1、藥理學(xué)總論和效應(yīng)動(dòng)力學(xué)基本作用藥理學(xué)總論和效應(yīng)動(dòng)力學(xué)基本作用藥理學(xué)內(nèi)容藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)(藥效學(xué)，Pharmacodynamics) *定義：研究藥物對(duì)機(jī)體的作用。藥理作用、作用原理、不良反應(yīng)、適應(yīng)癥等。藥物代謝動(dòng)力學(xué)（藥動(dòng)學(xué),Pharmacokinetics） *定義：研究機(jī)體對(duì)藥物的作用。吸收、分布、代謝、排泄等。藥理學(xué)總論和效應(yīng)動(dòng)力學(xué)基本作用藥理學(xué)任務(wù)為臨床合理用藥提供依據(jù)藥與毒物，藥物濫用，藥原性疾病。藥品開發(fā)及基礎(chǔ)研究與其他生命科學(xué)的研究相互促進(jìn)。藥理學(xué)的研究方法實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)方法實(shí)驗(yàn)治療學(xué)方法臨床藥理學(xué)方法藥理學(xué)總論和效應(yīng)動(dòng)力學(xué)基本作用藥物學(xué)與藥理學(xué)的發(fā)展簡(jiǎn)史傳統(tǒng)本草學(xué)階段最早的一部藥物學(xué)

2、著作是神農(nóng)本草經(jīng)。公元1世紀(jì)前后著成的，書中記載了動(dòng)物、植物、礦物藥365種，其中有不少藥物沿用至今，如大黃導(dǎo)瀉、麻黃治喘等。 唐代新修本草是我國第一部由政府頒發(fā)的藥典，全書共收載藥物884種。 明代李時(shí)珍著的本草綱目是世界聞名的一部藥物學(xué)巨著。全書52卷，約190萬字，共收載藥物1892種，已譯成英、日、朝、德、法、俄、拉丁等7種文字近代藥理學(xué)階段1803年德國藥劑師F.W.Serturner (1783-1841) 從罌粟中分離出嗎啡?，F(xiàn)代藥理學(xué)階段1940年英國提取出了青霉素。藥理學(xué)總論和效應(yīng)動(dòng)力學(xué)基本作用第二章 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)藥物的基本作用藥物作用與藥理效應(yīng)： 基本作用：調(diào)節(jié)靶器官功能

3、：興奮（excitation）：機(jī)體功能活動(dòng)增強(qiáng)或提高抑制（inhibition）：機(jī)體的功能活動(dòng)減弱或降低作用方式：直接和間接；局部作用和吸收作用特異性（specificty）和選擇性（selectivity）特異性：化學(xué)反應(yīng)的專一性，選擇性：藥理效應(yīng)的專一性。藥理學(xué)總論和效應(yīng)動(dòng)力學(xué)基本作用藥物作用的結(jié)果（兩重性） 治療作用（therapeutic effect）：指符合用藥目的，達(dá)到防治疾病的作用。對(duì)因治療（etiological）消除原發(fā)病因，又叫治本。對(duì)癥治療（symtomatic）改善疾病病癥，又叫治標(biāo)。遵循“急則治其標(biāo)，緩則治其本，標(biāo)本兼治”的原則。藥理學(xué)總論和效應(yīng)動(dòng)力學(xué)基本作用不

4、良反應(yīng)（adverse reaction）：指凡不符合用藥目的或給患者帶來不適甚至危害的反應(yīng)。1）副作用（side effect）：藥物在治療量時(shí)出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的作用。 產(chǎn)生的原因與藥物的選擇性不高或作用范圍廣泛有關(guān)。問：副作用可否預(yù)知？能否避免？藥理學(xué)總論和效應(yīng)動(dòng)力學(xué)基本作用毒性反應(yīng)（toxic reaction):指用藥劑量不當(dāng)（過大、時(shí)間過長）或機(jī)體對(duì)藥物敏感性過高產(chǎn)生的對(duì)機(jī)體有明顯損害性反應(yīng)。 急性毒性反應(yīng)：用藥劑量過大而迅速發(fā)生危及生命的嚴(yán)重反應(yīng)。慢性毒性反應(yīng)：長期用藥在體內(nèi)蓄積逐漸發(fā)生的毒性反應(yīng)。特殊毒性反應(yīng)：三致反應(yīng)（致突變、致癌、致畸）減少毒性反應(yīng)的發(fā)生應(yīng)嚴(yán)格掌握藥物的劑

5、量、用法及療程。藥理學(xué)總論和效應(yīng)動(dòng)力學(xué)基本作用后遺效應(yīng)（residual effect，or after effect） 停藥反應(yīng)（withdrawal reaction）變態(tài)反應(yīng)（allergic reaction）特點(diǎn)：免疫反應(yīng) 與劑量無關(guān) 與藥物原有效應(yīng)無關(guān) 藥理性拮抗藥無效致敏物：藥物 代謝產(chǎn)物 雜質(zhì)問：怎樣減少變態(tài)反應(yīng)發(fā)生？藥理學(xué)總論和效應(yīng)動(dòng)力學(xué)基本作用特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncrasy）耐受性（tolerance）連續(xù)用藥后機(jī)體對(duì)藥物的敏感性性降低，必須增加藥物劑量方可保持原有藥物效應(yīng)，稱為耐受性耐藥性（drug resistance）反復(fù)用藥后導(dǎo)致病原體或腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性

6、降低。依賴性（dependence)和藥物濫用精神依賴性（psychic dependence) 稱心理依賴性 。（難以克制的“覓藥行為” ）軀體依賴性（physical dependence)稱生理依賴性，也稱成癮性。（戒斷癥狀（戒斷綜合征） ）藥物濫用藥理學(xué)總論和效應(yīng)動(dòng)力學(xué)基本作用藥物的量-效關(guān)系藥物的量效關(guān)系 指一定范圍內(nèi)，藥物劑量與效應(yīng)之間的規(guī)律性變化。劑量的概念無效量（1）最小有效量（2）有效量（3）治療量或常用量（4）極量（5）最小中毒量（6）和中毒量（7）最小致死量（8）和致死量（9）藥物劑量與作用強(qiáng)度之間的關(guān)系12安全范圍4367895效應(yīng)濃度藥理學(xué)總論和效應(yīng)動(dòng)力學(xué)基本作用量反

7、應(yīng)和質(zhì)反應(yīng)量反應(yīng)量效關(guān)系：圖形特點(diǎn) 注意50%最大反應(yīng)效應(yīng)點(diǎn)。藥理學(xué)總論和效應(yīng)動(dòng)力學(xué)基本作用質(zhì)反應(yīng)量效關(guān)系：全或無圖形特點(diǎn) 累加量效曲線 藥理學(xué)總論和效應(yīng)動(dòng)力學(xué)基本作用量-效關(guān)系藥效學(xué)參數(shù)效能（efficacy）效價(jià)強(qiáng)度（potency）藥理學(xué)總論和效應(yīng)動(dòng)力學(xué)基本作用安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)治療指數(shù)（Therapeutic Index, TI）=LD50/ED50 安全范圍 ED95 LD5之間的距離可靠安全指數(shù) =LD1/ED99 藥理學(xué)總論和效應(yīng)動(dòng)力學(xué)基本作用藥物的作用機(jī)制 理化性質(zhì)參與或干擾細(xì)胞的代謝影響酶的活性影響機(jī)體生理物質(zhì)的合成、釋放與轉(zhuǎn)運(yùn)影響離子通道影響核酸代謝影響免疫機(jī)制作用于受體藥理學(xué)

8、總論和效應(yīng)動(dòng)力學(xué)基本作用藥物與受體大多數(shù)藥物的作用機(jī)制與特定受體相關(guān)。受體（receptor）定義特點(diǎn)：立體特異性、高效性（靈敏性）、飽和性、多樣性、可逆性、可調(diào)性。配體（ligand） 內(nèi)源性和外源性藥理學(xué)總論和效應(yīng)動(dòng)力學(xué)基本作用藥物與受體相互作用結(jié)合方式 通過分子間化學(xué)鍵與受體結(jié)合。氫鍵、離子鍵、分子間引力易解離。共價(jià)鍵結(jié)合牢固，不易解離。藥物與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)的條件親和力（affinity）藥物與受體結(jié)合的能力KD平衡解離常數(shù)（單位 mol/L）其值等于產(chǎn)生最大效應(yīng)（Emax）一半時(shí)的藥物濃度； KD越大,藥物與受體親和力越小pD2 = -KD親和力指數(shù) pD2越大,藥物與受體親和力越大

9、內(nèi)在活性（intrinsic）或效應(yīng)力（efficacy） 藥物結(jié)合后發(fā)揮效應(yīng)的能力。藥理學(xué)總論和效應(yīng)動(dòng)力學(xué)基本作用受體理論占領(lǐng)學(xué)說（occupation theory）該學(xué)說認(rèn)為，受體只有于 藥物結(jié)合才能被激活并產(chǎn)生效應(yīng)，而效應(yīng)的強(qiáng)度與被占領(lǐng)的受體數(shù)目成正比。兩態(tài)模型學(xué)說（two model theory）A（激動(dòng)劑） B（拮抗劑）R（受體靜息態(tài)）R*（受體活化態(tài)）AR*AR*生理效應(yīng)（激動(dòng)）BR BR 無效應(yīng)（拮抗）R（受體靜息態(tài)）與R*（受體活化態(tài)）保持平衡并可相互轉(zhuǎn)化。藥理學(xué)總論和效應(yīng)動(dòng)力學(xué)基本作用與受體結(jié)合藥物的分類激動(dòng)藥（agonist）既有較強(qiáng)親和力，又有較強(qiáng)的效應(yīng)力。拮抗藥（a

10、ntagonist）既有較強(qiáng)親和力，但缺乏效應(yīng)力。競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥(competitive antagonist)結(jié)合可逆 拮抗參數(shù)pA2：非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥(non-competitive antagonist) 結(jié)合相對(duì)不可逆 部分激動(dòng)劑（partial agonist）有較強(qiáng)親和力，較弱效應(yīng)力。藥理學(xué)總論和效應(yīng)動(dòng)力學(xué)基本作用受體類型：G-蛋白偶聯(lián)受體 門控離子通道型受體 有酪氨酸激酶受體 細(xì)胞內(nèi)受體 細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第一信使-細(xì)胞外信使物質(zhì)（多肽類激素、神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子等）與膜表面受體結(jié)合 離子通透、酶活性改變。第二信使-第一信使作用于靶細(xì)胞后胞漿內(nèi)產(chǎn)生的信息分子：將信息增強(qiáng)、分化、整合后傳給效

11、應(yīng)器效應(yīng)。（cAMP、cGMP 、肌醇磷脂、鈣離子等）藥理學(xué)總論和效應(yīng)動(dòng)力學(xué)基本作用受體調(diào)節(jié)(receptor regulation)受體增敏：受體數(shù)目增多、親和力增大或效應(yīng)力增強(qiáng)的現(xiàn)象。如長期使用拮抗藥，體內(nèi)受體數(shù)目增多、敏感性增強(qiáng)，反應(yīng)性增強(qiáng)，是某些藥物突然停藥出現(xiàn)撤藥反應(yīng)或反跳現(xiàn)象的原因之一。受體脫敏：長期使用激動(dòng)藥，組織細(xì)胞對(duì)激動(dòng)藥敏感性和反應(yīng)性降低的現(xiàn)象，也稱向下調(diào)節(jié)。是藥效降低，產(chǎn)生耐受性的原因之一。藥理學(xué)總論和效應(yīng)動(dòng)力學(xué)基本作用 D+R DR E RT=R+DR 代入 DRDRKD =DRD（ RT- DR）KD =藥理學(xué)總論和效應(yīng)動(dòng)力學(xué)基本作用D = 0 E = 0D KD E

12、=EmaxE=1/2Emax時(shí) KD = D E=DR=DEmaxRTKD+ DDR=50%RT藥理學(xué)總論和效應(yīng)動(dòng)力學(xué)基本作用競(jìng)爭(zhēng)性拮抗E激動(dòng)藥競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥+激動(dòng)藥LogC激動(dòng)藥Emax 不變激動(dòng)藥量效曲線右移（親和力下降、內(nèi)在活性不變）評(píng)價(jià)參數(shù)： pA2藥理學(xué)總論和效應(yīng)動(dòng)力學(xué)基本作用非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥E激動(dòng)藥非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥+激動(dòng)藥LogCEmax 下降曲線右移（親和力、內(nèi)在活性下降）藥理學(xué)總論和效應(yīng)動(dòng)力學(xué)基本作用第三章 藥物代謝動(dòng)力學(xué)第一節(jié) 藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)（Transport） 被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（Passive transport）濾過： 簡(jiǎn)單擴(kuò)散： （脂溶擴(kuò)散）絕大多數(shù)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式 載體轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

13、（Active transport） 易化擴(kuò)散： 藥理學(xué)總論和效應(yīng)動(dòng)力學(xué)基本作用被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)：順差（轉(zhuǎn)運(yùn)速度與濃度差成正比）、不耗能、無飽和性和競(jìng)爭(zhēng)性。影響因素：藥物方面（分子大小、脂溶性、極性）轉(zhuǎn)運(yùn)環(huán)境方面（轉(zhuǎn)運(yùn)面積、血流、pH）；pH和pKa對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)影響弱酸：pH-pKa=log（A-/HA） 弱堿：pKa-pH=log（BH+/B） 總結(jié)1：呈分子狀態(tài)易轉(zhuǎn)運(yùn)。 總結(jié)2：酸酸堿堿，呈分子狀態(tài)多，易轉(zhuǎn)運(yùn)。 常見類型：簡(jiǎn)單擴(kuò)散（simple diffusion）藥理學(xué)總論和效應(yīng)動(dòng)力學(xué)基本作用載體轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（Active transport） 特點(diǎn)：少數(shù)藥物或部位低高，耗能，需載體，有飽和性

14、和競(jìng)爭(zhēng)抑制。易化擴(kuò)散：高低，不耗能，需載體，有飽和性和競(jìng)爭(zhēng)抑制。藥理學(xué)總論和效應(yīng)動(dòng)力學(xué)基本作用第二節(jié) 藥物的體內(nèi)過程吸收（absorption）1.定義2.影響因素：1）影響轉(zhuǎn)運(yùn)的上述因素；2）給藥途徑；3）制劑3.評(píng)價(jià)參數(shù)：1）首過消除（first pass elimination）；藥理學(xué)總論和效應(yīng)動(dòng)力學(xué)基本作用2）生物利用度（bioavailability）：定義：藥物從給藥部位進(jìn)入血循環(huán)的量和速度。表示法：F=（A/D）100%；F=（po等量藥物AUC/iv等量藥物的AUC）100%絕對(duì)生物利用度；F=（等量受試藥AUC/等量標(biāo)準(zhǔn)藥AUC） 100%相對(duì)生物利用度；3）達(dá)峰時(shí)間（tm

15、ax）和達(dá)峰濃度（Cmax）藥理學(xué)總論和效應(yīng)動(dòng)力學(xué)基本作用分布（Distribution）定義：藥物從血循到達(dá)機(jī)體各個(gè)部位和組織的過程。影響因素：影響轉(zhuǎn)運(yùn)的上述因素；組織器官血流量和組織親和力藥物首先進(jìn)入血流量大、親和力高的組織，然后再分布。血漿蛋白結(jié)合：主：白蛋白；結(jié)果：暫時(shí)失活，儲(chǔ)庫作用，藥物間相互作用。；特殊屏障：主：血腦屏障（blood brain barrier）；評(píng)價(jià)參數(shù)：表觀分布容積（Vd）=A/C0藥理學(xué)總論和效應(yīng)動(dòng)力學(xué)基本作用代謝（Biotransformation）定義轉(zhuǎn)化場(chǎng)所：肝主要步驟 ：I型：氧化、還原、水解 II型：結(jié)合 生物轉(zhuǎn)化解毒或滅活主要酶：細(xì)胞色素P450單

16、氧化酶系 特點(diǎn)：專一性低，活性有限，個(gè)體差異大，可被誘導(dǎo)和抑制。常見誘導(dǎo)劑：苯巴比妥、苯妥因、利福平、乙醇常見抑制劑：氯霉素、異煙肼、西米替丁 藥理學(xué)總論和效應(yīng)動(dòng)力學(xué)基本作用排泄（Excretion）定義：原形或代謝產(chǎn)物排出體外器官：腎、肝膽、肺、乳汁、皮膚等腎排泄：影響因素：腎小球?yàn)V過、腎小管重吸、腎小管分泌重吸收規(guī)律：遵循一般吸收規(guī)律藥物主動(dòng)分泌：泌酸和泌堿通道 青霉素與丙磺舒其他途徑：膽道、乳汁.藥理學(xué)總論和效應(yīng)動(dòng)力學(xué)基本作用血藥濃度變化的時(shí)間過程時(shí)-量關(guān)系體內(nèi)藥量隨時(shí)間變化的過程。峰值濃度（peak concentration，Cmax）達(dá)峰時(shí)間（peak time，Tmax）藥-時(shí)曲

17、線和曲線下面積（area under the curve，AUC）0204060801001200246810Time (min)Plasma aspirin concentration (mg/L)CmaxTmax單次靜脈注射單次口服藥理學(xué)總論和效應(yīng)動(dòng)力學(xué)基本作用藥物消除動(dòng)力學(xué)瞬時(shí)血藥濃度衰減規(guī)律：dC/dt=-k.Cn，k=ke消除方式：一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（first-order kinetics）dC/dt=-k.C1=-k.C; Ct=C0-k.t/2.303 T1/2特點(diǎn)：恒比消除、 Ct與t呈直線、大多數(shù)藥物在機(jī)體消除能力內(nèi)、半衰期（T1/2） 恒定 見圖藥理學(xué)總論和效應(yīng)動(dòng)力學(xué)基本作用

18、血藥濃度C0213t40t0血藥濃度logCke斜率=2.303一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的時(shí)量曲線藥理學(xué)總論和效應(yīng)動(dòng)力學(xué)基本作用零級(jí)動(dòng)力學(xué)（zero order kinetics）dC/dt=-k.C0=-k，Ct=C0-K.t特點(diǎn)：恒量消除半衰期不定血藥濃度與時(shí)間呈直線關(guān)系。少數(shù)藥物在超過機(jī)體消除能力的消除方式血藥濃度C0213t40t血藥濃度logC0零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除 時(shí)量曲線藥理學(xué)總論和效應(yīng)動(dòng)力學(xué)基本作用藥動(dòng)學(xué)基本參數(shù)半衰期（half-life,t1/2）血漿半衰期，即血漿藥物濃度下降一半所需要的時(shí)間。意義：確定給藥間隔時(shí)間；預(yù)測(cè)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時(shí)間；（5個(gè)t1/2）預(yù)測(cè)藥物基本消除時(shí)間；（5個(gè)t

19、1/2）可用于計(jì)算血藥濃度、作用維持時(shí)間、給藥量。藥理學(xué)總論和效應(yīng)動(dòng)力學(xué)基本作用定義：藥物到達(dá)全身血循環(huán)內(nèi)的相對(duì)量和速度2. 吸收速度： 比較 Tmax 絕對(duì)生物利用度： F = 100% AUC血管外AUC靜注 不同制劑AUC比較 F = (AUC受試制劑 AUC標(biāo)準(zhǔn)制劑) 100%生物利用（ Bioavailability ）1. 吸收相對(duì)量 相對(duì)生物利用度：藥理學(xué)總論和效應(yīng)動(dòng)力學(xué)基本作用意義：評(píng)價(jià)藥物吸收率、藥物制劑質(zhì)量或生物等效性的一個(gè)重要指標(biāo)。絕對(duì)生物利用度可評(píng)價(jià)同一藥物不同途徑給藥的吸收程度。相對(duì)生物利用度可評(píng)價(jià)藥物不同劑型對(duì)吸收率的影響。生物利用度還反映藥物吸收速度對(duì)藥效的影響。

20、藥理學(xué)總論和效應(yīng)動(dòng)力學(xué)基本作用表觀分布容積（Volume of distribution）是假定藥物均勻分布于機(jī)體所需要的理論容積。 意義：反映藥物在組織中分布的范圍、結(jié)合程度的高低。推測(cè)藥物分布范圍。推測(cè)藥物排泄速度。推算體內(nèi)藥物總量、血藥濃度、達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度時(shí)所需藥物劑量Vd=A(體內(nèi)藥物總量，mg)C(血漿藥物濃度，mg/L)藥理學(xué)總論和效應(yīng)動(dòng)力學(xué)基本作用消除率（ Clearance，CL ） 單位時(shí)間內(nèi)機(jī)體清除藥物的速率。單位時(shí)間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除，反映肝腎功能 單位：L/h或ml/min CL=CL腎臟CL肝臟CL其它 計(jì)算公式： CL = Vdke = A/AUC藥理學(xué)

21、總論和效應(yīng)動(dòng)力學(xué)基本作用藥物劑量的設(shè)計(jì)多次給藥和穩(wěn)態(tài)血藥濃度 （Css）穩(wěn)態(tài)血藥濃度意義與半衰期的關(guān)系（按一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的規(guī)律）1）恒速靜脈給藥：約5個(gè)t1/2達(dá)Css，RE=RA，無Cmin、Cmax 將靜滴速率提高倍，在第1個(gè)t1/2內(nèi)，可快速達(dá)Css， 2）間隔1個(gè)半衰期定量給藥：約經(jīng)5個(gè)t1/2達(dá)Css，有Cmin和Cmax波動(dòng)。首劑加倍，快速達(dá)Css。藥理學(xué)總論和效應(yīng)動(dòng)力學(xué)基本作用意義：調(diào)整給藥劑量的依據(jù)：計(jì)算負(fù)荷量、維持量；維持量:Dm/t=CL Css /F負(fù)荷量:DL=Css Vd /F制定理想的給藥方案依據(jù)注意：穩(wěn)態(tài)濃度的高低與給藥總量成正比穩(wěn)態(tài)濃度的波動(dòng)幅度與給藥間隔成正比達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度的時(shí)間與成t1/2正比 藥理學(xué)總論和效應(yīng)動(dòng)力學(xué)基本作用藥動(dòng)學(xué)模型一室模型：體內(nèi)藥物瞬時(shí)在各部位達(dá)到平衡，即給藥后血液中依度和全身各組織器官部位濃度迅即達(dá)到平衡二室模型：藥物在某些部位的藥物濃度和血液中的濃度迅速達(dá)平衡，而在另一些部位中的轉(zhuǎn)運(yùn)有一速率過程，但彼此近似，前者被歸并為中央室，后者則歸并成為外周室藥