1、正文目錄投資要點(diǎn)5新冠病毒6新冠疫苗8大流行期間的審批8四大路徑10產(chǎn)品進(jìn)度11新冠疫苗試驗(yàn)一覽13新冠疫苗市場(chǎng)規(guī)模初探17定價(jià)：采購(gòu)價(jià)預(yù)計(jì)在 3060 元17銷量：全球政府采購(gòu)量預(yù)計(jì) 1330 億人次18估值：臨床二期產(chǎn)品市值彈性在 3001300 億元19附錄：mRNA 疫苗20面面觀20全球領(lǐng)軍者：Moderna（MRNA.O）23附錄：DNA 疫苗24面面觀24全球領(lǐng)軍者：Inovio（INO.O）26附錄：病毒載體疫苗27面面觀27研發(fā)概覽28附錄：冠狀病毒與大流感病毒301圖表目錄圖表 1： 新冠疫苗：四大技術(shù)路徑與臨床候選產(chǎn)品（截至 20200711）5圖表 2： 中國(guó)新冠疫苗生

2、產(chǎn)企業(yè)的潛在市場(chǎng)與利潤(rùn)測(cè)算5圖表 3： 已發(fā)現(xiàn)的冠狀病毒6圖表 4： 新冠病毒與其他病毒的關(guān)鍵特征差異6圖表 5： 新冠病毒疫情預(yù)測(cè)模型：參數(shù)與結(jié)果7圖表 6： 新冠病毒疫情預(yù)測(cè)模型7圖表 7： 核酸、病毒載體等新技術(shù)在未滿足防疫需求傳染病中的應(yīng)用8圖表 8： 研發(fā)路徑比較：常規(guī)時(shí)期 vs 大流行時(shí)期9圖表 9： 新發(fā)傳染病的疫苗研發(fā)史9圖表 10： 四大技術(shù)路徑的疫苗特性10圖表 11： 全病毒疫苗與核酸疫苗的作用原理10圖表 12： 病毒載體疫苗與亞單位疫苗的作用原理11圖表 13： 基于 Spike 蛋白的抗原設(shè)計(jì)11圖表 14： 新冠疫苗：臨床試驗(yàn)一覽（截至 20200711）12圖表

3、 15： 新冠疫苗：最高中和抗體 GMT13圖表 16： mRNA-1273：小鼠免疫原性測(cè)試與攻毒試驗(yàn)13圖表 17： BNT162：抗原設(shè)計(jì)14圖表 18： BNT162b1：免疫后的中和抗體水平14圖表 19： Ad5-nCoV：中和抗體水平14圖表 20： Ad5-nCoV：T 細(xì)胞響應(yīng)率14圖表 21： ChAdOx1 nCoV-19：恒河猴體液免疫與細(xì)胞免疫15圖表 22： ChAdOx1 nCoV-19：恒河猴攻毒后的臨床癥狀和病毒載量15圖表 23： PiCoVacc：免疫后的小鼠/大鼠及恢復(fù)期患者的中和抗體水平15圖表 24： PiCoVacc：恒河猴攻毒的保護(hù)效力實(shí)驗(yàn)15圖

4、表 25： NVX-CoV2373：狒狒的中和抗體水平及小鼠的攻毒實(shí)驗(yàn)16圖表 26： INO-4800：免疫后小鼠中和抗體水平16圖表 27： 免疫規(guī)劃疫苗：中國(guó)采購(gòu)價(jià)與全球采購(gòu)價(jià)17圖表 28： 2009 年甲流疫苗采購(gòu)價(jià)17圖表 29： 2019 年地方政府非免疫規(guī)劃疫苗采購(gòu)情況17圖表 30： 中國(guó)新冠疫苗生產(chǎn)企業(yè)的潛在市場(chǎng)與利潤(rùn)測(cè)算18圖表 31： AZD1222：政府采購(gòu)量規(guī)劃18圖表 32： 中國(guó)：新冠病毒高危人群18圖表 33： 全球人口分布：按收入水平18圖表 34： 新冠疫苗研發(fā)的上市公司市值變化19圖表 35： 新冠疫苗研發(fā)的上市公司產(chǎn)品進(jìn)展19圖表 36： mRNA 疫

5、苗示意圖及抗原表達(dá)機(jī)制20圖表 37： 不同類型 mRNA 疫苗的特性20圖表 38： mRNA 疫苗在動(dòng)物試驗(yàn)中的組合策略21圖表 39： mRNA 疫苗的主流遞送系統(tǒng)2123圖表 40： mRNA 疫苗的注射程序 21圖表 41： mRNA 疫苗：臨床研究應(yīng)用分布（20012019） 22 圖表 42： Moderna：研發(fā)管線（2020 年 5 月） 23 圖表 43： Moderna：CMV 疫苗臨床二期中期結(jié)果 23 圖表 44： DNA 疫苗作用原理 24 圖表 45： DNA 疫苗：遞送策略 25 圖表 46： DNA 疫苗：傳染病臨床研究應(yīng)用分布（2015） 25 圖表 47：

6、 DNA 疫苗：腫瘤臨床研究應(yīng)用分布（2019） 25 圖表 48： Inovio：研發(fā)管線 26 圖表 49： Inovio VGX-3100：臨床 2b 試驗(yàn)（宮頸上皮內(nèi)瘤變 2 級(jí)以上） 26 圖表 50： 病毒載體疫苗作用原理 27 圖表 51： 主要病毒載體的優(yōu)缺點(diǎn) 27 圖表 52： 病毒載體疫苗：給藥途徑與免疫反應(yīng) 28 圖表 53： 已上市的病毒載體疫苗 28 圖表 54： 病毒載體疫苗研發(fā)平臺(tái) 28 圖表 55： rVSV-ZEBOV：臨床三期結(jié)果 29 圖表 56： 報(bào)告所涉公司信息 29 圖表 57： HCoV 感染率與年齡組（2010-2018） 30 圖表 58： H

7、CoV 感染周期（2006-2009） 30 圖表 59： 下呼吸道感染、上呼吸道感染與無(wú)癥狀者的呼吸道病毒陽(yáng)性檢出率 31 圖表 60： 美國(guó)：流感亞型分布（2000-2019） 31投資要點(diǎn)我們看好 mRNA 與重組亞單位技術(shù)的新冠疫苗，基于其較高的免疫原性及其他技術(shù)的挑 戰(zhàn)（DNA 的低轉(zhuǎn)染效率、病毒載體的預(yù)存免疫、滅活的保護(hù)時(shí)長(zhǎng)與潛在 ERD 副反應(yīng)），但仍需等待臨床三期的保護(hù)效力評(píng)估。我們樂(lè)觀預(yù)計(jì)，候選疫苗 3Q20 進(jìn)入三期臨床，4Q20中期揭盲，如保護(hù)效果符合監(jiān)管預(yù)期，可能于 2021 年甚至更早批準(zhǔn)上市。圖表1： 新冠疫苗：四大技術(shù)路徑與臨床候選產(chǎn)品（截至 20200711）類

8、型特性中國(guó)企業(yè)海外企業(yè)全病毒疫苗減毒活疫苗1) 免疫原性強(qiáng)，保護(hù)作用更持久/2) 存在潛在感染隱患（毒力回升風(fēng)險(xiǎn)）滅活疫苗1) 安全性較高，無(wú)致病風(fēng)險(xiǎn)科興生物（臨床三期）/2) 免疫原性相對(duì)較低，須增加劑量/接種次數(shù)國(guó)藥中生（臨床三期）3) 技術(shù)路線發(fā)展成熟（須大量培養(yǎng)病毒），研發(fā)時(shí)間短醫(yī)科所（臨床一期）核酸疫苗DNA尚無(wú)產(chǎn)品上市（尚無(wú)廣泛監(jiān)測(cè)副作用）生產(chǎn)速度較快/Cadila（臨床一/二期）Inovio（臨床一期）Genexine（臨床一期）Osaka（臨床一期）mRNA無(wú)須進(jìn)入細(xì)胞核， 無(wú)整合宿主基因組風(fēng)險(xiǎn)穩(wěn)定性較差、易于降解， 須應(yīng)用合適遞送系統(tǒng)生產(chǎn)速度較快艾博生物（臨床一期）Moder

9、na（臨床二期）BioNTech（臨床一/二期） ICL（臨床一期）CureVac（臨床一期）病毒載體疫苗復(fù)制型1) 安全性高，免疫原性強(qiáng)/病毒載體疫苗2) 存在預(yù)存免疫非復(fù)制型1) 安全性高，免疫原性相對(duì)較弱，須多次給藥/Oxford/AZ（臨床三期）病毒載體疫苗2) 存在預(yù)存免疫Gamaleya（臨床一期）Symvivo（臨床一期）蛋白疫苗亞單位疫苗1) 安全性高，無(wú)致病風(fēng)險(xiǎn)智飛生物（臨床二期）Novavax（臨床一/二期）2) 免疫原性較弱（僅表達(dá)部分病毒蛋白），須選擇佐劑增強(qiáng)反應(yīng)四川三葉草（臨床一期）Vaxine Pty（臨床一期）VLP 疫苗1) 安全性高，免疫原性強(qiáng)；生產(chǎn)難度較高M(jìn)

10、edicago（臨床一期）資料來(lái)源：Nature，WHO，華泰證券研究所基于不同地區(qū)的覆蓋率，在保守、中性、樂(lè)觀情形下，我們預(yù)計(jì)中國(guó)企業(yè)將覆蓋 12.9 億、21.5 億、30.2 億人次，如政府采購(gòu)下單人份利潤(rùn)在 1030 元，利潤(rùn)彈性將在 130900 億 元（如單人份利潤(rùn)與采購(gòu)量負(fù)相關(guān)，利潤(rùn)區(qū)間將在 300400 億元）。圖表2： 中國(guó)新冠疫苗生產(chǎn)企業(yè)的潛在市場(chǎng)與利潤(rùn)測(cè)算資料來(lái)源：World Bank Group，華泰證券研究所中國(guó)疫苗研發(fā)公司包括智飛生物（300122 CH，買入，目標(biāo)價(jià) 86.55-93.57 元）、沃森生 物（300142 CH，未評(píng)級(jí)）、西藏藥業(yè)（600211 C

11、H，未評(píng)級(jí)）、康希諾（6185 HK，未評(píng) 級(jí)）、康泰生物（300601 CH，未評(píng)級(jí)）等，疫苗產(chǎn)業(yè)鏈相關(guān)公司包括海利生物（603718CH，未評(píng)級(jí)）、藥明生物（2269 HK，未評(píng)級(jí)）、山東藥玻（600529 CH ，增持，目標(biāo)價(jià) 40.32-42.24 元）。4新冠病毒SARS-CoV2 具有較強(qiáng)的傳染性與較高的致死率，已引發(fā)全球大流行，目前尚不確定新冠 病毒未來(lái)與人類長(zhǎng)期共存（季節(jié)性冠狀病毒、2009 H1N1 病毒）、小范圍局部流行（MERS）或是完全消失（SARS），哈佛大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院預(yù)測(cè)，除非感染者具備永久免疫力，否 則新冠病毒每隔幾年將流行一次。歷史上流行的冠狀病毒分為兩大類：

12、季節(jié)性冠狀病毒：HCoV-229E、HCoV-OC43 于 1960 年代被分離，HCoV-NL63、 HCoV-HKU1 于 200405 年被分離，四種冠狀病毒均為季節(jié)性流行，每年冬季高發(fā)， 但較少引發(fā)下呼吸道感染；大流行冠狀病毒：SARS 與 MERS 于 2002、2012 年引發(fā)區(qū)域流行，SARS-CoV 與MERS-CoV 傳染力較弱，在公共衛(wèi)生干預(yù)措施下基本消失。圖表3： 已發(fā)現(xiàn)的冠狀病毒分類發(fā)現(xiàn)年度宿主HCoV-229E1965非洲蹄蝠，駱駝HCoV-OC431967-HCoV-NL632004非洲波斯葉鼻蝠HCoV-HKU12005-SARS-CoV2002中華菊頭蝠，果子貍

13、MERS-CoV2012蝙蝠，單峰駱駝SARS-CoV22019中華菊頭蝠，穿山甲資料來(lái)源：WHO，華泰證券研究所相較于 SARS 病毒與大流行流感病毒，新冠病毒的人際傳播速度更快、潛伏期更長(zhǎng)，患者 發(fā)病后即有最強(qiáng)傳染性，且大量輕癥患者會(huì)因未及時(shí)檢測(cè)到并加以控制而加劇傳播。同時(shí)， 從疾病結(jié)局來(lái)說(shuō)，新冠病毒也比 2009 年流感大流行更為烈性。盡管更多引起的是輕癥， 導(dǎo)致的重癥和死亡也更多偏向老年人口，但感染新冠病毒的有癥狀患者住院比例高于2009 年流感大流行，重癥監(jiān)護(hù)患者比例更是 2009 年流感大流行的 5-6 倍。圖表4： 新冠病毒與其他病毒的關(guān)鍵特征差異1918 年流感大流行 2019

14、 年流感大流行傳播性 R0潛伏期（天）新冠病毒2.5412首次癥狀與排毒高峰間隔（天）0輕癥患者比例 住院患者比例ICU 患者比例死亡病例中 65 歲以下比例 重癥關(guān)聯(lián)因素高少數(shù)（20%）1/16,0000.6%2.8%年齡，合并疾病SARS 病毒2.42757低大多數(shù)（70%） 大多數(shù)（40%）na年齡，合并疾病21.7na2 22高高少數(shù)少數(shù)na1/104,0000.95%0.90%年齡（60 歲）年齡（510260TB, Chikungunya,Phase 1/2PACTR2020069221651322020-06-2418-652000Zika, MenB, plague2020-0

15、01072-15滅活I(lǐng)nactivated + alum科興生物Phase 3NCT044565952020-07 (E)188870SARSPhase 1/2NCT043526082020-04-1618-59744Phase 1/2NCT043835742020-05-2060422病毒載體Ad5 Vector康希諾/軍科院Phase 2ChiCTR20000317812020-04-1218508EbolaPhase 1ChiCTR20000309062020-03-1618-60108RNALNP-encapsulated Moderna/NIAID Phase 2NCT0440507

16、62020-05-2918600multiple candidatesmRNAPhase 1NCT042834612020-03-161899155蛋白亞單位RBD-Dimer智飛生物/中科院 Phase 2/2020-07 (E)/MERSPhase 1NCT044451942020-06-2218-5950滅活I(lǐng)nactivated國(guó)藥中生武漢所 Phase 1/2ChiCTR20000318092020-04-1161456滅活I(lǐng)nactivated國(guó)藥中生北京所 Phase 1/2ChiCTR20000324592020-04-2932128蛋白亞單位Full length nanop

17、articleNovavaxPhase 1/2NCT043689882020-05-2518-59131RSV; CCHF, HPV,with Matrix MVZV, EBOVRNA3 LNP-mRNAsBioNTech/Pfizer/ Phase 1/22020-001038-362020-04-2918-857600復(fù)星醫(yī)藥NCT04368728DNADNA plasmidCadilaPhase 1/2CTRI/2020/07/0263522020-07-1318-551048滅活I(lǐng)nactivated醫(yī)科所Phase 1NCT044125382020-05-1518-59942DNAp

18、lasmid + electroporation InovioPhase 1NCT043364102020-06-2219-64160multiple candidatesDNADNA (GX-19)Genexine Consortium Phase 1NCT044453892020-06-1718-50190病毒載體Adeno-basedGamaleyaPhase 1NCT044364712020-06-1718-60762020-06-17ResearchNCT04437875蛋白亞單位Trimeric Spike四川三葉草/GSK/ Phase 1NCT044059082020-06-1

19、918-75131HIV, REV InfluenzaDynavaxRNALNP-nCoVsaRNA Imperial CollegePhase 1ISRCTN170726922020-04-0118-75320EBOV;LASV,LondonMARV, Inf (H7N9),RABVRNAmRNACureVacPhase 1NCT044492762020-06-1718-60168RABV, LASV, YFV;MERS, InfA, ZIKV,DENV, NIPVRNAmRNA艾博生物/軍科院/Phase 1ChiCTR20000341122020-06-2418168沃森生物DNADNA

20、plasmid+Osaka/AnGes/Ta Phase 1JapicCTI-2053282020-06-25206530Adjuvantkara Bio病毒載體bacTRL-SpikeSymvivoPhase 1NCT043349802020-07 (E)1945112蛋白亞單位spike with AdvaxTM Vaxine Pty LtdPhase 1NCT044538522020-06-3018-6540SARS病毒樣顆粒Plant-derived VLP MedicagoPhase 1NCT044500042020-07-1018-55180Flu,Rotavirus,Norovi

21、rus,WestNile virus, Cancer資料來(lái)源：WHO，華泰證券研究所11新冠疫苗試驗(yàn)一覽衡量疫苗的因素包括安全性、中和抗體水平、T 細(xì)胞免疫水平、保護(hù)率等等。鑒于 1）尚 無(wú)產(chǎn)品完成三期；2）早期疫苗評(píng)價(jià)多以免疫原性為主；3）企業(yè)抗體檢測(cè)方法不一致；4）尚不確定可抵御病毒感染的中和抗體最低水平（BioNTech 康復(fù)者血清中和抗體滴度均值94，F(xiàn)DA 血清治療推薦血清中和滴度超過(guò) 160 或至少超過(guò) 80），我們僅羅列不同產(chǎn)品的 中和抗體水平，建議隨著后續(xù)數(shù)據(jù)完善與三期保護(hù)效力試驗(yàn)作進(jìn)一步判斷。圖表15： 新冠疫苗：最高中和抗體 GMT產(chǎn)品名稱研發(fā)單位技術(shù)路徑最高中和抗體小鼠恒

22、河猴人體PiCoVaccSinovacInactivated2000100/BBIBP-CorVBIBPInactivated2000200/Ad5-nCoVCanSinoAdHu5-vector/10050（一期）AZD1222Oxford/AstraZenecaChAdOx1-vector8020/NVX-CoV2373NovavaxSubunit2000010000/INO-4800InovioDNA100/mRNA-1273Moderna/NIAIDmRNA假病毒1000/BNT162BioNTech/Pfizer/FosunmRNA/267（一期）資料來(lái)源：Science，Cell，

23、The Lancet，bioRxiv，華泰證券研究所Moderna，mRNA-1273，動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)品設(shè)計(jì)：mRNA-1273 脂質(zhì)體納米顆粒疫苗，蛋白設(shè)計(jì)為 prefusion-spike 構(gòu)象免疫程序：采用單劑或兩劑（間隔三周）免疫，評(píng)價(jià)不同劑量；使用小鼠測(cè)試免疫原 性與保護(hù)效力（使用能結(jié)合 mACE 與 hACE 受體的 SARS-CoV-2 MA 重組病毒進(jìn)行 攻毒）免疫原性：兩劑免疫后能產(chǎn)生較高的結(jié)合抗體與中和抗體（假病毒），免疫反應(yīng)強(qiáng)度 隨著劑量遞增而增加，高劑量組誘導(dǎo)中和抗體滴度 GMT 均值為 819，高劑量在激活Th1 偏向的 CD4 與 CD8 T 細(xì)胞免疫更明顯（IgG

24、2a/IgG1 比值略小于 1）保護(hù)效力：攻毒后，兩劑 1g 劑量組在肺部（7/7 mice）與鼻甲（6/7 mice）都未檢 測(cè)到病毒。另外單劑超高劑量 10g 組能同樣達(dá)到完全保護(hù)的作用圖表16： mRNA-1273：小鼠免疫原性測(cè)試與攻毒試驗(yàn)資料來(lái)源：SARS-CoV-2 mRNA Vaccine Development Enabled by Prototype Pathogen Preparedness，華泰證券研究所BioNTech，BNT162b1，臨床一期中期結(jié)果產(chǎn)品設(shè)計(jì)：共有四個(gè) mRNA 產(chǎn)品，a1/b1 為 RBD 抗原設(shè)計(jì)、b2/c2 為 prefusion-spike抗

25、原涉及，本次揭盲為 b1免疫程序：采用單劑或兩劑（間隔三周）免疫，評(píng)價(jià)不同劑量免疫原性：兩劑免疫后能產(chǎn)生較高的中和抗體，10 g（低劑量）與 30 g（中劑量） 組 GMT 分別達(dá)到 168 與 267，是康復(fù)者血清的 1.8 倍與 2.8 倍0.1112345mRNA -1273 Dose (g)Reciprocal IC50 Titer (log10)Neutralizing Antibodies mRNA-1273 Immunized BALB/cdPBS 0.01 0.11123456 PFU/Lobe (log10)Two Doses mRNA-1273 Lung Viral Loa

26、dmRNA-1273Dose (g)PBS0.01 0.11012345PFU/Turbinate (log10)Two Doses mRNA-1273 Nasal Turbinates Viral LoadmRNA-1273Dose (g)1254367PFU/Lobe (log10)One Dose mRNA-1273 Lung Viral Load0.1110mRNA-1273 Dose ( g)acb12圖表17： BNT162：抗原設(shè)計(jì)圖表18： BNT162b1：免疫后的中和抗體水平康希諾生物，Ad5-nCoV，臨床一期結(jié)果產(chǎn)品設(shè)計(jì)：復(fù)制缺陷 5 型腺病毒載體，抗原設(shè)計(jì)為全長(zhǎng) S

27、蛋白免疫程序：采用單劑，評(píng)價(jià)不同劑量；鑒于預(yù)存免疫影響較大，臨床三期（加拿大） 將采用兩劑法體液免疫：?jiǎn)蝿┚a(chǎn)生中和抗體，但滴度絕對(duì)水平一般，低預(yù)存者 GMT30、高預(yù)存 者 GMT10，中劑量 4 倍增長(zhǎng)比率為 37%65%，具有進(jìn)一步探索意義。細(xì)胞免疫：?jiǎn)蝿┚a(chǎn)生細(xì)胞免疫，低預(yù)存者細(xì)胞免疫整體顯著，高預(yù)存者 T 細(xì)胞響應(yīng) 率隨著時(shí)間推移有下降趨勢(shì)。圖表19： Ad5-nCoV：中和抗體水平資料來(lái)源：Safety, tolerability, and immunogenicity of a recombinant adenovirus type-5 vectored COVID-19 vac

28、cine: a dose-escalation, open-label, non-randomised, first-in-human trial，華泰證券研究所圖表20： Ad5-nCoV：T 細(xì)胞響應(yīng)率資料來(lái)源：Safety, tolerability, and immunogenicity of a recombinant adenovirus type-5 vectored COVID-19 vaccine: a dose-escalation, open-label, non-randomised, first-in-human trial，華泰證券研究所SARS-COV-2Spik

29、e Protein 3D Structure (Wrapp et al., 2020, Science)資料來(lái)源：BNT162 COVID-19 Vaccine Update Call，華泰證券研究所 資料來(lái)源：BNT162 COVID-19 Vaccine Update Call，華泰證券研究所Spike ProteinReceptor Binding Domain (RBD)Spike-Antigen Whole ProteinSARS-COV-2(3D Model)VariantTargetRNAconstruct162a1RBD subunituRNA162b1RBD subunitm

30、odRNA162b22P-mutated full spike proteinmodRNA162c22P-mutated full spike proteinsaRNA13Oxford，AZD1222，動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)品設(shè)計(jì)：黑猩猩腺 1 型病毒載體，抗原設(shè)計(jì)為全長(zhǎng) S 蛋白免疫程序：采用單劑，評(píng)價(jià)不同劑量3免疫原性：?jiǎn)蝺r(jià)肌內(nèi)免疫后，小鼠與恒河猴均可檢測(cè)出血清特異性 IgG 抗體與中和抗 體，可誘導(dǎo)特異性 T 細(xì)胞反應(yīng)；恒河猴中和抗體滴度偏低（1:201:40）4） 保護(hù)效力：攻毒實(shí)驗(yàn)中，免疫后的恒河猴肺部組織病理變化減輕，未表現(xiàn)肺炎癥狀， 氣管肺泡灌洗液與呼吸道組織中的病毒載量明顯減少；攻毒后

31、，疫苗組猴鼻拭子仍存 在病毒且載量與對(duì)照組沒(méi)有顯著差異未觀察到疾病增強(qiáng)（ADE 反應(yīng)）圖表21： ChAdOx1 nCoV-19：恒河猴體液免疫與細(xì)胞免疫圖表22： ChAdOx1 nCoV-19：恒河猴攻毒后的臨床癥狀和病毒載量資料來(lái)源：ChAdOx1 nCoV-19 vaccination prevents SARS-CoV-2 pneumonia in資料來(lái)源：ChAdOx1 nCoV-19 vaccination prevents SARS-CoV-2 pneumonia in rhesus macaques，華泰證券研究所科興生物，PiCoVacc，動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)品設(shè)計(jì)：滅活病毒疫苗

32、免疫程序：采用單劑，評(píng)價(jià)不同劑量免疫原性：免疫后再小鼠、大鼠與恒河猴中均檢測(cè)到較高滴度的結(jié)合抗體與中和抗體保護(hù)效力：攻毒后，疫苗組的恒河猴肺部組織病理變化顯著減輕，病毒載量也顯著下 降，高劑量組在咽喉、肛門與肺部都未檢測(cè)到病毒未觀察到疾病增強(qiáng)（ADE 反應(yīng)）圖表23： PiCoVacc：免疫后的小鼠/大鼠及恢復(fù)期患者的中和抗體水平圖表24： PiCoVacc：恒河猴攻毒的保護(hù)效力實(shí)驗(yàn)資料來(lái)源：Development of an inactivated vaccine candidate for SARS-CoV-2，華 泰證券研究所資料來(lái)源：Development of an inactiva

33、ted vaccine candidate for SARS-CoV-2，華泰證券研究所14Novavax，NVX-CoV2373，動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)品設(shè)計(jì)：重組蛋白納米顆粒疫苗，抗原設(shè)計(jì)為 prefusion-S免疫程序：采用單劑與兩劑（小鼠間隔兩周，狒狒間隔三周）評(píng)價(jià)不同劑量，加入無(wú) 佐劑組評(píng)價(jià) Matrix-M 佐劑效果免疫原性：佐劑 Matrix-M 可顯著提高小鼠與狒狒的中和抗體，并增強(qiáng) T 細(xì)胞響應(yīng)； 與恢復(fù)期患者血清相比，兩劑肌內(nèi)免疫的狒狒特異性 IgG 抗體為其 7 倍、RBD 抗體 為其 8 倍，中劑量組與高劑量組中和抗體滴度較高（1:1000）保護(hù)效力：攻毒實(shí)驗(yàn)中，單劑及無(wú)佐劑

34、免疫的小鼠保護(hù)有限，含佐劑的兩劑免疫保護(hù)顯著，尤其高劑量含佐劑組的病毒載量明顯減少，且體重變化較少小鼠攻毒實(shí)驗(yàn)低劑量組未觀察到呼吸道疾病增強(qiáng)（VAERD 反應(yīng)）Inovio，INO-4800，動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)品設(shè)計(jì)：電穿孔遞送 DNA 疫苗，抗原設(shè)計(jì)為全長(zhǎng) S 蛋白免疫程序：采用兩劑與三劑，評(píng)價(jià)不同劑量免疫原性：?jiǎn)蝺r(jià)免疫后，小鼠與大鼠均可檢測(cè)出血清特異性 IgG 抗體與中和抗體，可 誘導(dǎo)特異性 T 細(xì)胞反應(yīng)，但小鼠中和抗體滴度偏低（100）。圖表26： INO-4800：免疫后小鼠中和抗體水平資料來(lái)源：Immunogenicity of a DNA vaccine candidate for C

35、OVID-19，華泰證券研究所圖表25： NVX-CoV2373：狒狒的中和抗體水平及小鼠的攻毒實(shí)驗(yàn)資料來(lái)源：SARS-CoV-2 spike glycoprotein vaccine candidate NVX-CoV2373 elicits immunogenicity in baboons and protection in mice，華泰證券研究所15新冠疫苗市場(chǎng)規(guī)模初探我們中性預(yù)計(jì)全球政府采購(gòu)對(duì)中國(guó)企業(yè)利潤(rùn)貢獻(xiàn)約 430 億元（彈性區(qū)間在 130900 億元）：1）參考免疫規(guī)劃疫苗（滅活、減毒活、亞單位）、中央采購(gòu)甲流（滅活）、地方采購(gòu)流感/肺炎（滅活、亞單位）、海外初步協(xié)議（重組亞

36、單位），我們預(yù)計(jì)滅活/重組亞單位新冠疫苗 的單支定價(jià)在 3060 元，mRNA/DNA 較高可能超百元；2）我們預(yù)計(jì)政府可能基于成本 加成采購(gòu)，單人份利潤(rùn)可能在 1030 元；3）考慮到中國(guó)企業(yè)的三期臨床多在發(fā)展中地區(qū)， 我們預(yù)計(jì)中國(guó)生產(chǎn)的新冠疫苗覆蓋中國(guó) 313 億人次（覆蓋率 2090%）、高收入地區(qū) 02 億人次（覆蓋率 020%）、中低收入地區(qū) 1015 億人次（覆蓋率 2030%）。定價(jià)：采購(gòu)價(jià)預(yù)計(jì)在 3060 元我們預(yù)計(jì)滅活/亞單位新冠疫苗的單支定價(jià)在 3060 元，mRNA/DNA 較高可能超百元：中央采購(gòu)參考 2535 元：中國(guó)免疫規(guī)劃疫苗定價(jià)在 335 元，其中工藝成本相對(duì)較

37、高 的疫苗如脊灰滅活苗、甲肝滅活苗、麻腮風(fēng)三聯(lián)苗定價(jià)在 2535 元每支。甲流采購(gòu)參考 2022 元：2009 年甲流疫苗政府采購(gòu)價(jià)在 2022 元每支。地方采購(gòu)參考 2488 元：2019 年北京政府與成都政府采購(gòu)流感/肺炎多糖苗等用以老 人接種，其十萬(wàn)量級(jí)的采購(gòu)量對(duì)應(yīng) 2488 元每支，考慮到地方政府采購(gòu)量偏小，我們 預(yù)計(jì)該值反映定價(jià)上限。海外采購(gòu)參考 10 美金：GSK 與 Sanofi 計(jì)劃向英國(guó)政府提供疫苗，交易價(jià)值約 5 億英 鎊、供貨量計(jì)劃 6000 萬(wàn)劑，折合單支約 10 美金，我們預(yù)計(jì)該值反映定價(jià)上限。mRNA/DNA 稍高：考慮到尚無(wú)產(chǎn)品上市，且 mRNA/DNA 疫苗量產(chǎn)

38、成本較高，我們 預(yù)計(jì)核酸疫苗定價(jià)將整體高于滅活疫苗，可能超百元。圖表27： 免疫規(guī)劃疫苗：中國(guó)采購(gòu)價(jià)與全球采購(gòu)價(jià)資料來(lái)源：中國(guó)政府采購(gòu)網(wǎng)，WHO，華泰證券研究所圖表28： 2009 年甲流疫苗采購(gòu)價(jià)20092010Panflu (科興)22.022.4Panflu.1 (科興)20.121.4甲型 H1N1 流感疫苗 (華蘭)21.720.6甲型 H1N1 流感疫苗毛利率 (華蘭)86%88%資料來(lái)源：各公司年報(bào)，華泰證券研究所圖表29： 2019 年地方政府非免疫規(guī)劃疫苗采購(gòu)情況采購(gòu)價(jià)采購(gòu)量采購(gòu)價(jià)/中標(biāo)價(jià)IIV3長(zhǎng)春所（北京，2019）25 元/支200,000 支55%IIV3華蘭疫苗（北

39、京，2019）25 元/支300,000 支60%IIV3北京科興（北京，2019）24 元/支500,000 支60%IIV4華蘭疫苗（北京，2019）60 元/支550,000 支50%PPSV23（成都，2019）88 元/支125,886 支45%資料來(lái)源：四川省政府采購(gòu)網(wǎng)，北京市政府采購(gòu)網(wǎng)，華泰證券研究所35.0032.1024.8019.509.809.005.803.503.403.05IPVHepA-IVMMR HepA-LAVJEBCGMRMPSV2DTaPrHepB中國(guó)政府采購(gòu)價(jià) (2020)Gavi (2018)PAHO (2018)MIC (2018)HIC (2018

40、)16(元)1009080706050403020100銷量：全球政府采購(gòu)量預(yù)計(jì) 1330 億人次2020 年 6 月 26 日WHO 更新 COVAX，就新冠疫苗的全球供應(yīng)計(jì)劃作出布局。明確疫苗優(yōu)先人群，占全球人口 2025%：i）醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)中的工作人員（占全球人 口約 1%）；ii）65 歲以上的成年人（占全球人口約 8%）；iii）其它患有基礎(chǔ)疾?。ò?括高血壓、糖尿病等）的高風(fēng)險(xiǎn)成人（占全球人口約 15%）。2021 年末全球疫苗供應(yīng)將達(dá) 20 億劑，其中向低/中收入地區(qū)供應(yīng)超 10 億劑。中國(guó)新冠疫苗企業(yè)：中國(guó) 313 億人次、高收入地區(qū) 02 億人次、中低收入地區(qū) 1015億人次

41、的市場(chǎng)機(jī)遇。中國(guó)政府大概率采購(gòu)本土企業(yè)，至少對(duì)老年人、衛(wèi)生人員實(shí)行全覆蓋、并覆蓋 50%的 慢性疾病患者，我們預(yù)計(jì)中國(guó)政府最低采購(gòu)量在 3 億人次（覆蓋率 20%），如參考?xì)W 美對(duì)阿斯利康的采購(gòu)協(xié)議，我們預(yù)計(jì)中國(guó)政府最高采購(gòu)量在13 億人次（覆蓋率90%）；高收入地區(qū)大概率采購(gòu)阿斯利康、賽諾菲/GSK、Moderna、Novavax 等企業(yè)產(chǎn)品，中國(guó)企業(yè)的覆蓋率預(yù)計(jì)在 020%；中低收入地區(qū)將采購(gòu)中國(guó)企業(yè)產(chǎn)品（海外臨床驗(yàn)證），按 WHO 優(yōu)先供應(yīng)計(jì)劃，我們預(yù) 計(jì)中低收入地區(qū)政府采購(gòu)量可能在 1015 億人次（覆蓋率 2030%）。圖表30： 中國(guó)新冠疫苗生產(chǎn)企業(yè)的潛在市場(chǎng)與利潤(rùn)測(cè)算保守中性樂(lè)觀

42、覆蓋率中國(guó)20%55%90%高收入地區(qū)0%10%20%中低收入地區(qū)（剔除中國(guó)）20%25%30%覆蓋人次（億人）中國(guó)2.87.712.6高收入地區(qū)0.01.22.5中低收入地區(qū)（剔除中國(guó)）10.112.615.1合計(jì)12.921.530.2利潤(rùn)（億元）10 元/單人份12921530220 元/單人份25843060330 元/單人份386646905資料來(lái)源：World Bank Group，華泰證券研究所圖表31： AZD1222：政府采購(gòu)量規(guī)劃劑次（百萬(wàn)劑）人口（2019 年，百萬(wàn)人）覆蓋人口英國(guó)10066.83150%美國(guó)300328.2491%歐盟400447.5189%CEPI+G

43、AVI300中低收入地區(qū)10006,437.6820%資料來(lái)源：阿斯利康官網(wǎng)，華泰證券研究所圖表32： 中國(guó)：新冠病毒高危人群圖表33： 全球人口分布：按收入水平資料來(lái)源：World Bank Group，華泰證券研究所1521023490123065歲以上衛(wèi)生人員糖尿?。?5歲）高血壓（65歲）資料來(lái)源：World Bank，IDF，Status of Hypertension in China，華泰證券研究所中國(guó)人數(shù)（萬(wàn)人）131.92.1010203080934049.95060201020112012201320142015201620172018中國(guó)高收入地區(qū)中低收入地區(qū)（中國(guó)以外）

44、17(億人)估值：臨床二期產(chǎn)品市值彈性在 3001300 億元截至 7 月 1 日，新冠疫苗的研發(fā)企業(yè)市值今年出現(xiàn) 3001300 億元的上浮，其中 Moderna市值上漲約 1300 億人民幣，BioNTech 市值上漲約 500 億人民幣（其商業(yè)化權(quán)利交予 Pfizer與復(fù)星醫(yī)藥），康希諾、Novavax、Inovio 市值上漲約 300 億人民幣。圖表35： 新冠疫苗研發(fā)的上市公司產(chǎn)品進(jìn)展研發(fā)者技術(shù)路徑臨床一期首次公示臨床二期首次公示臨床三期ModernamRNA2 月 25 日3 月 25 日公司預(yù)計(jì) 7 月啟動(dòng)BioNTechmRNA合并 1/2 期4 月 20 日-康希諾病毒載體3

45、 月 17 日4 月 10 日-Novavax重組亞單位合并 1/2 期4 月 30 日-InovioDNA4 月 7 日-資料來(lái)源：WHO，華泰證券研究所0圖表34： 新冠疫苗研發(fā)的上市公司市值變化(億人民幣)2020/1/12020/2/12020/3/12020/4/12020/5/12020/6/12020/7/12,000+13031,8001,6001,4001,200+5361,000800600+317+333+278400200ModernaBioNTech康希諾NovavaxInovio資料來(lái)源：Bloomberg，華泰證券研究所；注：按當(dāng)日匯率折算18附錄：mRNA 疫苗

46、mRNA 疫苗目前全球尚無(wú)產(chǎn)品上市，臨床研究集中于腫瘤（黑色素瘤、前列腺癌等）與傳 染?。℉IV、RSV 等）。由于 mRNA 較易在人體內(nèi)降解，企業(yè)的遞送系統(tǒng)成為核心技術(shù)，目前較為成熟的遞送系統(tǒng)包括脂質(zhì)體納米顆粒（LNP）、陽(yáng)離子脂質(zhì)體（LPX）等，海外 知名企業(yè) Moderna、CureVac、BioNTech 等，國(guó)內(nèi)企業(yè)包括艾博生物、斯維生物等。面面觀mRNA 疫苗由編碼特異性抗原的 mRNA 鏈組成，其進(jìn)入人體細(xì)胞后，人體細(xì)胞就會(huì)利用 遺傳信息翻譯產(chǎn)生抗原，從而達(dá)到免疫效果。圖表36： mRNA 疫苗示意圖及抗原表達(dá)機(jī)制資料來(lái)源：Molecular Therapy，華泰證券研究所mR

47、NA 疫苗分為兩大類：非復(fù)制型 mRNA：最簡(jiǎn)單 RNA 疫苗，直接遞送至人體后在細(xì)胞質(zhì)中產(chǎn)生抗原。自擴(kuò)增型 mRNA：病原體的 mRNA 鏈與其他 RNA 鏈組裝在一起，以確保疫苗進(jìn)入 細(xì)胞可自我擴(kuò)張，其優(yōu)勢(shì)在于可通過(guò)更低劑量給藥產(chǎn)生更多抗原、增強(qiáng)免疫原性，劣 勢(shì)在于載體可能加劇炎癥反應(yīng)。圖表37： 不同類型 mRNA 疫苗的特性非復(fù)制型 mRNA自擴(kuò)增型 mRNA（saRNA）長(zhǎng)度較短較長(zhǎng)表達(dá)時(shí)間較短較長(zhǎng)載體免疫反應(yīng)無(wú)有載體佐劑效果無(wú)有所需劑量較高較低其他正面特性適用于核苷堿基修飾mRNA 直接表達(dá)抗原低劑量可能提高安全性可能導(dǎo)致轉(zhuǎn)運(yùn)細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)交叉遞呈單載體可遞送多種抗原或復(fù)雜抗原其他

48、負(fù)面特性修飾核苷酸的潛在毒性可能加劇炎癥反應(yīng)生產(chǎn)難度可能更高非結(jié)構(gòu)蛋白與宿主因素的相互作用尚待解決資料來(lái)源：Molecular Therapy，華泰證券研究所19mRNA 疫苗遞送載體主要包括魚(yú)精蛋白、陽(yáng)離子納米乳液、陽(yáng)離子脂質(zhì)膽固醇 PEG 納米 顆粒等，其中脂質(zhì)體納米粒（LNP）是目前主流的遞送載體。mRNA 疫苗的給藥方式將影響 mRNA 疫苗在體內(nèi)的代謝及目的抗原蛋白翻譯的效率，常 見(jiàn)方式包括靜脈/肌肉/皮下/皮內(nèi)注射，不同給藥途徑對(duì)誘導(dǎo)蛋白表達(dá)、給藥頻率及副作用 強(qiáng)度具有重要影響，一般肌注與皮內(nèi)注射相對(duì)于靜脈注射可更持久表達(dá)。圖表38： mRNA 疫苗在動(dòng)物試驗(yàn)中的組合策略遞送系統(tǒng)給

49、藥途徑動(dòng)物試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)疾病轉(zhuǎn)染試劑鼻噴小鼠OVA 陽(yáng)性惡性腫瘤魚(yú)精蛋白皮內(nèi)注射小鼠、雪貂、豬、人流感病毒，黑色素瘤，非小細(xì)胞肺癌，前列腺癌，狂犬病毒，OVA 陽(yáng)性惡性腫瘤，Lewis 肺癌魚(yú)精蛋白脂質(zhì)體靜脈注射小鼠肺癌多糖顆粒皮下注射小鼠、兔流感病毒陽(yáng)離子納米乳液肌肉注射小鼠、兔、雪貂、恒河猴流感病毒，呼吸道合胞病毒，HIV-1，人巨細(xì)胞病毒，鏈球菌，丙肝病毒，狂犬病毒陽(yáng)離子聚合物皮下注射、鼻噴小鼠流感病毒，HIV-1陽(yáng)離子聚合物脂質(zhì)體靜脈注射小鼠黑色素瘤，胰腺癌陽(yáng)離子脂質(zhì)納米顆粒皮內(nèi)注射、靜脈注射、皮下注射小鼠HIV-1，OVA 陽(yáng)性惡性腫瘤陽(yáng)離子脂質(zhì)膽固醇納米顆粒靜脈注射、皮下注射、脾內(nèi)注射小

50、鼠流感病毒，黑色素瘤，小鼠白血病病毒 ，OVA 陽(yáng)性惡性腫瘤，HPV，結(jié)直腸癌陽(yáng)離子脂質(zhì)膽固醇 PEG 納米顆粒皮內(nèi)注射、肌肉注射、皮下注射小鼠、大鼠、恒河猴寨卡病毒，流感病毒，呼吸道合胞病毒，人巨細(xì)胞病毒，狂犬病毒，黑色素瘤樹(shù)枝狀聚合物納米顆粒肌肉注射小鼠流感病毒，埃博拉病毒，弓形蟲(chóng)病，寨卡病毒資料來(lái)源：Nature Reviews，華泰證券研究所圖表39： mRNA 疫苗的主流遞送系統(tǒng)資料來(lái)源：Nature Reviews，華泰證券研究所圖表40： mRNA 疫苗的注射程序接種途徑接種路徑原理挑戰(zhàn)靜脈注射全身給藥（入血）脂質(zhì)體在靜脈注射后首先被富含網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞的組織（肝、脾）攝取，而后被單

51、核巨噬細(xì)胞吞噬， 少量被肺、骨髓攝取脂質(zhì)體中若殘留有制備時(shí)產(chǎn)生的毒性溶劑，會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生比其他給藥方式更大的副作用皮下注射遞送至皮膚與骨骼肌間可直接轉(zhuǎn)染 mRNA 至淋巴結(jié)中的 DC 細(xì)胞皮下注射對(duì)劑量有一定的限制，若給藥劑量過(guò)多需要分點(diǎn)注入，操作難度大肌肉注射遞送至肌肉組織內(nèi)易于實(shí)現(xiàn)大劑量給藥對(duì)粒徑和電荷具有特殊的要求，粒徑和電荷較大則會(huì)減少遞送、影響藥效皮內(nèi)注射遞送至表皮與真皮間表皮與真皮間具有大量免疫細(xì)胞，皮內(nèi)注射可有效誘導(dǎo) Th1 型免疫應(yīng)答無(wú)法實(shí)現(xiàn)大劑量給藥，需要分點(diǎn)注射或多次給藥才能達(dá)到所需治療劑量DC 細(xì)胞轉(zhuǎn)染通過(guò) DC 細(xì)胞的轉(zhuǎn)染進(jìn)行給藥，分為體內(nèi)與體外 兩種 DC 細(xì)胞介導(dǎo)在體

52、外分離得到人體未成熟的 DC 細(xì)胞后，可以通過(guò)電穿孔技術(shù)轉(zhuǎn)染 mRNA，再將轉(zhuǎn)染后的 DC細(xì)胞過(guò)繼入人體，產(chǎn)生被動(dòng)免疫技術(shù)要求高，需要較長(zhǎng)的體外培養(yǎng)，且首先需要獲取人體的DC 細(xì)胞（在普通條件下難以實(shí)現(xiàn)）；此外可淋巴給藥（直接 注射至淋巴，mRNA 可被固有 DC 細(xì)胞獲?。毷中g(shù)輔 助、給藥復(fù)雜資料來(lái)源：Nature Reviews，華泰證券研究所20mRNA 疫苗臨床研究集中在腫瘤與 HIV。mRNA 疫苗可表達(dá)腫瘤相關(guān)抗原，激活細(xì)胞介 導(dǎo)的特異性免疫反應(yīng)，如典型的 T 淋巴細(xì)胞應(yīng)答，清除或抑制腫瘤細(xì)胞，近年臨床研究集 中在黑色素瘤、前列腺癌等惡性腫瘤，此外也針對(duì) HIV、CMV 等傳

53、染病。有何優(yōu)勢(shì)？相對(duì)安全mRNA 疫苗并不由病原體制成，本身無(wú)傳染性；相對(duì)于 DNA 疫苗，mRNA 不會(huì)整合至宿主基因組，無(wú)插入誘變風(fēng)險(xiǎn)；抗原合成后 mRNA 可自行降解；快速生產(chǎn)無(wú)須雞胚或細(xì)胞培育；相較于重組蛋白、病毒載體等疫苗，生產(chǎn)速度更快、產(chǎn)能易于擴(kuò)張。有何挑戰(zhàn)？潛在副作用疫苗中的 mRNA 鏈可能引起免疫副反應(yīng)，為了最小化副反應(yīng)，一般將 mRNA 疫 苗序列設(shè)計(jì)為模擬哺乳動(dòng)物細(xì)胞產(chǎn)生的序列。遞送系統(tǒng)游離 RNA 在人體內(nèi)會(huì)迅速分解，因此須尋找合適的載體、將 RNA 鏈包裝為大 分子（顆粒/脂質(zhì)體），便于穩(wěn)定遞送。圖表41： mRNA 疫苗：臨床研究應(yīng)用分布（20012019）CEA陽(yáng)

54、性晚期腫瘤 結(jié)直腸癌膠質(zhì)母細(xì)胞瘤5%5%其他6%9%胰腺癌7%腎細(xì)胞癌7%III/IV期黑色素瘤急性骨髓性白血病31%7%前列腺癌11%HIV-112%資料來(lái)源：Ribonucleic Acid Engineering of Dendritic Cells for Therapeutic Vaccination，華泰證券研究所21全球領(lǐng)軍者：Moderna（MRNA.O）Moderna 2010 年成立于美國(guó)麻省劍橋，其管理層匯聚了生物細(xì)分領(lǐng)域的頂尖學(xué)者與 MNC十余年運(yùn)營(yíng)經(jīng)驗(yàn)的高管，公司專注于 mRNA 的研發(fā)，已與默沙東、阿斯利康等建立合作 關(guān)系。研發(fā)管線上，巨細(xì)胞病毒（CMV）疫苗進(jìn)度領(lǐng)

55、先、正處于臨床二期，此外廣泛布局RSV、PIV3、hMPV 等傳染病與腫瘤治療。圖表42： Moderna：研發(fā)管線（2020 年 5 月）資料來(lái)源：Moderna，華泰證券研究所進(jìn)度最快：CMV 疫苗。CMV 疫苗制備難點(diǎn)在于：1）減毒活疫苗無(wú)法抵擋病毒侵襲且存 在毒力回升風(fēng)險(xiǎn)；2）亞單位疫苗保護(hù)效力不充分。公司研發(fā)的 mRNA-1647 是包含 6 條mRNA（五個(gè)編碼五聚體、一個(gè)編碼糖蛋白 B 蛋白）。公司公布臨床二期中期揭盲顯示， 接種者體內(nèi)產(chǎn)生高水平中和抗體，公司預(yù)計(jì)產(chǎn)品峰值在 2050 億美金。圖表43： Moderna：CMV 疫苗臨床二期中期結(jié)果資料來(lái)源：Moderna R&D

56、 day（2020/04/14），華泰證券研究所預(yù)防疫苗治療抗體腫瘤疫苗腫瘤免疫局部再生療法全身細(xì)胞治療Seropositive Baseline GMT22附錄：DNA 疫苗DNA 疫苗目前全球尚無(wú)產(chǎn)品上市，臨床研究集中于腫瘤（前列腺癌、宮頸癌、乳腺癌等） 與傳染病（HIV、流感、肝炎等）。由于 pDNA 較易在人體內(nèi)降解，企業(yè)的遞送系統(tǒng)成為核心技術(shù)，目前較為成熟的遞送系統(tǒng)為電穿孔，海外知名企業(yè) Inovio，國(guó)內(nèi)企業(yè)為艾棣維欣。面面觀DNA 疫苗系外源基因克隆至真核表達(dá)載體而成的重組質(zhì)粒，可直接注入人體，利用樹(shù)突 狀細(xì)胞 MHC I 與 MHC II 產(chǎn)生抗原，從而誘導(dǎo)細(xì)胞免疫與體液免疫。

57、盡管 DNA 疫苗自 2005 年以來(lái)就被許可用于獸用疫苗，但由于轉(zhuǎn)染效率低，在人類臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)不佳，隨著新 型佐劑系統(tǒng)（例如納米顆粒）的研發(fā)，DNA 疫苗技術(shù)逐步應(yīng)用于人用疫苗。圖表44： DNA 疫苗作用原理資料來(lái)源：Engineered Nano-delivery Systems to Improve DNA Vaccine Technologies，華泰證券研究所DNA 疫苗的給藥途徑與遞送系統(tǒng)相關(guān)，為了提高轉(zhuǎn)染效率，往往應(yīng)用脂質(zhì)體等載體，同 時(shí)通過(guò)微針、電穿孔等形式遞送至細(xì)胞核內(nèi)，靜脈注射、口服、皮膚使用、肌肉注射是常 見(jiàn)的給藥途徑。23圖表45： DNA 疫苗：遞送策略遞送系統(tǒng)特

58、點(diǎn)物理遞送微針使用 0.55m 的微針直徑，通過(guò)簡(jiǎn)單的機(jī)械力即可穿透細(xì)胞膜或核膜基因槍使用重金屬微粒（如金/銀/鎢等）固定核酸并穿透靶細(xì)胞動(dòng)量使這些顆粒滲透到組織，然后釋放細(xì)胞 DNA生物注射器CO2 壓力可在無(wú)針狀態(tài)下產(chǎn)生可穿透皮膚的高壓氣流，將 DNA 透過(guò)小孔遞送電穿孔利用電脈沖在細(xì)胞質(zhì)膜中產(chǎn)生瞬時(shí)小孔，從而將 DNA 有效轉(zhuǎn)移到細(xì)胞中。小孔形成非常迅速，大約 10ns，電孔一般小于 10 納米半徑。超聲具有低毒性與低免疫原性特點(diǎn)，研究中可用于腦、角膜、胰腺、骨骼肌、肝臟、心臟、腎臟等器官組織的轉(zhuǎn)染化學(xué)遞送脂質(zhì)體脂質(zhì)體生物相容性、可降解、低毒性、低免疫原性，已在體外體內(nèi)用于潛在的核酸載體

59、殼聚糖殼聚糖/ DNA 復(fù)合物由質(zhì)粒與殼聚糖組成，大小為 150-600 nm。正電荷使它易于與帶負(fù)電荷的 DNA 絡(luò)合，形成納米膠囊，保護(hù) DNA 免受核酸酶激活聚乙烯亞胺可攜帶基因的陽(yáng)離子聚合物，在體外體內(nèi)具有較高的轉(zhuǎn)染效率，且成本較低樹(shù)狀聚合物可與 DNA 建立離子相互作用，從而形成具有高穩(wěn)定性和分辨率的復(fù)合物聚乳酸-乙醇酸共聚物可通過(guò)人體血管而不會(huì)損壞腫瘤周圍組織，可用于基于納米顆粒的藥物和基因傳遞系統(tǒng)，但封裝核酸方面效率較低聚乙二醇可用于增強(qiáng)包裹顆粒在體內(nèi)的穩(wěn)定性與作用時(shí)間，且可靶向遞送顆粒聚甲基丙烯酸-2-羥乙酯用于 DNA 純化、RNA 吸附、以及藥物/酶的運(yùn)輸資料來(lái)源：Curr

60、ent State of the Art in DNA Vaccine Delivery and Molecular Adjuvants，華泰證券研究所DNA 疫苗應(yīng)用集中于 HIV、腫瘤、流感、肝炎等疾病。與 mRNA 疫苗類似，DNA 疫苗廣 泛研究于腫瘤治療，包括前列腺癌、宮頸癌、乳腺癌等癌種，同時(shí)也在 HIV、流感等未充 分滿足防控需求的傳染病上也有臨床布局。有何優(yōu)勢(shì)？相對(duì)安全：DNA 疫苗并不由病原體制成，本身無(wú)傳染性；用于腫瘤：腫瘤抗原只能被識(shí)別為人類與癌癥基因組的 DNA 序列，DNA 疫苗可用于 針對(duì)腫瘤抗原的制備；快速生產(chǎn)：1）相較于重組蛋白、病毒載體等疫苗，DNA 疫苗生產(chǎn)