卵巢綜合征發(fā)病機制 多囊卵巢綜合征的診斷多囊卵巢綜合征的治療目標與原則PCOS

15、預防：青春期保健PCOS診治與康復：恢復生育力PCOS保健：防治遠期并發(fā)癥PCOS患者終身存在潛在健康影響胎兒期或童年時期青春期，育齡期絕經后期生殖方面腎上腺早熟癥1月經初潮提前1不孕/流產/早產3子宮內膜癌1月經不規(guī)則/功血1多毛癥、痤瘡1妊娠并發(fā)癥(40%)1妊娠期糖尿病3妊娠期高血壓3先兆子癇3稀發(fā)排卵或無排卵（卵巢早衰）內膜增生絕經延遲1代謝方面胎兒生長異常1胎兒卵巢多囊樣改變2肥胖1葡萄糖耐量受損1胰島素抵抗1脂代謝紊亂12型糖尿病1肥胖1葡萄糖耐量受損1胰島素抵抗1脂代謝紊亂12型糖尿病1其它睡眠呼吸暫停1非酒精性脂肪肝1抑郁/社交恐懼癥1邊緣人格障礙4心血管疾病1高脂血癥1高血壓

16、1冠狀動脈粥樣硬化11. Norman RJ, et al. Lancet. 2007 Aug 25;370(9588):685-97.2.Nicolas Crisosto,et al. Fertility and Sterility. 2012; 97(1):218-224.3.Ghina S.et al. Acta Obstet Gynecol Scand.2012; 91:658678. 4. Stefan Roepke,et al. Journal of Psychiatric Research. 2010;44:847852.PCOS的遠期危害不容忽視PCOS 患者2型糖尿病發(fā)生的風

17、險增加一些前瞻性和回顧性研究表明，與正常人群相比，PCOS患者的糖尿病風險增加210倍最近的研究表明，約40的PCOS患者伴有糖耐量異常許多研究證實PCOS患者心血管 疾病風險增加一項以45歲的PCOS患者為研究對象的研究結果表明，PCOS患者亞臨床動脈粥樣硬化的發(fā)生率(7.2%)顯著高于同齡的正常女性(0.7%)PCOS患者絕經后心肌梗死的發(fā)生概率更是明顯升高，約為非PCOS患者的7.1倍血脂異常在PCOS患者中非常常見，約70的患者伴有血脂升高與其它胰島素抵抗狀態(tài)相比，PCOS患者LDL呈現不成比例的異常升高 在40歲以下的內膜癌的患者中，大約1925患有PCOS患PCOS的女孩，以后發(fā)生

18、內膜癌的可能性是正常月經同齡女孩的4倍ACOG practice bulletin/international journal of gynecology&obstetrics，2003，80：35-348eppard HR，Marfori J，Iuorno MJ，et a1Diabetes Care，2001，24：1050-1052PCOS長期管理具有重要意義監(jiān)測臨床治療效果防治遠期并發(fā)癥優(yōu)化整體預后規(guī)范臨床診療流程PCOS長期管理PCOS的診斷只是手段，最終目的是為了讓患者了解病情，重視遠期的影響，如代謝綜合癥和肥胖等 優(yōu)化整體預后，防治并發(fā)癥！青春期女孩無生育要求的育齡期婦女生育后保健

19、調整月經周期保護子宮內膜預防內膜癌預防心、腦血管疾病改善胰島素抵抗和代謝異常預防圍生期并發(fā)癥和胎源性疾病有生育要求的育齡期婦女促進生育胰島素抵抗的防治需采取綜合性措施改變生活方式戒煙、合理膳食、運動療法和減低體重等藥物：噻唑烷二酮類(TZD)、二甲雙胍、黃連素及白藜蘆醇機制：減輕體內脂肪酸所造成的各種應激反應，在分子水平減少FFA中間代謝產物在細胞內的含量效果：針對胰島素抵抗的預防措施，在糖尿病的預防試驗中被證明具有最佳的效果PCOS康復關鍵-胰島素抵抗康復42減輕體重的康復效果觀察生活方式的調整和降低體重是 PCOS 合并不孕肥胖女性的推薦一線治療方案減輕自身體重的 5-10即可表現明顯的臨

20、床改善排卵的恢復改善克羅米芬抵抗狀態(tài)增加糖耐量和胰島素敏感性降低自然流產率、提高活產率等43能量代謝平衡健康飲食結構-減少血糖波動，降低胰島素分泌負荷良好生活習慣-保持或者恢復肌肉力量，增加胰島素敏感性IR預防和康復原則45降低胰島素抵抗的綜合康復措施飲食營養(yǎng)指導減少胰島素分泌需求-改善高胰島素血癥避免脂肪合成和堆積-控制體重增長生活方式和運動指導增加能量消耗-控制和減輕體重增加肌肉力量-降低IR，增加胰島素敏感性消除內臟脂肪-降低IR 避免攝入過多飽和脂肪食物結構調整避免糖類轉化為脂肪儲存食物結構調整避免血糖過度波動促進肌體消耗脂肪供能生活習慣、運動體重控制原理脂肪總量控制食物飽和脂肪糖類等

21、轉化氧化供能46兩個治療、三個調整運動治療飲食治療調整飲食結構調整飲食習慣調整生活習慣體重控制方法47 1. 保證營養(yǎng)均衡攝入，滿足生理需求 2. 保證餐后血糖平穩(wěn)，減少體脂合成 3. 保證食物能量緩慢釋放，抵制饑餓減重法 4. 保證適宜能量攝入，減少體脂合成 5. 保證餐后適宜運動，消耗血糖，減少體脂合成低GI、低GL飲食在第一時間消耗能量飲食結構均衡，代謝功能健全體重控制原則4849體重控制飲食三要素根據尿靛甙水平確定蛋白質來源及數量根據目前食物結構確定油脂類均衡來源根據體重和體成分變化確定食物適宜GI及吃法 能量控制體重改變 (切入點) 血糖控制糖類緩釋系統（GI，GL ） 脂肪控制脂肪類型及總量的控制50基礎和進餐時的胰島素分泌模式10860789101112123456789A.M.P.M.早餐午餐晚餐7550250基礎胰島素 基礎血糖胰島素(mu/L)血糖(mmol/L)時 間餐后血糖餐時胰島素分泌體重控制效果評估脂肪含量FAT%：全身脂肪數量體重脂肪分布FD：全身脂肪數量身高，60-100g/cm 下肢最大肌力：下肢肌力 2.25W下肢肌肉分布系數：Mr（測量值）0.75-1.25（標準人）Mr 1.25是標準人的1.25倍Mr 1.0就是標準人的肌肉分布Mr 0.75是標