1、藥企入職培訓(xùn)、尸、亠前言首先我們粉針車間（二）全體人員為你的加入深感榮幸，相信我們能一起不畏艱辛，相互合作為了生活更加美好而共同奮斗。粉針車間（二）是一個團(tuán)結(jié)，不屈，奉獻(xiàn)的集體，每個人都有一顆上進(jìn)的心，用心把工作做得更好是我們?nèi)w同仁堅持不懈的追求!能力是理想的基石。想以后的路能走得更遠(yuǎn)、更好就需要不斷提高自己的能力，所謂的能力有2個方面，一是知識的儲備量，二是指處理事情的方法和態(tài)度，而方法需要經(jīng)驗，經(jīng)驗需要一定的知識儲備量;只要希望以后自己有更好的出路那么就應(yīng)該比人家多一份努力，只有持之以恒的努力學(xué)習(xí)和提高你才能具有比別人更高的能力和更好的前景。學(xué)習(xí)的目的和結(jié)果是使個體身心獲得發(fā)展，不斷實現(xiàn)

2、自我意識與自我超越，這不僅是人類學(xué)習(xí)活動最本質(zhì)的特征，而且是人類創(chuàng)造力的最根本的源泉。學(xué)習(xí)是一種責(zé)任。如果有的同事認(rèn)為反正自己不會在一個公司久待，對生活也沒有更高的要求，學(xué)習(xí)也就毫無必要。這不僅僅是對自己的不負(fù)責(zé)任而是對身邊同事、公司利益和社會的不負(fù)責(zé)任。從你融入我們這個集體開始，你的一舉一動都會牽連著其他人員的榮譽和利益，你的一次無意的失誤可能導(dǎo)致全車間甚至全公司都會蒙受巨大的經(jīng)濟(jì)損失。而失誤或者錯誤并非是故意的，都是因為個人能力的不夠或者對GM管理的不夠重視。所以為了不讓你的無知連累身邊的同事陪同你一起受到傷害，我們應(yīng)該把學(xué)習(xí)當(dāng)著一種責(zé)任，為自己負(fù)責(zé)，為身邊的同事負(fù)責(zé);人人負(fù)責(zé)，人人學(xué)習(xí)才

3、能把質(zhì)量提升到另一個高度，讓大家在一個團(tuán)結(jié)、友善、無私、互信的氛圍里面開心的工作。我國GM對各級人員都提出了要求。對各級人員的GM培訓(xùn)是必需的過程，實質(zhì)上，GMP是體現(xiàn)全員參與、全過程參與和全面參與的全面質(zhì)量管理（TQM在制藥企業(yè)的具體運用。在質(zhì)量管理原則中，全員參與不僅體現(xiàn)了以人為本的管理思想，也體現(xiàn)了對員工的激勵和培養(yǎng)、對人力資源的開發(fā)，使員工強(qiáng)化GM意識，對其業(yè)績有責(zé)任感，勇于為參與企業(yè)的持續(xù)改進(jìn)作出貢獻(xiàn)。GMP文件規(guī)定了員工崗位的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP），個人責(zé)任制與企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量聯(lián)系在一起，會促進(jìn)企業(yè)TQMfGMP水平的提高，會使企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量的提高。質(zhì)量是一個企業(yè)生存的永恒話題，學(xué)習(xí)是一

4、位員工生活的不變追求。讓我們一起努力，相互監(jiān)督，共同成長，為了自己，為了身邊的同事，為了公司的發(fā)展，為了社會，盡職盡責(zé)學(xué)好GM知識，用心制藥。第一章GM基本知識什么是GMPGMP(GoodManufacturingPractice)即藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，正是適應(yīng)保證藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的需要而產(chǎn)生的，它是人類社會科學(xué)技術(shù)進(jìn)步和管理科學(xué)發(fā)展的必然產(chǎn)物。是當(dāng)今國際社會通行的藥品生產(chǎn)必須實施的一種制度，是把藥品生產(chǎn)全過程中發(fā)生的差錯、混藥及各種污染的可能性降至最低程度的必要條件和最可靠的辦法。GMP是藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理必須遵守的基本準(zhǔn)則，是企業(yè)生產(chǎn)合格藥品的基本標(biāo)準(zhǔn)，是企業(yè)進(jìn)入國際市場的

5、通行證。GMP勺中心內(nèi)容是藥品質(zhì)量第一。實現(xiàn)這一目的，要求達(dá)到廠房、環(huán)境潔凈化;(2)質(zhì)量管理嚴(yán)格化;(3)制藥設(shè)備現(xiàn)代化;(4)生產(chǎn)操作程序化;(5)各種管理標(biāo)準(zhǔn)化;(6)人員培訓(xùn)制度化;(7)驗證工作科學(xué)化;(8)衛(wèi)生工作經(jīng)常化GMP的主要內(nèi)容可以概括為濕件、硬件、軟件。濕件指人員，硬件指廠房、設(shè)施與設(shè)備，軟件指組織、制度、工藝、操作、衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)、記錄、教育等管理規(guī)定。(1)人員:需有一定數(shù)量的專業(yè)技術(shù)人員，所有工作人員均需進(jìn)行專業(yè)知識培訓(xùn)和GM知識培訓(xùn)；廠房設(shè)施要符合GM潔凈級別要求，生產(chǎn)藥品時必須在潔凈區(qū)內(nèi)生產(chǎn)，使用的生產(chǎn)設(shè)備要求先進(jìn)性與適用性相結(jié)合，設(shè)備易清潔，不得與藥品發(fā)生任何變化(

6、一般均采用不銹鋼材料制作)；(3)軟件:必需制訂完善的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)、管理標(biāo)準(zhǔn)、工作標(biāo)準(zhǔn)和記錄憑證類文件，它包括了生產(chǎn)、技術(shù)、質(zhì)量、設(shè)備、物料、驗證、銷售、廠房、凈化系統(tǒng)、行政、衛(wèi)生、培訓(xùn)等各方面。GMP三大目標(biāo)要素：將人為的差錯控制在最低的限度質(zhì)量管理部門與生產(chǎn)管理部門獨立分設(shè)，相互監(jiān)督;制定各部門職責(zé);各生產(chǎn)工序嚴(yán)格復(fù)核;標(biāo)明狀態(tài)標(biāo)志;規(guī)范記錄并保管好記錄;人員配備、培訓(xùn)教育和人員管理。各工作間要保持寬敞,消除妨礙生產(chǎn)的障礙;不同品種操作必須有一定的間距,嚴(yán)格分開防止對藥品的污染和降低質(zhì)量操作間清掃和設(shè)備清洗的標(biāo)準(zhǔn)制定與實施;對人員進(jìn)行嚴(yán)格的衛(wèi)生教育;操作人員定期體檢;限制非生產(chǎn)人員進(jìn)入工作間等

7、。防止粉塵的污染;操作間的結(jié)構(gòu)及天花板、地面、墻壁等要求;對直接接觸藥品的設(shè)備、工具、容器等的材質(zhì)要求;對潔凈區(qū)進(jìn)行塵埃粒子、浮游菌、沉降菌的檢查，定期滅菌等。保證高質(zhì)量產(chǎn)品的質(zhì)量管理體系質(zhì)量管理部門獨立行使質(zhì)量管理職責(zé);計量器具的定期校驗;有計劃的合理的質(zhì)量控制;批檔案的建立及保存;留樣觀察;收集藥品投訴信息，隨時完善生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理等。采用先進(jìn)設(shè)備及合理的工藝布局;為保證質(zhì)量管理實施，配備必要的實驗、檢驗設(shè)備等。GMP的基本原則(要點)GMP勺基本點是：要保證藥品質(zhì)量，必須做到防止生產(chǎn)中藥品的混批、混雜、污染和交叉污染。4.1具體的GMPS本原則有下列17點：藥品生產(chǎn)企業(yè)必須有足夠的資歷

8、合格的與生產(chǎn)的藥品相適應(yīng)的技術(shù)人員承擔(dān)藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理，并清楚地了解自己的職責(zé)。操作者應(yīng)進(jìn)行培訓(xùn)，以便正確地按照規(guī)程操作。應(yīng)保證產(chǎn)品采用批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生產(chǎn)和控制。應(yīng)按每批生產(chǎn)任務(wù)下達(dá)書面的生產(chǎn)指令，不能以生產(chǎn)計劃安排來代替批生產(chǎn)指令。所有生產(chǎn)加工應(yīng)按批準(zhǔn)的工藝規(guī)程進(jìn)行，根據(jù)經(jīng)驗進(jìn)行系統(tǒng)的檢查，并證明能夠按照質(zhì)量要求和其規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)藥品。確保生產(chǎn)廠房、環(huán)境、生產(chǎn)設(shè)備、衛(wèi)生符合要求。（7）符合規(guī)定要求的物料、包裝容器和標(biāo)簽。（8）合適的貯存和運輸設(shè)備。（9）全生產(chǎn)過程嚴(yán)密的有效的控制和管理。（10）應(yīng)對生產(chǎn)加工的關(guān)鍵步驟和加工產(chǎn)生的重要變化進(jìn)行驗證。（11）合格的質(zhì)量檢驗人員、設(shè)備和實驗室。

9、（12）生產(chǎn)中使用手工或記錄儀進(jìn)行生產(chǎn)記錄，以證明已完成的所有生產(chǎn)步驟是按確定的規(guī)程和指令要求進(jìn)行的，產(chǎn)品達(dá)到預(yù)期的數(shù)量和質(zhì)量，任何出現(xiàn)的偏差都應(yīng)記錄和調(diào)查。（13）采用適當(dāng)?shù)姆绞奖４嫔a(chǎn)記錄及銷售記錄，根據(jù)這些記錄可追溯各批的全部歷史。（14）對產(chǎn)品的貯存和銷售中影響質(zhì)量的危險應(yīng)降至最低限度。（15）建立由銷售和供應(yīng)渠道收回任何一批產(chǎn)品的有效系統(tǒng)。（16）了解市售產(chǎn)品的用戶意見，調(diào)查質(zhì)量問題的原因，提出處理措施和防止再發(fā)生的預(yù)防措施。（17）對一個新的生產(chǎn)過程、生產(chǎn)工藝及設(shè)備和物料進(jìn)行驗證，通過系統(tǒng)的試驗以證明是否可以達(dá)到預(yù)期的結(jié)果。第二章廠房與設(shè)施粉針車間（二）的潔凈級別進(jìn)入潔凈室（區(qū)）的

10、空氣必須凈化，并根據(jù)生產(chǎn)工藝要求劃分空氣潔凈級別，我們車間根據(jù)生產(chǎn)要求的不同劃分為A級B級C級D級等四個級別，A級為百級（如分裝間里面的百級層流下面的區(qū)域），B級為萬級（如分裝崗位所有區(qū)域），C級為十萬級（如軋蓋區(qū)域，洗瓶區(qū)域），D級區(qū)為一般區(qū)（如外包間，理瓶間）;空氣潔凈度等級不同的相鄰房間（區(qū)域）之間或規(guī)定保持相對負(fù)壓的相鄰房間（區(qū)域）之間的靜壓差應(yīng)符合規(guī)定，應(yīng)有指示壓差的裝置,并記錄壓差;進(jìn)入潔凈區(qū)的空氣，經(jīng)過初效（又稱粗效）、中效、高效三級過濾器過濾，使空氣達(dá)到所要求的潔凈級別。由于高效過濾器可以濾除1祄（微米）的塵埃粒子，對細(xì)菌的穿透率為10-6，所以通過高效過濾器的空氣，可視為無菌

11、;潔凈室（區(qū)）的溫度和相對濕度應(yīng)與藥品生產(chǎn)工藝要求相適應(yīng)。無特殊要求時，溫度應(yīng)控制在1822C，相對濕度控制在4565%萬級潔凈室（區(qū)）換氣次數(shù)應(yīng)25次/h，十萬級潔凈室（區(qū)）換氣次數(shù)應(yīng)15次/h，其新鮮空氣量要為送風(fēng)量的1030%。第一章設(shè)備管理與學(xué)習(xí)1.制藥設(shè)備的基本要求設(shè)備的設(shè)計、選型、安裝應(yīng)符合生產(chǎn)要求，應(yīng)易于清洗、消毒或滅菌，應(yīng)便于生產(chǎn)操作和維修、保養(yǎng)，應(yīng)能防止差錯和減少污染;與藥品直接接觸的設(shè)備表面應(yīng)光潔、平整、易清洗或消毒、耐腐蝕，不與藥品發(fā)生化學(xué)變化或吸附藥品。無菌藥品生產(chǎn)的潔凈區(qū)空調(diào)凈化系統(tǒng)應(yīng)保持連續(xù)運行，不得經(jīng)常關(guān)閉，以始終維持相應(yīng)的潔凈度級別或無菌狀態(tài)。因故關(guān)閉后再次開啟

12、空調(diào)凈化系統(tǒng)，應(yīng)重新進(jìn)行潔凈區(qū)的驗證，驗證合格后方可用于無菌藥品的生產(chǎn)。在潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行設(shè)備維修時，如所規(guī)定的潔凈度或無菌狀態(tài)遭到破壞，應(yīng)對該區(qū)域進(jìn)行必要的清潔、消毒或滅菌（可能時）后，方可重新開始生產(chǎn)操作。所有設(shè)備如滅菌柜、空氣處理及過濾系統(tǒng)、呼吸過濾器和氣體過濾器、工藝用水的處理、生產(chǎn)、貯存和分配系統(tǒng)等，都必須驗證并定期維修保養(yǎng)維修保養(yǎng)后，經(jīng)批準(zhǔn)方可投入使用。關(guān)鍵公用介質(zhì)（如壓縮空氣、氮氣）的過濾器和呼吸過濾器的完整性應(yīng)定期檢查。粉針車間（二）各崗位主要設(shè)備的操作程序和相關(guān)參數(shù)洗瓶機(jī)由理瓶間內(nèi)操作工確認(rèn)好領(lǐng)來的瓶子都與當(dāng)天生產(chǎn)規(guī)格一致時再逐一拆了外包裝以后放入理瓶臺上，推入轉(zhuǎn)盤，通過轉(zhuǎn)盤和星

13、輪傳送至洗瓶機(jī)的麻花軌道。洗瓶間相對理瓶間壓差應(yīng)12.5Pa。采用純化水，經(jīng)超聲波清洗玻璃瓶內(nèi)外壁，麻花軌道里運行時用純化水沖洗玻璃瓶內(nèi)外壁，壓縮空氣將瓶內(nèi)殘水吹出，再用注射用水沖洗玻璃瓶內(nèi)壁，壓縮空氣將瓶內(nèi)殘水吹出，經(jīng)軌道翻轉(zhuǎn)180使瓶口向上，精洗后玻璃瓶經(jīng)可見異物檢查合格后，在潔凈空氣保護(hù)下傳送滅菌隧道烘箱。主要工藝參數(shù)：注射用水壓力：3.0-4.0bar;注射用水溫度：70C；純化水壓力壓縮空氣壓力5-7bar洗瓶速度：800瓶/分鐘沖洗噴頭各個噴孔應(yīng)暢通，無堵塞純化水可見異物：1個可見異物/25ml注射用水可見異物：1個可見異物/25ml洗后瓶可見異物：1個可見異物/24瓶滅菌隧道烘箱

14、洗凈之玻璃瓶經(jīng)軌道和推瓶機(jī)傳送至隧道烘箱網(wǎng)帶，依次通過預(yù)熱段、滅菌段、第一冷卻段、第二冷卻段，最后送至分裝轉(zhuǎn)盤。記錄網(wǎng)帶速度及滅菌溫度。滅菌隧道烘箱主要參數(shù)：滅菌段溫度:310-340C第一冷卻段溫度：80C第二冷卻段溫度:305C網(wǎng)帶速度:450mm/min滅菌時間：8min冷卻、滅菌后玻璃瓶均在A級層流保護(hù)之下；滅菌之玻璃瓶在滅菌后6小時內(nèi)使用膠塞滅菌與干燥領(lǐng)取經(jīng)確認(rèn)合格之待滅菌膠塞，按膠塞凈化程序進(jìn)入膠塞處理間，膠塞處理間相對物料拆包間壓差應(yīng)12.5Pa。除去內(nèi)包裝后，將膠塞倒入不銹鋼周轉(zhuǎn)桶，采用真空進(jìn)料，將膠塞吸入清洗桶。純化水洗滌5min,注射用水精洗15min,硅油加入量3-7ml

15、/萬只，在80C-100C硅化20min,注射用水沖洗3min,用純蒸汽滅菌30分鐘，滅菌溫度121C，真空干燥12分鐘。最后熱風(fēng)干燥30分鐘，干燥溫度110C，真空干燥10分鐘，重復(fù)熱風(fēng)干燥、真空干燥，循環(huán)3次，降溫至85C后出料。記錄滅菌時間及滅菌溫度。膠塞最大清洗數(shù)量為20萬只，最小清洗數(shù)量為0.05萬只。主要參數(shù)：純化水粗洗時間：5min注射用水精洗：15min洗后膠塞可見異物：1個可見異物/40只，硅化溫度：80C-100C硅化時間：20min，硅油加入量：3-7ml/萬只膠塞純蒸汽滅菌溫度：121C，膠塞純蒸汽滅菌時間：30分鐘真空干燥時間：12分鐘，熱風(fēng)干燥時間：30分鐘熱風(fēng)干燥

16、溫度：110C,干燥循環(huán)次數(shù)：3次，出塞溫度：85C在B級區(qū)設(shè)局部A級層流保護(hù)下出塞，滅菌膠塞48小時內(nèi)使用。高速螺桿分裝機(jī)首先開啟分裝臺及稱量臺上的層流，檢查分裝間溫度應(yīng)為192C,相對濕度45-65%，分裝間對軋蓋間、洗烘瓶間應(yīng)保持12.5Pa正壓。對膠塞進(jìn)行可見異物檢查。檢查合格后，將膠塞加入膠塞震動碗內(nèi)。對滅菌后玻璃瓶進(jìn)行可見異物檢查。核查分裝機(jī)零部件滅菌參數(shù)，若符合要求按要求安裝好分裝機(jī)零部件，調(diào)整分裝機(jī)機(jī)械部位及相關(guān)感應(yīng)器至最佳位置，檢查原料性狀并進(jìn)行可見異物檢查。檢查合格后，將原料加入分裝料斗。啟動分裝機(jī)，根據(jù)當(dāng)天生產(chǎn)原料的規(guī)格，流動性，比重的大小，選用最合適的小螺桿規(guī)格和墊片的

17、大小，另外通過調(diào)整小螺桿電機(jī)脈沖的大小來對裝量進(jìn)行微量調(diào)整;檢查裝量全部合格后，將分裝機(jī)調(diào)整至自動狀態(tài)，使設(shè)備正常運行，分裝過程中，每臺分裝機(jī)每15分鐘取樣5支進(jìn)行裝量檢查。所有檢查結(jié)果應(yīng)記錄在批記錄中。分裝后產(chǎn)品送至軋蓋工序。主要參數(shù)：溫度:192C相對濕度：45-65%直接接觸藥品的分裝機(jī)零部件清洗后至滅菌時間不超過4小時，滅菌后在層流保護(hù)下存放或滅菌器內(nèi)密閉保存，滅菌到使用時間間隔不超過24小時。生產(chǎn)過程內(nèi)控裝量差異：警戒線=理論裝量3.5%，行動線=理論裝量4.5%。警戒上限=理論裝量*(1+3.5%)，警戒下限=理論裝量*(1-3.5%)行動上限=理論裝量*(1+4.5%)，行動下限

18、=理論裝量*(1-4.5%)理論裝量=生產(chǎn)規(guī)格/含量/(1-水分含量)壓縮空氣：無油、無菌、壓力0.2MPa真空度:-0.03MPa-0.07MPa分裝速度:260瓶/分鐘/臺。特別提示：因為注射用頭孢呋辛鈉的相對不穩(wěn)定性，我們公司對注射用頭孢呋辛鈉的生產(chǎn)加入了一道充氮工序，來保證藥物的安全性、有效性和質(zhì)量的可控性。軋蓋機(jī)檢查軋蓋機(jī)轉(zhuǎn)動部分，手動試機(jī),觀察運轉(zhuǎn)是否正常。取適量鋁蓋倒入振動碗中。調(diào)節(jié)進(jìn)出傳送帶、轉(zhuǎn)盤、軋頭和振動碗的速度，使之協(xié)調(diào)。調(diào)整軋蓋機(jī)至正常狀態(tài),進(jìn)行軋蓋。檢查所軋鋁蓋的外觀和松緊度，合格后再正常運行，送至燈檢工序;影響軋蓋質(zhì)量的主要原因為：軋頭和底座的高低，松緊性，鋁蓋的質(zhì)

19、量情況。燈檢機(jī)打開燈檢機(jī)總電源及燈檢照明燈，按燈檢機(jī)上的綠色按鈕，開啟傳送帶并調(diào)節(jié)傳送帶速度，軋蓋后中間產(chǎn)品經(jīng)傳送帶傳送至燈檢工序，用手抓取在燈檢照明燈下進(jìn)行目力檢查，檢出的不合格品放到指定位置，合格品則經(jīng)傳送帶送入下一道工序。不合格項目包括:空瓶、氣泡瓶、高低量、污瓶、可見異物、掉塞瓶、破裂瓶、壞蓋等。在生產(chǎn)后應(yīng)在批記錄中記錄不合格瓶數(shù)量。特別提示:為了激勵車間員工燈檢過程中的積極性保證燈檢質(zhì)量，車間在質(zhì)量考核制度里面明確的規(guī)定在燈檢過程中發(fā)現(xiàn)不同不合格品會給予相應(yīng)的獎勵（如發(fā)現(xiàn)玻璃碎車間獎勵100元/支，發(fā)現(xiàn)燒焦物或者其他異物獎勵2元/支），相反車間也會對每次放過不合格品到下一工序的人員進(jìn)

20、行嚴(yán)厲的處罰。燈檢工應(yīng)每小時輪班一次。工藝用水工藝用水的分類水是藥品生產(chǎn)中用量最大、使用最廣的一種原料，用于生產(chǎn)過程及藥物制劑的制備。工藝用水主要是指制劑生產(chǎn)中容器清洗、配料等工序以及原料藥生產(chǎn)中的精制、洗滌等工序所用的水;根據(jù)對水的不同潔凈度的要求可以把車間用工藝用水分為:飲用水，純化水，注射用水。各類工藝用水應(yīng)用范圍如下表:類別應(yīng)用范圍飲用水一般區(qū)人員及物料的清潔等純化水西林瓶及膠塞的初洗用水，十萬級區(qū)域人員及物料的清潔，注射用水的制備水源，非直接接觸藥品的設(shè)備，器具和包裝材料的洗滌用水等注射用水萬級和百級區(qū)域和設(shè)備的清潔用水，無菌藥品的包裝容器的精洗用水，無菌制劑的配液用水等工藝用水的制

21、備原水預(yù)處理飲用水紫外線消原水預(yù)處理電滲透飲用水紫外線消毒純水即為去離子水及蒸餾水，電阻率大于0.5MQcm純水的制備工藝有:原水一軟化一塔式蒸餾器一純水蒸汽T冷凝水原水T預(yù)處理一陰陽混合離子交換一純水原水一預(yù)處理一電滲析一純水原水T預(yù)處理T電滲析T樹脂離子交換T純水原水T預(yù)處理T反滲透T純水原水T預(yù)處理T反滲透T樹脂離子交換T純水上述六種制備方法都有使用，目前以應(yīng)用最廣，設(shè)置電滲析器主要是為了使原水中的大部分鹽類先行除去，減輕樹脂床運行負(fù)荷，保證出水的質(zhì)量和數(shù)量。生產(chǎn)用水的維護(hù)，三廢污染、二次加壓供水等使城市自來水中有機(jī)物、含菌量不斷增加，水中消毒用氯量加大，嚴(yán)重影響了水的質(zhì)量。特別是以天然

22、水（井水、深井水、湖河水等）作為原水的單位，因季節(jié)對原水的影響很大，應(yīng)加強(qiáng)對飲用水的水質(zhì)檢查，可每月檢查一次部分項目。，極易被空氣中的二氧化碳、塵粒等污染。純水能溶解多種物質(zhì)，因而輸送和貯存純水的管道和容器的材質(zhì)要穩(wěn)定，管線應(yīng)減少或避免有直角和支管等死角，以減少形成間隙（死水）造成污染。其次貯水區(qū)域最好為控制區(qū)，進(jìn)入貯水間應(yīng)有緩沖地帶，并定期用紫外線消毒等。再者必要時應(yīng)控制微生物數(shù)。雖然藥典沒有對此作出規(guī)定，但據(jù)報道當(dāng)細(xì)菌數(shù)量增多，達(dá)到103個/ml以上時，就會導(dǎo)致熱原反應(yīng)。美國藥物生產(chǎn)協(xié)會規(guī)定，純水中細(xì)菌總數(shù)不得超過10個/ml。應(yīng)每兩小時一次在制水工序抽查部分項目。注射用水的制備工藝注射用

23、水的制備、貯存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生和污染。貯罐和輸送管道所用材料應(yīng)無毒、耐腐蝕。管道的設(shè)計和安裝應(yīng)避免死角、盲管。貯罐和管道要規(guī)定清洗、滅菌周期（根據(jù)多次驗證，我們車間水系統(tǒng)的滅菌周期為14天）。注射用水貯罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。注射用水的貯存可采用80C以上保溫、65C以上保溫循環(huán)或4C以下存放。注射用水的制備工藝有三種傳統(tǒng)的蒸餾法:（鍋爐）蒸汽冷凝塔式蒸餾冷凝、冷卻注射用水現(xiàn)代的蒸餾法:純化水超濾塔式，多效（或氣壓）式蒸餾注射用水超濾法:飲用水預(yù)處理反滲透微孔過濾注射用水國內(nèi)外制藥企業(yè)多數(shù)都是在使用第二套注射用水制備方案，至于超濾法可以制備注射用水的方法國外尚未廣

24、泛使用，國內(nèi)僅有些獸藥廠在用。注射用水與純化水的區(qū)別純化水與注射用水二者的區(qū)別還在于制水工藝，純化水的制備工藝可以有各種選擇，但各國藥典對注射用水的制備工藝均有限定條件，如美國藥典明確規(guī)定注射用水的制備工藝只能是蒸餾及反滲透，中國藥典則規(guī)定注射用水的生產(chǎn)工藝必須是蒸餾。這些是各國根據(jù)本國的實際情況用以保證注射用水質(zhì)量的必要條件。制藥用水制備方法選定原則制藥用水系統(tǒng)除控制化學(xué)指標(biāo)及微粒污染外，必須有效地處理和控制微生物及細(xì)菌內(nèi)毒素的污染。純化水系統(tǒng)可采用反滲透，而注射用水系統(tǒng)則更多地使用蒸餾法，蒸餾水機(jī)往往是純化水系統(tǒng)分配循環(huán)回路（用水回路）中的主要用水點。從制藥用水源水的選擇上，美國藥典有較大

25、的靈活性，按其規(guī)定，注射用水可以由飲用水經(jīng)蒸餾或反滲透制得，并不要求企業(yè)必須用純化水為源水來制備注射用水。當(dāng)然美國的飲用水標(biāo)準(zhǔn)與中國的并不相同。專家們認(rèn)為，美國藥典的這種靈活性賦予了條款廣泛的適用性，從其對制藥用水系統(tǒng)的論述看，它對水質(zhì)的控制絕不局限于以往的項目及指標(biāo)上，而且延伸到了系統(tǒng)的設(shè)計、建造、驗證及運行監(jiān)控等各個方面。國內(nèi)注射用水均采用蒸餾法，這當(dāng)然與國內(nèi)反滲透器的質(zhì)量現(xiàn)狀有關(guān)。應(yīng)當(dāng)指出，不同的蒸餾水機(jī)對源水要求不同，不同型號的蒸餾水機(jī)，由于性能上的差異，它們可以分別以純化水、去離子水、深度軟水為源水，制備得到符合標(biāo)準(zhǔn)的注射用水。另一方面，以符合飲用水標(biāo)準(zhǔn)的水為源水來制備純化水，或以符

26、合標(biāo)準(zhǔn)的純化水來制備注射用水，并不一定能保證出水達(dá)到規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)，這與所選用設(shè)備的性能相關(guān)。還應(yīng)當(dāng)指出，源水的水質(zhì)必須監(jiān)控，取水點應(yīng)盡可能避開污染源特別提示:我們公司飲用水，純化水，注射用水制備比例大約為:4:2:1也就是說要制備一噸的注射用水需要耗用4噸的飲用水，而且每噸注射用水的費用大約為200元左右，因此請大家一定要養(yǎng)成節(jié)約用水的習(xí)慣，杜絕浪費!空調(diào)凈化系統(tǒng)潔凈區(qū)空氣處理的目的:隨著制藥工業(yè)的發(fā)展，對藥品生產(chǎn)工藝環(huán)境的潔凈度、溫度、相對濕度、空氣排放、防止交叉污染、操作人員的保護(hù)等各個方面提出了各自特殊的要求。藥品，特別是靜脈注射的藥品，必須確保不受微生物的污染。懸浮在空氣中的微生物大都依

27、附在塵埃粒子表面，進(jìn)入潔凈室的空氣，若不除塵控制微生物粒子，藥品的質(zhì)量就能以包裝。藥品生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的各種粉塵，必須除去，以防止藥物交叉污染和污染大氣環(huán)境。藥品生產(chǎn)中也會產(chǎn)生有害或者高溫，高濕的氣體，需要及時排除，以保證人體的健康，保證生產(chǎn)不受影響，保證產(chǎn)品質(zhì)量。調(diào)節(jié)、控制空氣至合適的濕度和溫度，不僅是為了生產(chǎn)人員提供舒適的生產(chǎn)勞動環(huán)境，而且也是藥品生產(chǎn)質(zhì)量保證的需要。藥品生產(chǎn)對潔凈技術(shù)的要求:，防止污染藥物。第二章物料管理藥品生產(chǎn)過程中的物料管理既是生產(chǎn)管理的重要內(nèi)容,又與物料管理密切相關(guān),是企業(yè)生產(chǎn)管理部門和物料管理部門職責(zé)的交匯點,是藥品生產(chǎn)過程控制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。藥品生產(chǎn)所用的原輔料、

28、與藥品直接接觸的包裝材料符合藥品注冊的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并不得對藥品質(zhì)量有不利影響GMP對于物料管理的要求：應(yīng)建立明確的物料和產(chǎn)品的處理和管理規(guī)程，確保物料和產(chǎn)品的正確接收、貯存、發(fā)放和使用，應(yīng)采取措施防止污染、交叉污染、混淆和差錯。應(yīng)由稱職的并經(jīng)過培訓(xùn)的人員從事物料采購、貯存、發(fā)放的操作和管理。所有物料和產(chǎn)品的處理，如接收、待驗、取樣、貯存及發(fā)運均應(yīng)按照操作規(guī)程或工藝規(guī)程執(zhí)行，并有記錄。物料和產(chǎn)品的運輸應(yīng)能滿足質(zhì)量保證需要，運輸條件應(yīng)予驗證。，應(yīng)有對主要物料供應(yīng)商進(jìn)行質(zhì)量審計或評估的系統(tǒng)。，應(yīng)盡可能直接向生產(chǎn)商購買。，改變物料供應(yīng)商應(yīng)按操作規(guī)程對新的供應(yīng)商進(jìn)行質(zhì)量審計或評估，改變主要物料供應(yīng)商還應(yīng)對

29、新的供應(yīng)商進(jìn)行現(xiàn)場審計，并需要對產(chǎn)品進(jìn)行相關(guān)的驗證及穩(wěn)定性考察。接收，所有到貨物料均應(yīng)檢查，以確保與訂單一致，并來自于質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)的供應(yīng)商處，且有供應(yīng)商的檢驗報告。，必要時，還應(yīng)進(jìn)行清潔，發(fā)現(xiàn)外包裝損壞或其它可能影響物料質(zhì)量的問題，應(yīng)向質(zhì)量管理部門報告并進(jìn)行調(diào)查和記錄。每次接收均應(yīng)有記錄，記錄包括:;企業(yè)內(nèi)部所用物料名稱和（或）代碼;接收日期;供應(yīng)商和生產(chǎn)商（如不同）的名稱;供應(yīng)商和生產(chǎn)商（如不同）的批號;接收總量和包裝容器數(shù)量;接收后企業(yè)指定的批號或流水號;有關(guān)說明（如包裝狀況）。，直至放行使用或放行上市。，有序分批儲存和周轉(zhuǎn)。，則應(yīng)有相應(yīng)的操作規(guī)程防止因系統(tǒng)故障、停機(jī)等特殊情況而造成物

30、料和產(chǎn)品的混淆和差錯。白細(xì)胞介素1、6和腫瘤壞死因子a等細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子作用于宿主下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞，促使體溫升高發(fā)熱。其他理化特性：耐熱性：120C加熱4h,可破壞98%180C加熱2h或250C加熱30min,才可徹底破壞。濾過性：其體積小，約在15nm之間，故能通過濾器進(jìn)入濾液中。具有水溶性及不揮發(fā)性。能被強(qiáng)酸、強(qiáng)堿和氧化劑破壞消除細(xì)菌內(nèi)毒素的方法：高溫破壞法：可用180C干烤34h或250C干烤30min。吸附法：一般選用活性炭。蒸餾法：此法僅限于制備蒸餾水?；瘜W(xué)酸堿和氧化法。離子交換法。反滲透法。凝膠過濾法。超濾法。傳播污染的四大媒介及應(yīng)對措施;過濾：是控制空氣質(zhì)量的最有效方

31、法。最常見的空氣過濾系統(tǒng)之一是層流裝置。能達(dá)到10,000級和100級潔凈度。在層流系統(tǒng)中，HEPA可達(dá)到高于99.97%的除塵效果。一個主持生產(chǎn)工作的中層干部，對過濾原理、濾器等級各能力以及比較各類濾器性能的方法等，應(yīng)具備基本的理解。，微生物在純水中是不能生長的，但是所有的各類水，不管怎樣仔細(xì)地蒸餾或者過濾，總會含有一定量的可溶性有機(jī)物和鹽類。正是這些可溶性的物質(zhì)可被微生物利用作為他們生長的養(yǎng)料源泉。生產(chǎn)過程中，水是應(yīng)用最廣泛的原料之一。這就是為什么我們藥廠的衛(wèi)生規(guī)程不僅僅必須仔細(xì)地控制用于生產(chǎn)過程的水，而且要控制好如何正確地用水來清洗我們的設(shè)備和工器具還有外包材。，許多時候，表面還覆蓋一層

32、油狀物，此油膜易受到塵粒污染。清洗:從表面除去泥土和其它微粒，從而阻止污染物聚積和生長的過程。消毒滅菌:消滅清洗后常常留在表面的致病菌的過程。對于地板、墻壁、設(shè)備和容器的有效清洗和消毒滅菌來說是至關(guān)重要的。，是最常見的、永不休止的污染源。每分鐘從人類皮膚中要散發(fā)約10，000個微生物;一小粒糖大的頭發(fā)中能裝載4億個微生物;一次咳嗽或噴嚏將把千百萬個微生物引入工作環(huán)境;衣物、發(fā)膠、香水、脂粉、耳環(huán)、戒指是極好的污染源。所有的生產(chǎn)操作及清潔操作都要由人來完成，所以人員在操作過程中一定要盡可能的減少動作頻率和幅度，把人為污染控制到最小指數(shù)。消毒與滅菌消毒與滅菌的方法:消毒與滅菌的方法很多，可分為物理

33、方法和化學(xué)方法兩大類。1.干熱法在干燥的條件下，加熱進(jìn)行滅菌。灼燒滅菌將物體置于火焰上，直接燒死附于物體上的微生物。此方法的特點是操作簡便、滅菌迅速徹底。但應(yīng)用范圍有限，僅適用于耐熱或供毀滅廢棄的物品，如接種針、接種環(huán)、試管口或三角瓶口，可通過酒精燈火焰灼燒滅菌。嚴(yán)重污染雜菌的菇體和物體也可用火焰灼燒而滅菌。酒精燈用的酒精濃度以95%為宜，濃度低燃燒不良，熱力不足，灼燒滅菌的效果差。干熱空氣滅菌法是指用高溫干熱空氣滅菌的方法。該法適用于耐高溫的玻璃和金屬制品以及不允許濕熱氣體穿透的油脂(如油性軟膏機(jī)制、注射用油等)和耐高溫的粉末化學(xué)藥品的滅菌，不適合橡膠、塑料及大部分藥品的滅菌。在干熱狀態(tài)下，

34、由于熱穿透力較差，微生物的耐熱性較強(qiáng)，必須長時間受高溫的作用才能達(dá)到滅菌的目的。因此。干熱空氣滅菌法采用的溫度一般比濕熱滅菌法高。為了保證滅菌效果，一般規(guī)定：135-140C滅菌3-5h;160-170C滅菌2-4h;180-200C滅菌0.5-1h;350C滅菌5分鐘。濕熱法是在有水的條件下加熱。如用熱水、熱蒸汽殺死微生物。實驗證明，細(xì)胞原生質(zhì)在含水量高的情況下更易變性凝固，而且蒸汽的穿透力強(qiáng)，在同樣溫度下，濕熱殺菌效果比干熱法效果好。主要介紹經(jīng)常用的巴斯德消毒法、間歇滅菌法、常壓滅菌法和高壓滅菌法。巴斯德消毒法也稱低溫消毒法。即用較低的溫度(60C700C)殺死物品中的病原菌和大多數(shù)細(xì)菌白

35、勺營養(yǎng)體。此法適用于不耐高溫物品的消毒。栽培食用菌時常用的培養(yǎng)料發(fā)酵，即利用這個原理殺死其中的有害微生物。常壓間歇滅菌法利用流通的熱蒸汽幾次反復(fù)殺菌的方法。物品放在蒸鍋或蒸籠內(nèi)，加熱至蒸汽上冒后，再繼續(xù)蒸煮1520分鐘(根據(jù)不同的物品而定)，以殺死其中的微生物營養(yǎng)細(xì)胞。然后冷卻，并將滅菌物取出，置室溫下或25C30C溫箱中培養(yǎng)24小時，讓其中芽抱萌發(fā)成營養(yǎng)體，再放入蒸鍋中以同樣的方法加熱滅菌。如此連續(xù)三次，即可殺死滅菌物的全部芽孢，達(dá)到滅菌的目的。此法由于不需加壓，只要有普通的家庭用蒸籠即可，但操作需用時間長。間歇滅菌法常用于不耐高溫物品的滅菌。常壓蒸汽滅菌法又稱流通蒸汽滅菌法。做法與間歇滅菌

36、法相似，但需延長熱處理的時間(48小時)，使物品中的微生物營養(yǎng)體和芽抱全部死亡，達(dá)到一次性滅菌的目的。此方法不僅可以滅菌，而且又有利于培養(yǎng)料中的有機(jī)質(zhì)達(dá)到部分分解的目的，加之條件簡易，操作方便，因此已被菇農(nóng)用于制作原種、栽培種的培養(yǎng)基滅菌和熟料栽培的培養(yǎng)料滅菌。高壓蒸汽滅菌以上兩種蒸汽滅菌法，由于是在常壓下進(jìn)行，蒸汽溫度只有100C左右，熱處理較長。若利用密閉的蒸鍋，使其中的蒸汽不外溢，壓力不斷上升，使水的沸點不斷提高，鍋內(nèi)溫度也隨之增加。這樣殺滅細(xì)菌芽抱所需的時間可大大縮短，所以是一種最有效的滅菌方法。高壓蒸汽滅菌時間短，效果可靠，適用于一般培養(yǎng)基和一切耐高溫物品的滅菌。紫外線滅菌紫外線滅菌

37、是利用輻射因素來滅菌的方法之一。細(xì)菌吸收紫外線后，蛋白質(zhì)和核酸會發(fā)生變化，當(dāng)輻射量超過一定限度時，輕者突變，重者死亡。紫外線滅菌是用紫外線燈管進(jìn)行的。紫外線的波長為200nm300nm均有滅菌效果，其中以260nm的殺菌能力最強(qiáng)。由于紫外線穿透物質(zhì)的能力很差，所以只適用于空氣和物體表面的滅菌，且要求距照射物以不超過1.2m為宜。接種室和接種箱，常用紫外線燈作為空氣和桌面的消毒。紫外線對人的眼粘膜及視神經(jīng)有損傷作用，應(yīng)避免直接在紫外燈下工作，更不能直視燈管。過濾除菌對于不適宜用熱力滅菌的液態(tài)和氣態(tài)物質(zhì)，可用過濾的方法除去其中的微生物。除菌過濾分為：終端過濾(0.22卩m)和非終端過濾（0.45卩

38、m）。詳細(xì)說明請參見我們車間文件：粉針車間（二）濾芯使用、更換（SOP08/03/04/I-027）臭氧消毒:臭氧又稱活氧，化學(xué)名O3,具有特殊魚腥味的藍(lán)色氣體，具強(qiáng)氧化性，是至今被發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的氧化劑之一，其氧化能力僅次于氟，在一定濃度下即可轉(zhuǎn)化成氧氣，沒有任何殘留，不會形成二次污染。被譽為最清潔的氧化劑和消毒劑;臭氧對細(xì)菌的滅活反應(yīng)總是進(jìn)行的很迅速。與其它殺菌劑不同的是:臭氧能與細(xì)菌細(xì)胞壁脂類雙鍵反應(yīng),穿入菌體內(nèi)部，作用于蛋白和脂多糖，改變細(xì)胞的通透性，從而導(dǎo)致細(xì)菌死亡。臭氧還作用于細(xì)胞內(nèi)的核物質(zhì)，如核酸中的嘌呤和嘧啶破壞DNA6甲醛滅菌：它是將甲醛導(dǎo)入甲醛發(fā)生器或加熱盤或燒杯中（必要時可視

39、空間大小加入高錳酸鉀23g/m3）,然后加熱，使甲醛蒸發(fā)成氣體而滅菌。甲醛的用量按房間體積計算，一般約為89ml/m3（濃度約為37%-40%P醛液）。當(dāng)房間溫度在24-40E，相對濕度在65%以上時，甲醛氣體滅菌效果較理想。甲醛滅菌的氣體發(fā)生量、熏蒸滅菌時間、換氣時間等應(yīng)通過驗證來確定。甲醛滅菌主要用于潔凈室風(fēng)管等滅菌。各種消毒劑的應(yīng)用種類使用濃度用途石炭酸3%5%地面、器具表面、皮膚消毒乙醇75%直接接觸藥物的容器、用具、設(shè)備表面、天花、墻面及人手部的消毒（48小時用完）高錳酸甲3%5%皮膚、尿道、蔬菜、水果消毒紅汞3%5%皮膚、粘膜、小創(chuàng)傷消毒硫柳汞3%5%皮膚消毒、手術(shù)部位消毒過氧乙酸

40、3%5%塑料、玻璃器材消毒碘酒3%5%皮膚消毒新潔而滅0.1%0.2%手部消毒（48小時用完）墻壁、地面、地漏、門窗、臺面、桌、椅等消毒龍膽紫3%5%淺表創(chuàng)傷消毒戊二醛2%直接接觸藥物的容器、用具、設(shè)備表面、天花、墻面及人手部的消毒（24小時用完）噴灑甲醛40%適用于空間的消毒雙氧水3%5%容器、用具、設(shè)備表面、天花、墻面特別提示:70%75%濃度的酒精殺菌力最強(qiáng)。這種濃度的酒精與細(xì)菌的滲透壓近似，可以在細(xì)菌表面蛋白質(zhì)未變性前滲入菌體內(nèi)部，從而殺死細(xì)菌。若酒精濃度低于70%，其滲透壓降低，則達(dá)不到殺菌目的;若其濃度過高，甚至達(dá)到95%以上時，酒精對細(xì)菌蛋白的脫水作用就會過于迅速，使細(xì)菌表面蛋白

41、質(zhì)快速變性凝固，形成了一層堅固的包膜，使酒精不能滲入到細(xì)菌內(nèi)部，不能殺滅細(xì)菌。所以我們配制消毒用酒精時濃度一定要在70%75%之間。常用消毒劑種類:類別作用機(jī)制常用種類酚類蛋白變性，細(xì)胞膜損傷石炭酸醇類蛋白變性乙醇氧化劑氧化、蛋白沉淀高錳酸甲重金屬鹽氧化、蛋白酶變性紅汞、硫柳汞氧化劑氧化、蛋白沉淀過氧乙酸、碘酒表面活性劑蛋白變性，細(xì)胞膜損傷新潔而滅染料干擾氧化、抑制繁殖龍膽紫2環(huán)境衛(wèi)生生產(chǎn)衛(wèi)生檢測結(jié)果是藥品生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的重要數(shù)據(jù)之一，它直接反應(yīng)了藥品生產(chǎn)環(huán)境的衛(wèi)生狀況，是藥品批生產(chǎn)記錄的重要組成部分。生產(chǎn)衛(wèi)生的檢測對于注射劑是很重要的，尤其是保證不能在最后容器中滅菌的凍干粉針、生物制品等是藥品質(zhì)量的重要依據(jù)。生產(chǎn)衛(wèi)生檢測結(jié)果一方面對無菌生產(chǎn)過程起指導(dǎo)作用，另一方面根據(jù)在生產(chǎn)過程中每一環(huán)節(jié)的檢測結(jié)果可以及時地發(fā)現(xiàn)存在的問題以便及時地進(jìn)行處理，保證藥品的質(zhì)量。原輔料、包裝材料等的衛(wèi)生級別物品清潔、消毒SOP進(jìn)行處理后，才能進(jìn)入潔凈區(qū)。，經(jīng)凈化程序進(jìn)出。不能進(jìn)入與生產(chǎn)無關(guān)的物料和過長時間存放多余的物料。，下一批生產(chǎn)不需使用的剩余物料應(yīng)及時退庫，不能存放在生產(chǎn)區(qū)。生產(chǎn)過程的衛(wèi)生，清潔后應(yīng)檢查合格發(fā)有合格證后，清場人員才能離開。如過了有效期應(yīng)在生產(chǎn)前再次進(jìn)行清潔。各潔凈級別