1、生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué) Biopharmaceutics and Pharmacokinetics浙江大學(xué)藥學(xué)院藥物制劑研究所邱利焱 博士, 教授第十章 多劑量給藥或重復(fù)給藥 內(nèi)容概要 血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系 平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度 藥量的積蓄、血藥濃度的波動(dòng)為什么要重復(fù)給藥1）一次給藥不能達(dá)到有效血藥濃度或有效治療濃度。2）經(jīng)多次給藥使藥物在體內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度或維持穩(wěn)態(tài)的 治療濃度范圍。第一節(jié) 多劑量給藥的血藥濃度與時(shí)間關(guān)系一、單室模型靜脈注射1. n次給藥后血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系(X1)max(X1)min(X2)max(X3)max(X2)mix(X3)mix(Xn)mix(Xn)max (X4)m

2、ix(X4)max(Xss)max (Xss)mix 第二次給藥：（X2）max =Xo e- K+ Xo= Xo（ 1 + e- K） （X2）mix =Xo （1+e- K ） e- K = Xo（ e- K+ e- 2K ）第三次給藥：（X2）max = Xo（ 1 + e- K + e- 2K ） （X3）mix =Xo（ e- K+ e- 2K + e- 3K ）第n次給藥：（Xn）max = Xo（1 + e- K+ e- 2K+ + e- （n-1）2K ） （Xn）mix = Xo（ e- K+ e- 2K+ + e- （n-1）2K + e- nK ）令r= 1 + e- K

3、+ e- 2K+ + e- （n-1）2K r e- K = e- K+ e- 2K+ + e- （n-1）2K + e- nK 第一次給藥： （X1）max=Xo （X1）mix =Xo e- K 1- e-nK 1- e-K r = r : 多劑量函數(shù) : 給藥時(shí)間間隔；n：給藥次數(shù)(Xn)max=Xo(Xn)min=Xo1- e-nK 1- e-K 1- e-nK 1- e-K e-K 第n次給藥以后的間隔內(nèi)任意時(shí)刻的體內(nèi)藥物量1- e-nK 1- e-K e-K tXn=Xo改寫成血藥濃度1- e-nK 1- e-K e-K tCn=XoV()(Cn)max=(Cn)min=1- e-

4、nK 1- e-K 1- e-nK 1- e-K e-K XoV(XoV() 1- e-nK 1- e-K e-K tCn=XoV()由1- e-K e-K tCss=XoV()(Css)max=(Css)min=11- e-K 1- e-K e-K XoV(XoV()11穩(wěn)態(tài)血藥濃度穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度：穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度：坪幅： (Css)max- (Css)min= X0 / V達(dá)坪分?jǐn)?shù)f ss（n）= Cn / Cssf ss（n）=1- e-nk = 1 e -0.693n/ t 1/2 n = - lg(1- f ss（n）) = -3.32 t 1/2 lg(1- f ss（n）) 2

5、.303 k蓄積系數(shù)（積累系數(shù)，蓄積因子）R= Css / C1 =1 /(1- e -k ) C1=Co e- K二、間歇性靜脈滴注給藥穩(wěn)態(tài)時(shí)血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系 滴注期間： Css =C ssminKoVK+(1- e-K t)e-Kt=KoVK(eK T 1)(e-K )(1 - e-K )e-Kt + KoVK(1 - e-Kt )停止滴注期間： Css = ssmin(1 - e-KT)ssmax e-Kt1 - e-KKoVKC穩(wěn)態(tài)時(shí)最大血藥濃度：(1 - e-KT)1 - e-KKoVK=1穩(wěn)態(tài)時(shí)最小血藥濃度： C = (eKT - 1) e-K 1 - e-KKoVK給藥間隔時(shí)

6、間的計(jì)算ssminCssmax= Ce-K(- T ) = T + K1lnssmax CssminC三、單室模型血管外給藥 1. n次給藥后血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系 2. 穩(wěn)態(tài)后血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系 3. 穩(wěn)態(tài)后的達(dá)峰時(shí)間，峰濃度，谷濃度 第二節(jié) 平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css)血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)后，在一個(gè)劑量間隔時(shí)間內(nèi)，藥時(shí)曲線下面積除以間隔時(shí)間單室模型：靜脈給藥時(shí)：口服給藥時(shí)：雙室模型：靜脈給藥時(shí)：口服給藥時(shí)：Css=XoVK Css=FXoVK Css=XoVCss=FXoVXo=V1.44 ( )t 1/21. 穩(wěn)態(tài)最低血藥濃度靜脈給藥：口服給藥：C 1Css=1- e-K1=RminminC 1

7、Cssminmin=1 (1- e-K) (1- e-Ka)=R第三節(jié) 重復(fù)給藥時(shí)體內(nèi)藥物量的蓄積（蓄積因子）2. 平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度C1Css=1- e-K1=R若KaK , 且 值較大Ka K = Ka, e-Ka= 0C1CssC1Css=Ka - KKa(1- e-K) K(1- e-Ka)=R=1- e-K1=R則：靜脈給藥：口服給藥：C 1Css=1- e- k t1=Rmaxmax4. 用穩(wěn)態(tài)時(shí)體內(nèi)平均藥物量與劑量計(jì)算XoX=K1= R=1.44t 1/23. 穩(wěn)態(tài)最高血藥濃度靜脈給藥： 第四節(jié) 血藥濃度波動(dòng)程度ssmax Cssmin- C一、波動(dòng)百分?jǐn)?shù)（FI）：ssmax C* 100%=波動(dòng)百分?jǐn)?shù) = 穩(wěn)態(tài)最高血藥濃度 穩(wěn)態(tài)最低血藥濃度穩(wěn)態(tài)最高血藥濃度*100% = (1 - e-K)* 100%ss Cssmin- C二、波動(dòng)度 （DF）ssmax C=波動(dòng)度 = 穩(wěn)態(tài)最高血藥濃度 穩(wěn)態(tài)最低血藥濃度