1、探索 SHPT治療在CKD-MBD管理中的重要性P-ROC-2015.09-001 Valid Until 2017.09專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考第1頁，共49頁。高磷血癥和SHPT在CKD-MBD管理中的地位高磷血癥和SHPT同步控制使患者顯著獲益目錄對(duì)SHPT的發(fā)病機(jī)制的新認(rèn)識(shí)第2頁，共49頁。1. Moe S et al., Kidney Int 2006; 69(11): 1945-53.2. KDIGO CKD-MBD Work Group. Kidney Int Suppl 2009; 113: S1-130.3. Moe SM et al., Adv Chronic K

2、idney Dis 2007; 14(1): 3-12.慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨代謝異常（CKD-MBD）的概念CKD-MBD的臨床表現(xiàn)3實(shí)驗(yàn)室結(jié)果異常骨骼異常CVD骨折死亡率血管鈣化KDIGO明確定義CKD-MBD為：由于慢性腎臟病導(dǎo)致的礦物質(zhì)及骨代謝異常綜合癥，臨床上出現(xiàn)以下一項(xiàng)或多項(xiàng)表現(xiàn)1,2：鈣、磷、iPTH或Vit D代謝異常骨轉(zhuǎn)化、礦化、骨量、骨線性生長(zhǎng)或骨強(qiáng)度異常血管或其他軟組織鈣化第3頁，共49頁。OM Gutierrez et al., Kidney International 2008; 73: 956-962. 繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（SHPT）在CKD患者中隨疾病的進(jìn)展而

3、逐漸增加iPTH65 pg/ml（%）eGFR 水平（mL/min）在1860例非透析早期CKD患者中進(jìn)行的一項(xiàng)多中心、橫斷面研究，旨在確定SHPT、低鈣血癥、高磷血癥、25(OH)2D3及1,25(OH)2D3缺乏的普遍性第4頁，共49頁。Isakova T et al., Kidney international 2010; 78(10): 947-949.Stubbs JR et al., Semin Dial 2011; 24(3): 298-306. 血鈣：循環(huán)中鈣水平變化是iPTH急性變化的主要調(diào)節(jié)因素，鈣離子升高并直接與鈣敏感受體（CaR）結(jié)合，從而抑制iPTH的生成和分泌2血磷

4、：通過某種不明的機(jī)制刺激iPTH分泌2 1,25(OH)2D3：通過Vit D受體（VDR）途徑抑制iPTH基因轉(zhuǎn)錄；Vit D的缺乏可導(dǎo)致iPTH合成抑制功能減弱2傳統(tǒng)觀念認(rèn)為：1,25(OH)2D3缺乏、血磷、血鈣是CKD早期SHPT的主要機(jī)制iPTHCaRVDR血鈣2+血磷1,25(OH)2D3腎病傳統(tǒng)觀點(diǎn)中CKD SHPT發(fā)病機(jī)制1第5頁，共49頁。正常1,25(OH)2D3水平低1,25(OH)2D3水平P0.001P=0.001P=0.049（n=536）（n=1126）（n=329）（n=691）（n=148）（n=114）總體30eGFR59eGFR30Levin A et a

5、l., Kidney International 2007; 71: 31-38.對(duì)153所中心的1814例CKD患者進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性、非干預(yù)性、以社區(qū)為基礎(chǔ)的隊(duì)列橫斷面分析研究，旨在確定未接受Vit D治療的患者血Vit D、iPTH、鈣和磷間的關(guān)系，作為更好地定義Vit D缺乏的作用的一個(gè)初步嘗試低Vit D伴隨CKD患者血磷水平顯著升高第6頁，共49頁。近期研究發(fā)現(xiàn)：FGF-23在SHPT發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用Isakova T et al., Kidney international 2010; 78(10): 947-9.Wolf M. J Am Soc Nephrol 2010 ;

6、 21(9): 1427-35. FGF-23（成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23）是在高磷和骨化三醇升高的情況下由骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞生成2FGF-23的主要生理作用2：降低血磷：通過抑制腎近端小管II型NaPi轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性減少磷酸鹽的重吸收，促進(jìn)尿磷排泄，從而降低血磷降低血1,25(OH)2D3：通過抑制腎1-羥化酶和刺激24羥化酶降低血1,25(OH)2D3水平抑制iPTH分泌FGF-23磷酸鹽尿1,25(OH)2D3iPTH附帶損害CKD 進(jìn)展左心室肥大內(nèi)皮功能障礙血管硬化死亡最新觀察中CKD SHPT發(fā)病機(jī)制1iPTHCaRVDR腎病FGFRKlotho1,25(OH)2D325(OH)D FGF

7、-23常規(guī)磷攝入正常血磷？+-+？-+-第7頁，共49頁。對(duì)46例并發(fā)SHPT的規(guī)律透析成年CKD患者及20例健康對(duì)照成年人進(jìn)行的一項(xiàng)病例對(duì)照研究，旨在評(píng)估FGF-23與血磷、iPTH的相關(guān)性Sliem H et al., Indian J Endocrinol Metab. 2011; 15(2): 105-9.FGF-23水平與iPTH水平呈顯著的正相關(guān)r=0.6 p=0.001150200250300250300350400450iPTH水平（pg/ml）FGF-23n=66第8頁，共49頁。FGF-23還可通過降低1,25(OH)2D3水平間接加重SHPTWT：野生型小鼠；KO：無維生

8、素D受體（VDR）小鼠；GAPDH：甘油醛-3-磷酸脫氫酶；ND：未檢測(cè)到FGF-23降低1,25(OH)2D3 水平結(jié)果顯示：FGF-23可抑制1-羥化酶mRNA表達(dá)使血清25羥維生素D3無法轉(zhuǎn)換為活性維生素D；FGF-23增加24羥化酶的表達(dá)，使活性維生素D滅活一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，分別使用FGF-23或?qū)φ杖軇┨幚硪吧托∈螅╓T）及無VDR的小鼠（KO），觀察FGF-23對(duì)1-羥化酶及24羥化酶的抑制作用Shimada T et al.,Am J Physiol Renal Physiol. 2005;289(5):F1088-95.1-羥化酶/GAPDHNDND24羥化酶/GAPDHp0.0

9、1p9075604530150361204306090100010,000透析FGF-231,25(OH)2D3iPTH血磷研究者對(duì)既往研究中各種生化指標(biāo)在透析前、透析及移植后的循環(huán)水平變化進(jìn)行分析總結(jié)結(jié)果顯示：FGF23-先于其他生化指標(biāo)出現(xiàn)異常，當(dāng)患者進(jìn)入透析階段，F(xiàn)GF-23甚至可升高至正常水平的1000倍以上第11頁，共49頁。SHPT是CKD-MBD患者的一種常見嚴(yán)重并發(fā)癥，發(fā)生率高，CKD早期即可出現(xiàn)，且隨疾病的進(jìn)展而逐漸增加1,25(OH)2D3缺乏、血磷升高、血鈣降低、以及FGF-23增加均是CKD早期SHPT的主要發(fā)病機(jī)制，這些因素間存在復(fù)雜的相互關(guān)系，且Vit D、iPTH

10、異常發(fā)生時(shí)間遠(yuǎn)早于血磷小結(jié)第12頁，共49頁。目錄高磷血癥和SHPT在CKD-MBD管理中的地位高磷血癥和SHPT同步控制使患者顯著獲益對(duì)SHPT的發(fā)病機(jī)制的新認(rèn)識(shí)第13頁，共49頁。Abdel-Gayoum AA. Australas Med J 2015; 8(2): 33-40. 對(duì)96例腎病患者進(jìn)行的一項(xiàng)橫斷面研究，旨在評(píng)估患者血生化指標(biāo)（iPTH、血鈣、血磷、Vit D）水平隨腎功能變化的改變n=96iPTH濃度與血清肌酐呈顯著的正相關(guān)性血清肌酐（mol/L）iPTH對(duì)數(shù)值00.511.522.530700600500400300200100y=320.58x-440.97R2=0.

11、4961r=0.704p0.0001P0.001P0.001n=96P0.05P0.001至CKD 4期，iPTH水平顯著增高約3.5倍a*abca*：3期 vs. 1期，p0.05a：4期 vs. 1期，p0.001b：4期 vs. 2期，p0.001c：4期 vs. 3期，p0.001iPTH水平隨CKD疾病進(jìn)展而升高第14頁，共49頁。Li JN et al., Nephrol Dial Transplant 2013; 1-7.總體150150300300600600n=106,760n=28,048n=36,615n=27,468n=14,629對(duì)美國(guó)一家大型透析中心獲取的10676

12、0例維持性血液透析患者數(shù)據(jù)進(jìn)行的一項(xiàng)大型隊(duì)列研究，旨在分析患者血清iPTH水平增高與血鈣、血磷的相關(guān)性iPTH升高顯著增加患者血磷水平P0.001第15頁，共49頁。血磷升高對(duì)ESRD及血清肌酐增加顯著相關(guān)0123456784.3風(fēng)險(xiǎn)比血磷（mg/dl)趨勢(shì)P0.001趨勢(shì)P=0.001S Schwarz et al., Clin J Am Soc Nephrol 2006；1: 825831.對(duì)來自美國(guó)的985例非透析1-5期CKD老兵患者進(jìn)行的一項(xiàng)歷史性、回顧性、隊(duì)列研究，旨在調(diào)查患者基線血鈣、血磷和鈣磷乘積水平與腎功能預(yù)后的相關(guān)性n=985未校正經(jīng)校正第16頁，共49頁。n=34905%

13、88%7%非透析CKD 3期患者死亡率隨血磷升高而增加1Kestenbaum B et al., J Am Soc Nephrol 2005;16:520-528.Geoffrey A. Block et al., J Am Soc Nephrol 2004;15:2208-2218.透析患者死亡率隨血磷升高而增加2對(duì)6730例CKD患者進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性、隊(duì)列研究，旨在評(píng)估全因死亡、急性心肌梗死及心肌梗死合并死亡的發(fā)生率1透析/非透析CKD患者死亡風(fēng)險(xiǎn)隨血磷升高而增加對(duì)40538例血液透析患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行的一項(xiàng)全面分析，旨在鑒定鈣、磷、iPTH以證據(jù)為基礎(chǔ)的目標(biāo)范圍2n=40538第17頁，共4

14、9頁。KEEP研究數(shù)據(jù)提示：血磷升高并非CKD患者疾病進(jìn)展和死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素Mehrotra R et al., KidneyInt 2013; 84(5): 989-97.對(duì)10,672例CKD患者（根據(jù)血清磷水平將患者分為4層，第1四分位：3.3；第2四分位：3.33.7；第3四分位：3.74.1；第4四分位：4.1）進(jìn)行的一項(xiàng)中位隨訪2.3年的KEEP研究，旨在分析不同血磷水平下CKD患者全因死亡及疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)血清磷與全因死亡的相關(guān)性分析血清磷與進(jìn)展為ERSD的相關(guān)性分析血清磷升高與校正后全因死亡及疾病進(jìn)展均無顯著相關(guān)性P=NSP=NS模型 1：經(jīng)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、CKD嚴(yán)重程度、eGFR和

15、蛋白尿校正后的數(shù)據(jù)模型 2：在模型 1的基礎(chǔ)上經(jīng)校正的實(shí)驗(yàn)室參數(shù)（血糖、鈣、iPTH和血紅蛋白）模型 3：在模型 2的基礎(chǔ)上進(jìn)一步CKD認(rèn)知情況及健康保險(xiǎn)N未校正血磷范圍mg/dl ESRD患者/1000人-每年 第1四分位第2四分位第3四分位 第4四分位3.3 3.3到3.7 3.7到4.14.1 2979294725772169 3.1 5.3 5.4 20.5 Ref 1.71(0.98-2.97)1.75(1.00-3.06) 6.72 (4.16-10.85) 模型 1模型 2模型 3Ref 1.37(0.77-2.43)1.15(0.63-2.09) 1.67(0.95-2.94)

16、 Ref 1.42(0.77-2.60)1.15(0.61-2.18) 1.65(0.89-3.03) Ref 1.60(0.84-3.04)1.19(0.60-2.35) 1.83(0.97-3.48) N未校正血磷范圍mg/dl 死亡率/1000人-每年 第1四分位第2四分位第3四分位 第4四分位3.3 3.3到3.7 3.7到4.14.1 2979294725772169 19.8 23.2 20.3 22.7 Ref 1.18(0.94-1.47)1.01(0.80-1.29) 1.12(0.88-1.42) 模型 1模型 2模型 3Ref 1.12(0.88-1.43)0.96(0.

17、75-1.25) 1.01(0.77-1.33) Ref 1.20(0.94-1.54)1.01(0.78-1.32) 1.02(0.77-1.36) Ref 1.22(0.95-1.56)1.00(0.76-1.32) 1.00(0.75-1.33) 第18頁，共49頁。DOPPS研究是一項(xiàng)全球性、前瞻性、觀察性研究，涵蓋了全球70%的透析人口，探討透析患者各項(xiàng)指標(biāo)與預(yù)后關(guān)系。目前已經(jīng)完成了4個(gè)階段的研究（DOPPS -期）李英.中華腎病研究電子雜志 2013; 2(2): 15-20.CKD-MBD臨床治療現(xiàn)狀：患者血磷達(dá)標(biāo)率明顯高于iPTH水平第19頁，共49頁。冠狀動(dòng)脈：主動(dòng)脈中膜：小

18、鼠動(dòng)脈顯微鏡下觀察（x 400倍）高iPTHiPTH正常高iPTHiPTH正常對(duì)39只小鼠（將小鼠甲狀旁腺切除后輸注不同劑量的iPTH，治療組小鼠接受低磷、正常磷或高磷飼養(yǎng)并接受假性或5/6腎切除術(shù)；對(duì)照組小鼠給予正常飲食并接受假性甲狀旁腺切除術(shù)和5/6腎切除術(shù)）進(jìn)行的一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)， 旨在比較高iPTH處理的小鼠動(dòng)脈鈣化情況Neves KR et al., Kidney Int 2007; 71(12): 1262-70.所有高iPTH小鼠都出現(xiàn)嚴(yán)重的主動(dòng)脈中膜鈣化，內(nèi)彈性膜出現(xiàn)彌漫性礦物沉積，特別是周圍斷裂、排列紊亂的彈性纖維處，中膜血管平滑肌細(xì)胞呈立方形，但未觀察到內(nèi)膜鈣化iPTH升高可導(dǎo)

19、致血管鈣化部分小鼠出現(xiàn)冠狀中膜鈣化，且一只高磷飲食+高iPTH+5/6腎切除的小鼠的腎動(dòng)脈中出現(xiàn)了中膜動(dòng)脈鈣化，部分高iPTH小鼠心肌和腎組織中出現(xiàn)稀少的鈣沉積，高iPTH組小鼠的心肌組織中均觀察到血管周圍纖維變性低磷飲食+假手術(shù)組高磷飲食+高iPTH+5/6腎切除低磷飲食+高iPTH+5/6腎切除高磷飲食+高iPTH低磷飲食+高iPTH第20頁，共49頁。對(duì)41例接受腎替代手術(shù)的血液透析ESRD成人患者進(jìn)行的一項(xiàng)對(duì)照研究，旨在評(píng)估患者iPTH水平與左心室肥大發(fā)生間的獨(dú)立關(guān)系2*iPTH中度升高iPTH輕度升高3002501005000400800120016002000iPTH（pg/ml）

20、LVM指數(shù)（g/m2）150200*iPTH高度升高n=41ZL Wang & LD Xie， Chin J Hypertension 2008; 16(3): 271-272. Randon RB et al., Braz J Med Biol Res 2005; 38(9): 1409-16.LVM指數(shù)隨CKD患者SHPT進(jìn)展而升高可能增加患者心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)患者心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨左心室質(zhì)量（LVM）的增加而逐步升高1第21頁，共49頁。iPTH升高增加CKD患者骨丟失*： CKD 患者iPTH vs. 正常iPTH，P179 vs. 65pg/ml的經(jīng)校正的風(fēng)險(xiǎn)比（95% CI）：

21、1.49（0.91-2.43）、1.67（0.95-2.94）、2.00（1.06-3.80）；趨勢(shì)p=0.028校正后更高的死亡率相關(guān)10.50-0.53080130180230相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)對(duì)數(shù)值iPTH水平（pg/ml）n=515280330380-1CP Kovesdy et al., Kidney International 2008; 73: 12961302.第26頁，共49頁。K Kalantar-Zadeh et al., Kidney International 2006;70:771-780.K Kalantar-Zadeh et al., Kidney Internation

22、al 2010;78(Suppl 117):S10-S21.VDRA：Vit D受體激動(dòng)劑；MICS：營(yíng)養(yǎng)不良-炎癥復(fù)合體綜合征對(duì)58058例維持性血液透析患者進(jìn)行的一項(xiàng)全國(guó)性隊(duì)列研究，旨在檢驗(yàn)2種不同的多變量模型（時(shí)間依賴性COX模型、傳統(tǒng)COX模型）中，腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良的替代指標(biāo)與生存率間的相關(guān)性是否相似；并探討腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良的實(shí)驗(yàn)室指數(shù)隨時(shí)間推移的變化與死亡風(fēng)險(xiǎn)間的相關(guān)性1n=58058100100-199.9200-299.9300-399.9400-499.9500-599.9600-699.9700全因死亡風(fēng)險(xiǎn)比iPTH150時(shí)死亡風(fēng)險(xiǎn)升高:接受VDRA、Vit D類似物或擬鈣劑治療

23、的可能性較小，而患有MICS的可能性較大iPTH600時(shí)死亡風(fēng)險(xiǎn)有所下降可能是因?yàn)榻邮芰薞DRA、Vit D類似物或擬鈣劑的治療KDOQI目標(biāo)范圍:150-300血清iPTH（pg/ml）120.91.5經(jīng)重復(fù)測(cè)量的時(shí)間依賴模型結(jié)果顯示：iPTH增高時(shí)致全國(guó)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加1死亡風(fēng)險(xiǎn)血清iPTH（pg/ml）血清iPTH對(duì)透析患者死亡的預(yù)測(cè)情況2高iPTH可導(dǎo)致CKD患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加第27頁，共49頁。臨床存在的困惑：尚缺乏明確界值區(qū)分iPTH升高為適應(yīng)性或是病理性應(yīng)答Kidney Int Suppl. 2009; 113: 1-130.中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì).慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導(dǎo) 2

24、013.KDIGO：CKD-MBD指南（2009）1：中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì)：CKD-MBD診治指導(dǎo)（2013）2：CKD早期，iPTH水平輕度升高以維持磷、骨化三醇和鈣穩(wěn)態(tài)。尚不清楚如何區(qū)分iPTH升高為適應(yīng)性或是病理性過程，但今后評(píng)估CKD早期尿磷排泄或FGF-23水平的研究或許有助于解釋這個(gè)問題第28頁，共49頁。對(duì)1418例CKD SHPT非透析患者進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照研究，旨在評(píng)估口服骨化三醇的死亡率及患者對(duì)透析的依賴性骨化三醇治療使3-4期SHPT患者透析或死亡風(fēng)險(xiǎn)下降Shoben AB et al., J Am Soc Nephrol 2008; 19(8): 1613-9. n

25、=1418p=0.038累計(jì)發(fā)生率骨化三醇治療0.00.801234對(duì)照組（不接受治療）骨化三醇治療顯著降低非透析患者透析或死亡風(fēng)險(xiǎn)第29頁，共49頁。Ong LM et al., Nephrology (Carlton) 2013; 18(3): 194-200.近期研究顯示：帕立骨化醇 vs.骨化三醇對(duì)透析CKD患者iPTH及鈣磷影響相似研究性質(zhì): 對(duì)66例（骨化三醇30例，帕立骨化醇36例）ESRD SHPT腹膜或血液透析患者進(jìn)行的一項(xiàng)為 期24周、多中心、開放性、平行組、隨機(jī)對(duì)照臨床研究研究目的: 旨在比較口服帕立骨化醇和骨化三醇治療ESRD SHPT患者的療效及安全

26、性第30頁，共49頁?？诜腔肌⑴亮⒐腔家种苅PTH效果相當(dāng)Ong LM et al., Nephrology (Carlton) 2013; 18(3): 194-200.iPTH水平（pg/mL）391215182124100200300400500600700800治療療程（周）骨化三醇帕立骨化醇n=6660骨化三醇、帕立骨化醇治療患者iPTH水平無顯著差異0.000.250.500.751.0003691215182124累計(jì)iPTH降幅30%的患者比例治療療程 (周)帕立骨化醇骨化三醇Log-rank 測(cè)試 P值=0.67n=66骨化三醇、帕立骨化醇治療患者iPTH降幅30%的

27、患者比例無顯著差異第31頁，共49頁。P=NSP=NS口服骨化三醇、帕立骨化醇治療對(duì)血鈣的影響無顯著差異Ong LM et al., Nephrology (Carlton) 2013; 18(3): 194-200.第32頁，共49頁。國(guó)內(nèi)外指南對(duì)Vit D給藥途徑的推薦K/DOQI指南（2003）1：American Journal of Kidney Diseases 2003; 4(3): 12-28中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì).慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導(dǎo) 2013.中國(guó)CKD-MBD診治指導(dǎo)（2013）2：CKD 3-4期患者，使用口服活性Vit D治療CKD 5期透析患者，間歇性靜

28、脈途徑給藥較口服給藥更有效降低iPTH水平治療慢性腎臟病的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，靜脈和口服骨化三醇兩種給藥途徑均可選擇第33頁，共49頁。對(duì)來自5個(gè)國(guó)家的6項(xiàng)RCT、共納入174例透析（92例接受間歇性靜脈骨化三醇治療，82例接受了間歇性口服骨化三醇治療）患者進(jìn)行的一項(xiàng)meta分析，旨在評(píng)估兩種給藥途徑對(duì)患者iPTH抑制及血鈣、血磷的影響Zhou HY，et al. Clinical nephrology, 2009, 71(3): 276-285.靜脈骨化三醇與口服骨化三醇抑制iPTH作用相當(dāng)-30.00 -149.28，89.28 -165.00 -464.93，134.93 -34.0

29、0 -277.69，209.6949.00 -26.70，124.70104.00 -101.28，309.28 61.00 -325.33，447.33 -22.00 -304.39，260.39 69.00 -189.23，327.2323.20 -31.79，78.18靜脈注射 平均（SD） 多次口服平均（SD）WMD（已修正）95% CI N iPTHN Baccfhini 1997Caravaca 1995 Levine 1996Lin 1999（輕度）Lin 1999（中度）Lin 1999（嚴(yán)重）Liu 2002Turk 2002合計(jì)（95% CI）異質(zhì)性檢驗(yàn)：Chi2=3.79

30、，df=7（P=0.80），I2=0%總體療效檢驗(yàn)：Z=0.83（P=0.41）WMD（已修正）95% CI 8 11 914 714 13 1490 310.00 （147.00）666.00 （280.00）476.00 （275.00）439.00 （110.00）918.00 （134.00）1979.00 （429.00）526.00 （344.00）450.00 （375.00）9 89 15 5 9 12 1481 340.0（95.00） 831.00（361.00） 510.00（252.00） 390.00（97.00） 814.00（205.00） 1918.00（481

31、.00） 548.00（374.00）381.00（320.00）-1000 -500 0 500 1000對(duì)靜脈注射有利 對(duì)多次口服有利第34頁，共49頁。對(duì)CKD患者相關(guān)研究進(jìn)行的一項(xiàng)綜述，瀏覽了不同類型Vit D（營(yíng)養(yǎng)性及活性）對(duì)3-5期非透析及正在接受透析的CKD患者臨床效用的現(xiàn)有證據(jù)，并對(duì)已發(fā)表的、不同活性Vit D代謝物間的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究進(jìn)行了分析Ramos R et al., Nefrologia 2011; 31(5): 528-536.口服Vit D治療費(fèi)用遠(yuǎn)低于靜脈途徑給藥骨化三醇治療費(fèi)用/年口服骨化三醇0.25mcg/天靜脈骨化三醇12mcg/透析帕立骨化醇治療費(fèi)用/年口

32、服帕立骨化醇1mcg/天靜脈帕立骨化醇25mcg/透析第35頁，共49頁?？诜o藥與靜脈給藥相比更適合非透析患者1口服給藥同樣適用于透析患者2口服給藥有助于提高患者治療依從性及治療有效率11. Albaramki J et al., The Cochrane Library 2012.2. JB Wish et al., Nephrol News Issues. 2002; 16(4): 32-3,37-9.口服給藥便利，療效、安全性、依從性良好透析患者中，口服給藥的優(yōu)點(diǎn)2：便利在耐受性及吸收更佳的情況下更有效不會(huì)對(duì)患者造成經(jīng)濟(jì)壓力和/或設(shè)備相關(guān)的經(jīng)濟(jì)困難非透析患者中，靜脈給藥的缺點(diǎn)1：引起過

33、敏等各種不良反應(yīng)治療需在監(jiān)督下進(jìn)行增加治療費(fèi)用更不便利第36頁，共49頁。多種因素影響活性維生素D使用中高血鈣的發(fā)生治療療程飲食鈣攝入腸道鈣吸收的改變不同骨病類型及其對(duì)治療的反應(yīng)SHPT的嚴(yán)重程度Massry, et al. Kindney Int. 1980,18: 409-418 第37頁，共49頁?；钚跃S生素D使用中高血鈣的處理對(duì)策在實(shí)際臨床實(shí)踐中，口服骨化三醇高鈣發(fā)生率較低。活性維生素D使用中的高血鈣多為一過性的，且與藥物劑量有線性關(guān)系處理對(duì)策1嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血Ca、P、iPTH及鈣磷乘積水平。若血磷升高，首先積極降磷。血鈣2.54 mmol/L時(shí)：減少或停用含鈣的磷結(jié)合劑，有條件者使用不含

34、鈣的磷結(jié)合劑；嚴(yán)重高血鈣時(shí)應(yīng)減量或停用活性Vit D，待血鈣恢復(fù)正常再重新開始使用；透析患者可根據(jù)血鈣水平使用低鈣透析液，透析過程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者的癥狀及血壓。建議子夜間睡眠前腸道鈣負(fù)荷最低時(shí)使用活性Vit D。 由于羅蓋全的生物半衰期較短，藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示：停藥或減量數(shù)天后，升高的血鈣水平即可回復(fù)正常范圍，且恢復(fù)速度比使用Vit D制劑治療者明顯更快2。活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專家共識(shí), Chin J Nephrol, Nov. 2005, Vol 21, No. 11.羅蓋全產(chǎn)品說明書, 2010.第38頁，共49頁。CKD-MBD患者的高磷血癥和SHPT均應(yīng)受到

35、重視。iPTH的增加可致高磷血癥，后者與ESRD及死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加顯著相關(guān)。血磷升高并非CKD-MBD患者疾病進(jìn)展或死亡的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素盡管仍缺乏明確界值對(duì)病理性iPTH升高進(jìn)行區(qū)分，但臨床研究顯示：及早使用骨化三醇治療可顯著降低非透析SHPT患者透析或死亡風(fēng)險(xiǎn)SHPT可致血管鈣化、增加心血管事件及心血管死亡發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)增加骨質(zhì)丟失、加速CKD疾病進(jìn)展、顯著增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)小結(jié)第39頁，共49頁。目錄高磷血癥和SHPT在CKD-MBD管理中的地位高磷血癥和SHPT同步控制使患者顯著獲益對(duì)SHPT的發(fā)病機(jī)制的新認(rèn)識(shí)第40頁，共49頁。HR(95% CI)P值基本模型年齡（5歲）0.0001.00(

36、0.91-1.10)0.994男性0.4311.54(0.94-2.52)0.088糖尿病-0.0670.93(0.61-1.43)0.757心血管疾病病史0.1421.15(0.73-1.83)0.546血紅蛋白（g/dL）-0.1920.83(0.70-0.97)0.020eGFR（ml/min/1.73m2）-0.0680.93(0.91-0.96)0.0001蛋白尿（g/24h）0.1501.16(1.06-1.27)0.001模型 1：基本 模型 +血磷（mg/dl）0.0481.05(0.79-1.40)0.741模型 2：基本 模型 +iPTH（10 pg/ml）0.0081.0

37、1(0.99-1.03)0.462模型 3：基本 模型 +血磷（mg/dl）0.0151.02(0.75-1.37)0.924iPTH（10 pg/ml）0.0081.01(0.99-1.03)0.470模型 4：基本 模型 +血磷+iPTH+血磷 iPTH0.035-0.002Nicola LD et al., J Nephrol 2014; 27(1): 57-63. 腎因性死亡多因素分析對(duì)200例CKD 3-5期非透析患者進(jìn)行的一項(xiàng)為期12個(gè)月的歷史隊(duì)列研究，旨在評(píng)估腎臟護(hù)理第一年間的血磷、鈣、iPTH水平及12個(gè)月時(shí)的水平的預(yù)測(cè)作用不同iPTH水平下血磷每升高1mg/dL增加的死亡風(fēng)險(xiǎn)

38、（校正后）iPTH（pg/ml）HR（血磷每升高1mg/dL ）501001502002503003504004505000.08.07.06.05.04.03.02.01.0n=200近期研究提示：血磷 x iPTH是預(yù)測(cè)非透析CKD患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的顯著因素第41頁，共49頁。Frazo JM et al., BMC Nephrology 2012; 13: 76.對(duì)539例透析患者隨機(jī)分組接受傳統(tǒng)治療（Vit D和/或磷）或西那卡塞治療進(jìn)行的一項(xiàng)開放性、 期、隨機(jī)、對(duì)照OPTIMA臨床研究， 旨在探討治療后血磷達(dá)標(biāo)（4.5mg/dl和5.5mg/dl）與血iPTH達(dá)標(biāo)（300pg/ml）的相

39、關(guān)性n=539iPTH良好控制，更有利于血磷控制OPTIMA研究事后分析第42頁，共49頁。CKD患者生化指標(biāo)達(dá)標(biāo)*與死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性Danese MD et al., Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3(5): 1423-9.對(duì)22937例血液透析患者進(jìn)行的一項(xiàng)隊(duì)列研究，旨在探討多項(xiàng)指標(biāo)達(dá)到K/DOQI指南界定的靶目標(biāo)是否較單項(xiàng)指標(biāo)達(dá)標(biāo)帶來更多生存獲益n=22937*控制目標(biāo)：參考K/DOQI指南界定標(biāo)準(zhǔn)通過達(dá)成的指標(biāo)分組（基線比例）總體（12%）iPTH&磷（6%）iPTH&鈣（10%）鈣&磷（19%）磷（14%）iPTH（5%）鈣（19%）未達(dá)標(biāo)（15%）0.060

40、.081.001.201.401.601.80相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)18%1.003個(gè)指標(biāo)達(dá)標(biāo)2個(gè)指標(biāo)達(dá)標(biāo)1個(gè)指標(biāo)達(dá)標(biāo)未達(dá)標(biāo)51.391.371.351.51血磷 iPTH共同控制 vs. 僅控制血磷：更有效降低死亡風(fēng)險(xiǎn)第43頁，共49頁。研究設(shè)計(jì)：對(duì)107,299例長(zhǎng)期血液透析患者進(jìn)行的一項(xiàng)歷史回顧性隊(duì)列研究研究目的：旨在評(píng)估血清磷與iPTH水平對(duì)患者死亡率的聯(lián)合影響血液透析患者中血清磷和iPTH濃度聯(lián)合指標(biāo)的死亡率及其隨時(shí)間的變化Streja E et al., Bone 2014 ; 61: 201-207.第44頁，共49頁。Streja E et al., Bone 2014 ; 61: 201-207.對(duì)107,299例長(zhǎng)期血液透析患者進(jìn)行的一項(xiàng)歷史回顧性隊(duì)列研究，旨在評(píng)估血清磷與iPTH水平對(duì)患者死亡率的聯(lián)合影響如果僅降低其中一項(xiàng)指標(biāo)，而另一項(xiàng)指標(biāo)升高，患者死亡風(fēng)險(xiǎn)并沒有降低P，iPTHP，iPTH0.050-0.05-0.1-2