1、雜質(zhì)譜分析模板的整理格式模板首先列出產(chǎn)品的雜志譜列表，比如：*產(chǎn)品雜質(zhì)情況分析表分類名稱化學(xué)結(jié)構(gòu)式(CHEMDRAW)控制限度雜質(zhì)來源備注1備 注2藥物成品目標(biāo)化合 物99.5%目標(biāo)產(chǎn)物有機(jī)雜 質(zhì)雜質(zhì)A 2克/天0.03%0.05%0.05%a m ich制訂的化學(xué)原料竟中有關(guān)物質(zhì)的墨定、報(bào)告和遺控限厘眼大1劑律報(bào)占限理岑定Ri曜1)05%0.10% 誠；O.I5n或I.Omg彳取晟小宙，0.03%0.05%0.04%表1-2 ICH制訂的化學(xué)藥制刑雜質(zhì)限度摩最大日利星三1|限度0.1%0.更馳豎定限嚏大日示1 lOmg|0me 2g劇度1.0%或如g(取小16)0u 5 s rli,衛(wèi) U

2、p g (職讖小值)0一衛(wèi)成Wil堆 取鼠小值0.10%戰(zhàn)推陽敞大H刑稍，10 - JOOmgIOOrnE 2ga迎51或5叩g(J 5 忙成 2001；O.2a ?ni小 ffD0.M%結(jié)合上述反應(yīng)過程對(duì)雜質(zhì)譜進(jìn)行分析，主要分起始物料引入雜質(zhì)，反應(yīng)雜質(zhì)，降解雜 質(zhì)等。第一部分：起始物料引入的雜質(zhì)分析（比如頭抱克洛的起始物料7-ACCA引入的雜 質(zhì)）NO O+O OK。*CmW： 372%24sPAAOMW: 522.574OOacetone/HOHHClCHNHCl H 2N2OC23H23N3O6S MW: 469.513 6CH 2Cl 2cMWH453o6s禎69* 7SNO 2NO

3、22) N,N-dimethyl aniline, PCl 5 iBuOHNO 2NO 23O5SNO 22O3SNa 2S2O4MW:淑.4?35DMF/CH 2 2C 7H6 BrNO 2 MW: 266.03-pyrindineCH 2Cl22) aq. HCl/MeOHNOTsCl 2n-methylmorpholine morpholine1) (PhO) 3P/CH2Cl2ci 2/pyridineCH Cl /TEBACtolueneCl 2/CHO3, TMPNOO4、非對(duì)映異構(gòu)體：比如ACCA的異構(gòu)體；還包括非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體自身的各種對(duì)映體。第二部分：反應(yīng)的每個(gè)步驟引入的雜質(zhì)：需

4、要結(jié)合實(shí)際反應(yīng)監(jiān)控（曲山,LC-MS為 主）過程對(duì)雜質(zhì)消除過程以及對(duì)后續(xù)的影響進(jìn)行實(shí)際說明。這個(gè)內(nèi)容主要在工藝描述 部分進(jìn)行，本部分引用工藝描述內(nèi)容。1、步驟1引入的雜質(zhì)。2、步驟2引入的雜質(zhì)。3、步驟3引入的雜質(zhì)。以及后續(xù)的步驟產(chǎn)生的雜質(zhì)以及消除過程和簡單的控制描 述4、精制過程引入的雜質(zhì)。第三部分：結(jié)合小試中試數(shù)據(jù)匯總列表、方法適用性，實(shí)際檢測結(jié)果等內(nèi)容說明各個(gè) 有機(jī)雜質(zhì)的分布情況。第四部分：潛在雜質(zhì)在成品中的檢測結(jié)果雜質(zhì)名稱雜質(zhì)來源20170628 批20170630 批20170702 批IMP-1（對(duì)映 體）原料引入N.D0.001%N.DN.D表示未 檢出IMP-2（異 構(gòu)體）原料

5、引入， 工藝雜質(zhì)N.DN.DN.DIMP-3中間體殘留N.DN.D0.002%IMP-4工藝雜質(zhì)0.02%0.017%0.023%IMP-5工藝雜質(zhì)N.DN.DN.D第五部分：自制原料與原研片雜質(zhì)對(duì)比:- - -樣品來源及檢測項(xiàng)目-批號(hào)自制原料藥批號(hào)對(duì)映異 構(gòu)體有關(guān)物 質(zhì)具體雜 質(zhì)單個(gè)未 知雜質(zhì)總雜質(zhì)純度原研片A原研片B批號(hào)批號(hào)對(duì)上述表格進(jìn)行綜述性總結(jié)。主要是用不同來源的樣品的液相圖譜和列表數(shù)據(jù)進(jìn) 行對(duì)比性說明第六部分：制劑中的特定雜質(zhì)：主要分析制劑與原料藥儲(chǔ)存過程中降解產(chǎn)生的雜 質(zhì)，以及因?yàn)檩o料和原料藥相容性而產(chǎn)生的特定雜質(zhì)：比如纖維素類的曼德拉反 成產(chǎn)生的雜質(zhì)等儲(chǔ)存降解產(chǎn)生的雜質(zhì)包括酸堿氧

6、熱光降解雜質(zhì)，空氣中水分造成的水解雜質(zhì)，或 者跟空氣中二氧化碳反應(yīng)產(chǎn)生的雜質(zhì)。1.說明各雜質(zhì)的限度:*雜質(zhì)閾值（舉例）每日最大劑量報(bào)告限度鑒定限度質(zhì)控限度2g/天0.05%0.10%0.15%備注每日最大劑量由本品說明書用法用量獲得潛在雜質(zhì)的推測由*公司提供*原料藥簡單工藝路線，分析整理本品的雜質(zhì)見下表。表3.2.P.*，潛在雜質(zhì)推測雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來源其他信息降解產(chǎn)物降解產(chǎn)物反應(yīng)副產(chǎn)物3.潛在雜質(zhì)特征的鑒定a）原料合成過程帶入的相關(guān)雜質(zhì)特征的鑒定由廠家提供的原料藥合成過程中所用的起始原料及各步中間產(chǎn)物的色譜行為和 紫外光譜特征進(jìn)行匯總分析，初步鑒定注射用頭孢地嗪鈉成品中原料合成過程 中帶

7、入的雜質(zhì)。起始原料及各步中間產(chǎn)物鑒定特征如下表：表3.2.P.5-X *原料合成過程相關(guān)雜質(zhì)特征鑒定名稱色譜行為特征紫外光譜特征（nm）峰號(hào)保留時(shí)間（min）相對(duì)保 留時(shí)間與前峰分離度純度指數(shù)最大吸收最小吸收2.681801.0003192653.316751.0002642184.963621.00027122313.493401.000228、 246219、 2623#2.647100.1951.0003192654#3.305200.2441.2031.0002642185#4.937650.3642.3751.0002712236#13.563831.0004.3321.000228

8、、 262219、 246b）注射用頭孢地嗪鈉強(qiáng)制降解試驗(yàn)中雜質(zhì)的特征鑒定試品與對(duì)照品強(qiáng)制降解試驗(yàn)表3.2.P.*熱破壞試驗(yàn)主要降解產(chǎn)物色譜信息名稱雜 質(zhì) 個(gè) 數(shù)色譜行為特征紫外光譜特征（nm）峰號(hào)保留時(shí)間（min）相對(duì)保 留時(shí)間與前峰分離度純度指數(shù)最大吸收最小吸收1#1.725250.1241.0002121954#2.557100.1841.5420.857319267自制36#4.685580.3371.7790.99923221611#13.904451.0001.5871.000228、 262219、 2461#1.724650.1240.9992111964#2.556970.1

9、841.3850.877319267對(duì)照36#4.684650.3361.7501.00023221611#13.927981.0001.5431.000228、 262219、 246蔬邵汗11甬fflr 甬皿4419841。#98741+P-+P-+P-+P-+PS 血2.52614.5939511.0646313.3682225.331232.540254.5938711.0593813.4423725.25292（U!山）111。dooowi-*-9。485。4911。doodowi-*-7024890329W ffi畫6151dobOh-1- 2134471313100XIoIn9。

10、5。335B) dlT洲麻。1。1ioOioioO9。98。9。98。11。1OOOOO。98。98。md c&22P022392122896222P0223921248962222221716727756222222716O2975632p.550甬皿65麝f加括二 3974 1#二98741#洋#S 血2.638074.787537.6955711.5489814.3527025.2293833.595552.178152.544677.3474513.7734523.9665031.87532（U!山）211。wxiobouiwi-1-1U1OOWW0018。5644211OOOwxi

11、0In1114。3854。358W ffi畫351212*4doPP322988569581。35121UlWkOUlUl9842781116B) dlT洲麻OOh-1OOh-1OioioOioioOio99099099909909。111P0000099。*99。槌md c&2223尸 22 尸 2 399313232396682722222222?391262292668002900NJNJNJ5NJNJNJ NJ21226644846。222曰孵芯芯財(cái)孵2222 6244726632p.5,52富亶躡H+mIWF 普黑而迦，皿642164321麻2.91883（U!山）O2 17O g1

12、OOOW 00OW62O21 U1O1 U1 9W ffi畫2005 ONJO15*6620057B) dlT湖S1O OOo991O OOo 00OO991O OOO99md c&26 12 冬2 2 00 /2 6 229 O2 00/26 126 12 2 U1冬3NJ002 to /冬 626 62 00 3 /冬 2冬32 17fflr 甬6#4313.448235.936054.901831 o ooio w gNJ gU1 g U11 o oOO9 5oo99228、 2622 9126 1219、 24626 6冬232p.5,53甬t皿62w9U1拼9U1麻a 曲 SR苛(U

13、llU) 回曜尚1 o oOW 33O1 0011 o oOW 33O1 001W ffi畫*2*1 w1 o1 w12 tn 9 61 w 1 2B) dlTM殍 湖S1 o oOo00 9oo991 o oO勞湘lRt董 圖滯湘湖聞留說明：a）以列表的方式列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)，分析雜質(zhì)的產(chǎn)生來源，結(jié)合相關(guān) 指導(dǎo)原則要求，對(duì)于已知雜質(zhì)給出化學(xué)結(jié)構(gòu)并提供結(jié)構(gòu)確證資料，并提供控 制限度。雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)和種類的鑒定在其他模塊或者附件中體現(xiàn)。按照以前慣例，自 制雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確認(rèn)是通過工藝描述加氫譜確認(rèn)即可，特殊的需要提供其他佐 證手段。外購雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確認(rèn)一般是要提供完整的結(jié)構(gòu)鑒定譜圖。b）說明各雜質(zhì)在

14、最終質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中是否進(jìn)行控制以及控制的限度，并提供充分的 依據(jù)。表1新原料藥中的雜質(zhì)物攜值每日哉襁報(bào)吉閾值鑒定闞值合理限度%天0. 1。灸或 1. 0 mg/ 天 期甌值）0. 13鴕或1. 0 mg/ 天 取穌值）5母天Q OG ft0. 05 曜Q 05 ft表w肅藥制劑申的雜質(zhì)故限度，直每日最柘W量報(bào)告閾值風(fēng)0. 1 % 0 05 %簽定閾值 2g3 %或孔留入取較 底值 Q 5類或20妃 天（取較低值）（1 2昵或 2迪天取較低 1羌合理限度 10 mg10 mg 100 mgIDO也2欄1.0%或50曜天（取 制施 i 0.5SE200 哽天取較低值） 。-2灸或蛔天取較 低值）01

15、15 %報(bào)告閾值是指所有高于此閾值的雜質(zhì)及其含量均應(yīng)在每批產(chǎn)品的檢驗(yàn)報(bào)告 中記錄，并在申報(bào)資料中反映；鑒定閾值是指所有高于此閾值的雜質(zhì)均應(yīng)對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證;合理限度是指只要質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制訂的雜質(zhì)限度不高于此限度，就不 需要提供該限度的制訂依據(jù)，認(rèn)為該限度是合理的。c）提供詳細(xì)的降解途徑與降解產(chǎn)物研究資料與圖譜。應(yīng)在對(duì)原料藥的降解途徑 與降解產(chǎn)物有充分了解的基礎(chǔ)上，進(jìn)行系統(tǒng)的降解途徑與降解產(chǎn)物研究，明 確說明本品的降解途徑與降解產(chǎn)物5.對(duì)比自制制劑片和原料藥雜質(zhì)譜以及純度數(shù)據(jù),相對(duì)保留時(shí) 間雜質(zhì)峰（）原料制劑1607021605041605081607021607041607060.15/0.01

16、/0.80（雜質(zhì)A）0.030.030.020.030.020.031.300.010.010.020.040.030.046.對(duì)比自制制劑片和參比制劑雜質(zhì)譜以及純度數(shù)據(jù),相對(duì)保留時(shí) 間雜質(zhì)峰（）自制參比制劑1607021605041605081607021607041607060.15/0.01/0.80（雜質(zhì)A）0.030.030.020.030.020.031.300.010.010.020.040.030.047.對(duì)比自制制劑片和參比制劑強(qiáng)制降解和長期穩(wěn)定性考察的雜質(zhì)譜變化、圖譜以及純度數(shù)據(jù)。類 別RR雜質(zhì)峰（）自制參比制劑160701605016050160701607016070酸

17、 降 解0.1/0.01/0.80.030.030.020.030.020.03堿 降 解1.30.010.010.020.040.030.04氧化 降 解熱 降 解光 降 解長期 個(gè)附件1:CTD申報(bào)資料中雜質(zhì)研究的幾個(gè)問題這篇需要我們認(rèn)真研究一下：下面做了簡單的 抄錄。( = largePage&id = 312898)雜志譜研究需要以雜質(zhì)譜分析為主線，安全性為核心，按照風(fēng)險(xiǎn)控制的策略，將雜質(zhì) 研究與CMC各項(xiàng)研究，乃至藥理毒理及臨床安全性研究等環(huán)節(jié)關(guān)聯(lián)思考、綜合考慮，而 不僅僅拘泥于提供準(zhǔn)確分析數(shù)據(jù)的傳統(tǒng)思維，不是一項(xiàng)孤立的分析工作。1、雜質(zhì)控制要做到源頭控制、過程控制與終點(diǎn)控制相結(jié)合的

18、雜質(zhì)控制理念：CTD格式中雜質(zhì)控制的考慮要體現(xiàn)在CMC的各個(gè)環(huán)節(jié)，而不是僅僅局限在質(zhì)量控 制模塊。比如原輔料首先要滿足制劑質(zhì)量要求；關(guān)鍵工藝步驟及參數(shù)的確立、工藝開發(fā) 過程等要考慮以雜質(zhì)是否得到有效控制為重點(diǎn)關(guān)注。制劑相關(guān)特性中要體現(xiàn)與原研產(chǎn)品雜 質(zhì)譜等的對(duì)比情況；包材、貯藏條件以及有效期的確立等也要以雜質(zhì)是否處于安全合理的 可控范圍內(nèi)為核心。2、關(guān)注雜質(zhì)分析與控制的系統(tǒng)性與整體性，不能割裂各項(xiàng)內(nèi)容的必然聯(lián)系和有機(jī)統(tǒng)雜質(zhì)分析與控制的相關(guān)內(nèi)容會(huì)分布在分析方法(3.2.S.4.2 )、方法學(xué)驗(yàn)證()、雜質(zhì)對(duì)比研究與雜質(zhì)譜分析()、雜質(zhì)情況分析總結(jié)()、樣品檢測與數(shù)據(jù)積累()、控制限度()等各模塊中

19、， 但雜質(zhì)研究又是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，具有統(tǒng)一的整體性。因此，不要因?yàn)樯陥?bào)資料格式的模塊 化而人為割裂各項(xiàng)研究內(nèi)容的相互聯(lián)系。3、從雜質(zhì)譜分析入手確立科學(xué)的雜質(zhì)研究基本思路。雜質(zhì)譜包括藥物中所有雜質(zhì)的 種類、來源及特性等信息。有針對(duì)性地選擇合適的雜質(zhì)分析方法，以確保雜質(zhì)的有效檢出 和確認(rèn)；通過與原研產(chǎn)品雜質(zhì)譜的對(duì)比研究，根據(jù)各相應(yīng)雜質(zhì)的一致性求證，或跟蹤雜質(zhì) 譜對(duì)安全性試驗(yàn)或臨床試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生的影響，評(píng)估各雜質(zhì)的安全性風(fēng)險(xiǎn)和可接受水平；結(jié) 合規(guī)?；a(chǎn)時(shí)雜質(zhì)譜的變化情況，確立安全合理的雜質(zhì)控制水平。4、分析方法的驗(yàn)證應(yīng)具備針對(duì)性和全面性。5、雜質(zhì)限度的確定應(yīng)符合相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的要求。在分析方法相同的情況下，各 特定雜質(zhì)應(yīng)不超過同品種或同類品種法定標(biāo)準(zhǔn)的相應(yīng)限度；非特定雜質(zhì)應(yīng)采用LC/UV、 LC/MS、PDA等多種方法與原研產(chǎn)品或ICH成員國產(chǎn)品進(jìn)行雜