1、PAGE 54附錄1：無菌藥品第一章 范圍 無菌藥品是指法定藥品標準中列有無菌檢查項目的制劑和原料藥，包括非經(jīng)腸道制劑、無菌的軟膏劑、眼膏劑、混懸劑、乳劑及滴眼劑等。 本附錄適用于無菌制劑以及無菌原料藥的滅菌和無菌生產(chǎn)過程。 懸浮粒子、浮游菌、沉降菌和表面微生物等測試方法應按照相關標準執(zhí)行。第二章 原則 無菌藥品的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量和預定用途的要求，最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓及其工作態(tài)度是達到上述目標的關鍵因素，無菌藥品的生產(chǎn)必須嚴格按照精心設計并經(jīng)驗證的方法及規(guī)程進行，產(chǎn)品的無菌或其它質(zhì)量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗。 無菌藥品按生

2、產(chǎn)工藝可分為兩類：采用最終滅菌工藝的為最終滅菌產(chǎn)品；部分或全部工序采用無菌生產(chǎn)工藝的為非最終滅菌產(chǎn)品。 無菌藥品生產(chǎn)的人員、設備和物料必須通過氣閘室進入潔凈區(qū)。物料準備、產(chǎn)品加工和灌裝等操作必須在潔凈區(qū)內(nèi)分區(qū)（室）進行。 應按所需環(huán)境的特點確定無菌藥品潔凈生產(chǎn)區(qū)的級別。每一步生產(chǎn)操作都應達到適當?shù)膭討B(tài)潔凈度標準，以盡可能降低產(chǎn)品或所處理的物料被微粒或微生物所污染。第三章 潔凈度級別 潔凈區(qū)的設計必須符合相應的潔凈度要求，包括達到“靜態(tài)”和“動態(tài)”的標準?！办o態(tài)”是指所有生產(chǎn)設備均已安裝就緒，但未運行且沒有操作人員在場的狀態(tài)。“動態(tài)”是指生產(chǎn)設備按預定的工藝模式運行并有規(guī)定數(shù)量的操作人員在現(xiàn)場操

3、作的狀態(tài)。 無菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下4個級別：A級高風險操作區(qū)，如：灌裝區(qū)、放置膠塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域。通常用層流操作臺（罩）來維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。層流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風，風速為0.36-0.54m/s。應有數(shù)據(jù)證明層流的狀態(tài)并須驗證。在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用單向流或較低的風速。B級指無菌配制和灌裝等高風險操作A級區(qū)所處的背景區(qū)域。C級和D級指生產(chǎn)無菌藥品過程中重要程度較次的潔凈操作區(qū)。以上各級別空氣懸浮粒子的標準規(guī)定如下表：潔凈度級別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米(a)靜態(tài)(b)動態(tài)(b)0.5m (d)5m0.5m(d)5

4、mA級35001(e)35001(e)B級(c)35001(e)3500002000C級(c)3500002000350000020000D級(c)35000002,0000不作規(guī)定(f)不作規(guī)定(f)注：(a) 指根據(jù)光散射懸浮粒子測試法，在指定點測得等于和/或大于粒徑標準的空氣懸浮粒子濃度。應對A級區(qū)“動態(tài)”的懸浮粒子進行頻繁測定，并建議對B級區(qū)“動態(tài)”也進行頻繁測定。A級區(qū)和B級區(qū)空氣總的采樣量不得少于1米3，C級區(qū)也宜達到此標準。(b) 生產(chǎn)操作全部結束，操作人員撤離生產(chǎn)現(xiàn)場并經(jīng)1520分鐘自凈后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應達到表中的“靜態(tài)”標準。藥品或敞口容器直接暴露環(huán)境的懸浮粒子動態(tài)測試結

5、果應達到表中A級的標準。灌裝時，產(chǎn)品的粒子或微小液珠會干擾灌裝點的測試結果，可允許這種情況下的測試結果并不始終符合標準。(c)為了達到B、C、D級區(qū)的要求，空氣換氣次數(shù)應根據(jù)房間的功能、室內(nèi)的設備和操作人員數(shù)決定。空調(diào)凈化系統(tǒng)應當配有適當?shù)慕K端過濾器，如：A、B和C級區(qū)應采用不同過濾效率的高效過濾器（HEPA）。(d)本附錄中“靜態(tài)”及“動態(tài)”條件下懸浮粒子最大允許數(shù)基本上對應于ISO 14644-1 0. 5m懸浮粒子的潔凈度級別。(e) 這些區(qū)域應完全沒有大于或等于5m的懸浮粒子，由于無法從統(tǒng)計意義上證明不存在任何懸浮粒子，因此將標準設成1個/米3，但考慮到電子噪聲、光散射及二者并發(fā)所致的

6、誤報因素，可采用20個/米3的限度標準。在進行潔凈區(qū)確認時，應達到規(guī)定的標準。(f) 須根據(jù)生產(chǎn)操作的性質(zhì)來決定潔凈區(qū)的要求和限度。溫度、相對濕度等其它指標取決于產(chǎn)品及生產(chǎn)操作的性質(zhì)，這些參數(shù)不應對規(guī)定的潔凈度造成不良影響。 應對A、B、C級潔凈區(qū)的懸浮粒子進行動態(tài)監(jiān)測。為評估無菌操作區(qū)的微生物狀況，應對微生物進行動態(tài)監(jiān)測，監(jiān)測方法有沉降碟法、定量空氣采樣法和表面取樣法（如：棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動態(tài)取樣應避免對潔凈區(qū)造成不良影響。成品批記錄的審核應同時考慮環(huán)境監(jiān)測的結果，決定是否放行。對表面和操作人員的監(jiān)測，應在關鍵操作完成后進行。除在生產(chǎn)過程中需進行微生物監(jiān)控外，系統(tǒng)驗證、清潔和消毒等

7、操作完成后，也應進行微生物監(jiān)控。潔凈區(qū)微生物監(jiān)控的動態(tài)標準(a)如下：級別浮游菌cfu/m3沉降菌（90mm）cfu /4小時(b)表面微生物接觸碟（55mm）cfu /碟5指手套cfu /手套A級1111B級10555C級1005025D級20010050注：(a)表中各數(shù)值均為平均值。(b)可使用多個沉降碟連續(xù)進行監(jiān)控，但單個沉降碟的暴露時間可以少于4小時。應制定適當?shù)膽腋×Ｗ雍臀⑸锉O(jiān)控警戒和糾偏限度。操作規(guī)程中應詳細說明結果超標時需采取的糾偏措施。無菌藥品的生產(chǎn)操作應在符合下表中規(guī)定的相應級別的潔凈區(qū)內(nèi)進行，未列出的操作可參照下表在適當級別的潔凈區(qū)內(nèi)進行：潔凈度級別最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)操作

8、示例C級背景下的局部A級高污染風險(a)的產(chǎn)品灌裝（或灌封）C級產(chǎn)品灌裝（或灌封）高污染風險(b)產(chǎn)品的配制和過濾滴眼劑、眼膏劑、軟膏劑、乳劑和混懸劑的配制、灌裝（或灌封）直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理D級軋蓋灌裝前物料的準備產(chǎn)品配制和過濾（指濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配）直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗注：此處的高污染風險是指產(chǎn)品容易長菌、灌裝速度很慢、灌裝用容器為廣口瓶、容器須暴露數(shù)秒后方可密閉等狀況；此處的高污染風險是指產(chǎn)品容易長菌、配制后需等待較長時間方可滅菌或不在密閉容器中配制等狀況。潔凈度級別非最終滅菌產(chǎn)品的無菌操作示例B級背景下的A級產(chǎn)品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞

9、、軋蓋灌裝前無法除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制凍干過程中產(chǎn)品處于未完全密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配、存放以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝B級凍干過程中產(chǎn)品處于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運C級灌裝前可除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制產(chǎn)品的過濾D級直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌第四章 隔離操作技術采用隔離操作技術能最大限度降低操作人員的影響，并大大降低無菌生產(chǎn)中環(huán)境對產(chǎn)品微生物污染的風險。高污染風險的操作宜在隔離器中完成。隔離操作器及其所處環(huán)境的設計，應能保證相應區(qū)域空氣的

10、質(zhì)量達到設定標準。傳輸裝置可設計成單門或雙門、甚至可以是同滅菌設備相連的全密封系統(tǒng)。物品進出隔離操作器應特別注意防止污染。隔離操作器所處環(huán)境的級別取決于其設計及應用。無菌操作的隔離操作器所處環(huán)境的級別至少應為D級。隔離操作器只有經(jīng)過適當?shù)尿炞C后方可投入使用。驗證時應當考慮隔離技術的所有關鍵性因素，如隔離系統(tǒng)內(nèi)部和外部所處環(huán)境的空氣質(zhì)量、隔離操作器的消毒、傳遞操作以及隔離系統(tǒng)的完整性。隔離操作器和隔離用袖管或手套系統(tǒng)應進行常規(guī)監(jiān)測，包括經(jīng)常進行必要的檢漏試驗。第五章 吹灌封技術吹氣、灌裝、密封（簡稱吹灌封）系統(tǒng)是一套專用機械設備，可連續(xù)操作，從將熱塑性材料吹制成容器至灌裝和密封，整個過程由一臺全

11、自動機器完成。用于生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設備本身應裝有A級空氣風淋裝置，在操作人員按A/B級區(qū)要求著裝的條件下，該設備可安裝在潔凈度至少為C級的環(huán)境中。在靜態(tài)條件下，此環(huán)境的懸浮粒子和微生物均應達到標準，在動態(tài)條件下，此環(huán)境的微生物應達到標準。用于生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設備至少應安裝在D級環(huán)境中。因吹灌封技術的特殊性，應特別注意設備的設計和驗證、在線清洗和在線滅菌的驗證及結果的重現(xiàn)性、設備所處的潔凈區(qū)環(huán)境、操作人員的培訓和著裝，以及設備關鍵區(qū)域內(nèi)的操作，包括灌裝開始前設備的無菌裝配。第六章 人員無菌操作潔凈區(qū)內(nèi)的人數(shù)應嚴加控制，檢查和監(jiān)督應盡可能在無菌操作的潔凈區(qū)外進行。凡在潔凈區(qū)工作的

12、人員（包括清潔工和設備維修工）都必須定期培訓，以使無菌藥品的操作符合要求，培訓的內(nèi)容應包括衛(wèi)生和微生物方面的基礎知識。未受培訓的外部人員（如外部施工人員或維修人員）在生產(chǎn)期間需進入潔凈區(qū)時，應對他們進行特別詳細的指導和監(jiān)督。從事動物組織加工處理的人員或者從事與當前生產(chǎn)無關的微生物培養(yǎng)的工作人員通常不應進入無菌藥品生產(chǎn)區(qū)，不可避免時，應嚴格遵循相關的人員凈化規(guī)程。高標準的個人衛(wèi)生要求及清潔極為重要。應指導從事無菌藥品生產(chǎn)的員工隨時報告任何可能導致污染的異常情況，包括污染的種類和數(shù)量；應定期進行健康檢查，對有可能導致微生物污染風險增大的員工，應由指定的稱職人員采取適當?shù)拇胧?。更衣和洗手必須遵循相?/p>

13、的書面規(guī)程，以盡可能減少對潔凈區(qū)的污染或?qū)⑽廴疚飵霛崈魠^(qū)。潔凈區(qū)內(nèi)不得佩戴手表和首飾，不得涂抹化妝品。工作服及其質(zhì)量應與生產(chǎn)操作的要求及操作區(qū)的潔凈度級別相適應，其穿著方式應能保護產(chǎn)品免遭污染。各潔凈區(qū)的著裝要求規(guī)定如下：D級區(qū)：應將頭發(fā)、胡須等相關部位遮蓋。應穿普通的工作服和合適的鞋子或鞋套。應采取適當措施，以避免帶入潔凈區(qū)外的污染物。C級區(qū)：應將頭發(fā)、胡須等相關部位遮蓋，應戴口罩。應穿手腕處可收緊的連體服或衣褲分開的工作服，并穿適當?shù)男踊蛐?。工作服應不脫落纖維或微粒。A/B級區(qū)：應用頭罩將所有頭發(fā)以及胡須等相關部位全部遮蓋，頭罩應塞進衣領內(nèi)，并戴防護目鏡，應戴口罩以防散發(fā)唾液液滴。應

14、戴經(jīng)滅菌且無顆粒物（如滑石粉）散發(fā)的橡膠或塑料手套，穿經(jīng)滅菌或消毒的腳套，褲腿應塞進腳套內(nèi)，袖口應塞進手套內(nèi)。工作服應為滅菌的連體工作服，不脫落纖維或微粒，并能滯留身體散發(fā)的微粒。人員的便服不得帶入通向B、C級區(qū)的更衣室。每位員工每次進入A、B級區(qū)操作，都應更換無菌工作服；或至少一天更換一次，但須用監(jiān)測結果證明這種方法的可行性。操作期間應經(jīng)常消毒手套，并在必要時更換口罩和手套。潔凈區(qū)所用工作服的清洗和處理方式應確保其不攜帶有污染物，不會污染潔凈區(qū)。工作服的清洗、滅菌應遵循書面規(guī)程，并最好在單獨設置的洗衣間內(nèi)進行操作，工作服處理不當會損壞纖維并增加散發(fā)微粒的風險。第七章 廠房為了盡可能減少微?；?/p>

15、微生物的散發(fā)或積聚、便于反復清潔和消毒，潔凈區(qū)內(nèi)所有暴露的內(nèi)表面應平整光滑、密封、無裂縫。為了減少塵埃積聚并便于清潔，潔凈區(qū)內(nèi)不應有難清潔的部位，貨架、柜子、設備及門應盡可能便于清潔，不得使用移動門。天棚應作密封處理，防止來自上方的污染。管道、風管以及其它設施的安裝應便于清潔，應避免不能密封的敞口和難以清潔的表面。無菌生產(chǎn)的A/B級區(qū)內(nèi)禁止設置水池和地漏。在其它潔凈區(qū)內(nèi)，機器設備或水池與地漏不應直接相連。潔凈區(qū)內(nèi)的地漏應設水封，防止倒流。更衣室應設計成氣閘室并使更衣的不同階段分開，以盡可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室應有足夠的換氣次數(shù)。更衣室后段的靜態(tài)級別應與其相應潔凈區(qū)的級別相同。必

16、要時，最好將進入和離開潔凈區(qū)的更衣間分開設置。一般情況下，洗手設施只能安裝在更衣室前段。氣鎖室兩側(cè)的門不應同時打開。應采用連鎖系統(tǒng)或光學或（和）聲學的報警系統(tǒng)防止兩側(cè)的門同時打開。潔凈區(qū)過濾空氣的送風應能確保在任何運行狀態(tài)下對周圍低級別區(qū)保持正壓及氣流方向，并有足夠的自凈能力。應特別注意對高風險操作區(qū)的保護，即重點保護產(chǎn)品以及與產(chǎn)品相接觸的物料清潔后直接暴露的工藝環(huán)境。當涉及某些致病性、劇毒、放射性或者活性病毒或細菌物料或產(chǎn)品時，空調(diào)凈化系統(tǒng)的送風和壓差可作適當調(diào)整，必要時，有些生產(chǎn)操作的設備及該區(qū)域的排風應作去污染處理（如排風口安裝過濾器）。應證明各種氣流方式無導致污染的風險并記錄（如煙霧試

17、驗的錄像），應采取適當?shù)拇胧┐_保氣流不會將操作或設備以及操作人員散發(fā)的微粒吹向潔凈度要求高的區(qū)域。應設送風故障的報警系統(tǒng)。應在壓差十分重要的相鄰級別區(qū)之間安裝壓差表。壓差數(shù)據(jù)應定期記錄或者歸入有關文擋中。由于軋蓋會產(chǎn)生大量的微粒，應設置單獨的軋蓋間，并有措施防止所產(chǎn)生的微粒對其它區(qū)域的污染。第八章 設備除傳送帶本身能連續(xù)滅菌（如隧道式滅菌器）以外，傳送帶不得穿越A、B或C級區(qū)與更低級別潔凈區(qū)的隔離墻。在現(xiàn)實和可能條件下，生產(chǎn)設備及輔助裝置的設計和安裝方式，應便于在潔凈區(qū)外操作、保養(yǎng)和維修。需滅菌的設備應盡可能在完全裝配后進行滅菌。無菌藥品生產(chǎn)的潔凈區(qū)空調(diào)凈化系統(tǒng)應保持連續(xù)運行，不得經(jīng)常關閉，以

18、始終維持相應的潔凈度級別或無菌狀態(tài)。因故關閉后再次開啟空調(diào)凈化系統(tǒng)，應重新進行潔凈區(qū)的驗證，驗證合格后方可用于無菌藥品的生產(chǎn)。在潔凈區(qū)內(nèi)進行設備維修時，如所規(guī)定的潔凈度或無菌狀態(tài)遭到破壞，應對該區(qū)域進行必要的清潔、消毒或滅菌（可能時）后，方可重新開始生產(chǎn)操作。所有設備如滅菌柜、空氣處理及過濾系統(tǒng)、呼吸過濾器和氣體過濾器、工藝用水的處理、生產(chǎn)、貯存和分配系統(tǒng)等，都必須驗證并定期維修保養(yǎng)；維修保養(yǎng)后，經(jīng)批準方可投入使用。關鍵公用介質(zhì)（如壓縮空氣、氮氣）的過濾器和呼吸過濾器的完整性應定期檢查。第九章 衛(wèi)生應按照書面規(guī)程對潔凈區(qū)進行必要的清潔和消毒。所采用消毒劑的種類應多于一種并定期輪換。為及時發(fā)現(xiàn)是

19、否出現(xiàn)耐受菌株及其蔓延情況，應定期進行環(huán)境監(jiān)測。紫外線殺菌效力有限，不能用以替代化學消毒劑。宜監(jiān)測消毒劑和清潔劑的微生物污染狀況，稀釋液應存放在事先清潔過的容器內(nèi)，存放期不得超過規(guī)定時限（密封且經(jīng)滅菌的除外）。A、B級區(qū)應使用無菌的消毒劑和清潔劑?？刹捎醚粢越档蜐崈魠^(qū)內(nèi)衛(wèi)生死角的微生物污染。第十章 生產(chǎn)管理生產(chǎn)加工的每個階段（包括滅菌前的各階段）都必須采取預防措施，以盡可能降低污染。無菌生產(chǎn)工藝的驗證應當包括培養(yǎng)基的模擬試驗。應根據(jù)產(chǎn)品的劑型、培養(yǎng)基的選擇性、澄清度、濃度和滅菌的適用性來選擇培養(yǎng)基。應盡可能模擬常規(guī)的無菌生產(chǎn)工藝，并包括所有對結果有影響的關鍵生產(chǎn)工序。此外，還應考慮正常生產(chǎn)中

20、已出現(xiàn)過的各種偏差及最差情況。培養(yǎng)基模擬試驗的初始驗證需要連續(xù)進行3次試驗。此模擬試驗應在規(guī)定的時間間隔以及空調(diào)凈化系統(tǒng)系統(tǒng)、設備、生產(chǎn)工藝及班次數(shù)有重要的變更后重復進行。培養(yǎng)基模擬試驗通常每一生產(chǎn)工藝每年進行2次。培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應足以保證評價的有效性。對批次量比較小的產(chǎn)品而言，培養(yǎng)基灌裝的數(shù)量應至少等于產(chǎn)品的批次量。培養(yǎng)基模擬試驗的目標是不出現(xiàn)長菌，但置信度為95時，污染率應小于0.1%。企業(yè)應建立警戒及糾偏限度標準。發(fā)生任何微生物污染時，均應進行調(diào)查。應采取措施確保任何驗證試驗不危及生產(chǎn)的安全性。無菌原料藥的精制、無菌藥品的配制、直接接觸藥品的包裝材料和器具等最終清洗、A/B級區(qū)內(nèi)消

21、毒劑和清潔劑的配制用水應符合注射用水的質(zhì)量標準。水源、水處理設施及水的化學和微生物污染狀況應定期監(jiān)測，必要時還應監(jiān)測細菌內(nèi)毒素。應保存監(jiān)測結果及所采取糾偏措施的相關記錄。當無菌操作正在進行時，應特別注意減少潔凈區(qū)內(nèi)的各種活動。人員走動應有控制并應十分小心，以避免劇烈活動散發(fā)過多的微粒和微生物。由于所穿工作服不透氣，環(huán)境的溫濕度不宜過高。應盡可能減少物料的微生物污染程度。如檢測結果表明有必要時，物料的質(zhì)量標準中應當包括微生物限度標準。潔凈區(qū)內(nèi)不得存放易脫落纖維的容器和物料；在無菌操作的過程中，應完全避免使用此類容器和物料。應采取各種措施減少最終產(chǎn)品的微粒污染。最終清洗后物料、容器和設備的處理應避

22、免再次污染。應盡可能縮短物料、容器和設備的清洗、干燥和滅菌的間隔時間以及滅菌至使用的間隔時間。應建立規(guī)定貯存條件下的時限控制標準。應盡可能縮短藥液從開始配制到滅菌（或除菌過濾）的間隔時間。應根據(jù)每一產(chǎn)品組份及規(guī)定的貯存方法來確定各自的時限控制標準。應根據(jù)所用滅菌方法的效果確定滅菌前產(chǎn)品微生物污染水平的監(jiān)控標準，并定期監(jiān)控。必要時，還應監(jiān)控熱原或細菌內(nèi)毒素。應盡可能在接近灌裝點的位置處安裝除菌過濾器，并對滅菌前的藥液進行過濾。無菌操作所需的物料、容器、設備和任何其它物品都應滅菌，并通過與墻密封的雙扉滅菌柜進入無菌操作區(qū)，或以其它方式進入無菌操作區(qū)，但不得引入污染。用于保護產(chǎn)品或藥液的氣體應通過除

23、菌過濾器進入潔凈區(qū)。無菌藥品批次劃分的原則：1）大、小容量注射劑以同一配液罐最終一次配制的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批；同一批產(chǎn)品如用不同的滅菌設備或同一滅菌設備分次滅菌的，應可追溯。2）粉針劑以同一批無菌原料藥在同一連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批；3）凍干粉針劑以同一批配制的藥液使用同一臺凍干設備在同一生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批；4）滴眼劑、眼膏劑、軟膏劑、乳劑和混懸劑以同一配制罐最終一次配制所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。粉針劑的有效期不得超過生產(chǎn)所用無菌原料藥的有效期。第十一章 滅菌所有的滅菌方法都應經(jīng)過驗證。應特別注意現(xiàn)行中華人民共和國國藥典未收載的滅菌方法或被滅菌產(chǎn)品不是一種簡單的水溶

24、液或油溶液時所采用的滅菌方法。應盡可能采用熱力滅菌法。任何滅菌方法在投入使用前，都必須通過物理檢測手段驗證其對產(chǎn)品的適用性及滅菌效果，即每種被滅菌產(chǎn)品的所有部位都達到了設定的滅菌要求，必要時還應進行生物指示劑試驗，作為滅菌監(jiān)控的補充手段。應對滅菌方法的有效性定期進行再驗證（每年至少一次）。設備有重大變更后，應進行再驗證。應保存再驗證的結果和記錄。所有的待滅菌物品均須按規(guī)定的要求處理，以獲得良好的滅菌效果，滅菌工藝的設計應確保滅菌完全。滅菌設備腔室內(nèi)待滅菌物品的裝載方式應通過驗證確立。應按供應商的要求保存和使用生物指示劑，并通過陽性對照和D值測試來確認其質(zhì)量。使用生物指示劑時，應采取嚴格措施，防

25、止由其所致的微生物污染。應有明確區(qū)分已滅菌產(chǎn)品和待滅菌產(chǎn)品的方法。每一車（盤或其它裝載設備）產(chǎn)品或物料均應貼簽，清晰地注明品名、批號并標明是否已經(jīng)滅菌。必要時，可用濕熱滅菌指示帶來指示一批（或一個亞批）產(chǎn)品是否已滅過菌，但滅菌指示帶并不能確保該批的無菌特性。每一個滅菌批次都應有滅菌記錄。應把滅菌記錄作為該批產(chǎn)品放行與否的依據(jù)之一。第十二章 最終滅菌熱力滅菌熱力滅菌通常有濕熱滅菌和干熱滅菌。在驗證和生產(chǎn)過程中，用于監(jiān)測或記錄的溫度探頭與用于控制的溫度探頭應分別設置，設置的位置應通過驗證確定。每次滅菌均應記錄滅菌過程的時間/溫度曲線。 如采用自控和監(jiān)測系統(tǒng)，該系統(tǒng)應經(jīng)過驗證，以確保符合關鍵工藝的要

26、求。該系統(tǒng)應能記錄系統(tǒng)本身以及工藝運行過程中出現(xiàn)的故障，操作人員應監(jiān)控這類故障的發(fā)生。應定期將獨立的溫度顯示器的讀數(shù)與滅菌過程中記錄獲得的圖譜對照。可使用化學或生物指示劑監(jiān)控滅菌工藝，但它們不得替代物理測試。滅菌時間應從能保證所有被滅菌品都達到設定的滅菌溫度后才開始計算。每種裝載方式所需升溫時間均須測定并記錄。應有措施防止滅菌冷卻過程中已滅菌物品遭受污染，任何與產(chǎn)品相接觸的冷卻用介質(zhì)（液體或氣體）應經(jīng)過滅菌或除菌處理，除非能證明生產(chǎn)過程中可剔除任何滲漏的產(chǎn)品。濕熱滅菌濕熱滅菌工藝監(jiān)控的參數(shù)應包括滅菌溫度、時間和壓力。對腔室底部裝有排水口的滅菌柜而言，可能需要測定并記錄該點在滅菌全過程中的溫度數(shù)

27、據(jù)。如滅菌工藝中包括抽真空操作，則應經(jīng)常對腔室作檢漏測試。被滅菌物品如不密封容器中的產(chǎn)品，則應用合適的材料將其適當包扎，所用材料及包扎方式應有利于空氣排放、蒸汽穿透并在滅菌后能防止污染。在規(guī)定的溫度和時間內(nèi)，被滅菌物品所有部位均應與滅菌介質(zhì)充分接觸。直接接觸產(chǎn)品的包裝容器、灌裝設備、膠塞及可能與產(chǎn)品接觸的工器具等的滅菌應采用純蒸汽滅菌。干熱滅菌干熱滅菌時滅菌柜腔室內(nèi)的空氣應循環(huán)并保持正壓，以阻止非無菌空氣進入。進入腔室的空氣應經(jīng)過高效過濾器過濾，高效過濾器應經(jīng)過完整性測試。當干熱滅菌用于去除熱原時，驗證應包括細菌內(nèi)毒素挑戰(zhàn)試驗。干熱滅菌過程中的溫度、時間和壓差應有記錄。輻射滅菌只有經(jīng)試驗證明本

28、法對產(chǎn)品質(zhì)量沒有不良影響時方可采用輻射滅菌。輻射滅菌過程中，應采用劑量指示劑測定輻射劑量。劑量指示劑能指示產(chǎn)品本身所吸收的劑量，不受輻射源輻射速率的影響。為確保輻射滅菌器中始終有劑量指示劑，被滅菌物品中應安放足夠數(shù)量的劑量指示劑，其安放間隔不宜過大。塑料劑量指示劑應在其校正的有效期內(nèi)使用。輻射滅菌后，應盡快從劑量指示劑讀取數(shù)據(jù)。生物指示劑可作為一種附加的監(jiān)控手段。驗證方案應包括考察包裝密度變化對滅菌效果的影響的考察。物料處理規(guī)程應能防止已輻射物品與未輻射物品的混淆。為區(qū)分已輻射物品和未輻射物品，在每個包裝上均應有輻射后能產(chǎn)生顏色變化的輻射指示片。應在規(guī)定的時間內(nèi)達到總輻射劑量標準。環(huán)氧乙烷滅菌

29、只有在其它滅菌方法不能采用時方可采用本法。滅菌工藝驗證應能證明環(huán)氧乙烷對產(chǎn)品不會造成破壞性影響，并能證明針對不同產(chǎn)品或物料所設定的排氣條件和時間能夠確保所有殘留氣體及反應產(chǎn)物降至設定的合格限度。氣體與微生物直接接觸極為重要，應采取預防措施，以避免微生物被包藏在晶體或干燥的蛋白質(zhì)內(nèi)。包裝材料的性質(zhì)和數(shù)量對滅菌效果有明顯的影響。被滅菌物品達到滅菌工藝所規(guī)定的溫、濕度條件后開始通氣滅菌，應盡可能縮短滅菌的等待時間。每次滅菌時，應將適當?shù)?、一定?shù)量的生物指示劑安放在被滅菌物品的不同部位，用以監(jiān)控滅菌工藝，所獲得的監(jiān)控結果應歸入相應的批記錄。每次滅菌記錄的內(nèi)容應包括：完成整個滅菌過程的時間、滅菌過程中腔

30、室的壓力、溫度和濕度、環(huán)氧乙烷的濃度及總消耗量。應用儀表記錄整個滅菌過程的壓力和溫度，滅菌曲線應歸入相應的批記錄。滅菌后的物品應存放在受控的通風環(huán)境中，以便將殘留的氣體及反應產(chǎn)物降至規(guī)定的限度內(nèi)。該工藝過程應經(jīng)過驗證。第十三章 非最終滅菌產(chǎn)品的過濾對可最終滅菌的產(chǎn)品而言，不得以除菌過濾工藝替代最終滅菌工藝。如果藥品不能在其最終包裝容器中滅菌，可用孔徑為0.22m（或更小）的除菌過濾器（或除菌效果更好的材料）將藥液濾入預先滅菌的容器內(nèi)。由于除菌過濾器不能將病毒或支原體全部濾除，可采用某種程度的熱處理方法來彌補除菌過濾的不足。與其它滅菌方法相比，除菌過濾的風險最大，因此，宜安裝第二只已滅菌的除菌過

31、濾器再過濾一次藥液。最終的除菌過濾濾器應盡可能接近灌裝點。過濾器應盡可能不脫落纖維（接近零）。嚴禁使用含石棉的過濾器。過濾器不得吸附藥液的組份或向藥液中釋放其它物質(zhì)，影響產(chǎn)品質(zhì)量。使用除菌過濾器前、后，應采用適當?shù)姆椒▽ζ渫暾赃M行檢查并記錄。常用的方法有起泡點試驗、擴散流試驗或壓力保持試驗。驗證中，應測定正常過濾的濾速和過濾器兩側(cè)的壓差。在常規(guī)生產(chǎn)中，如果明顯偏離上述數(shù)據(jù)，均應記錄并調(diào)查原因。調(diào)查結果應歸入批記錄。同一規(guī)格和型號的過濾器，應經(jīng)過驗證確定其使用時限。第十四章 無菌藥品的最終處理應采用經(jīng)驗證的方法密封包裝產(chǎn)品的容器，以避免無菌藥品再次遭受污染。熔封的包裝產(chǎn)品（如玻璃或塑料安瓿瓶）

32、應作100%的檢漏試驗。其它包裝容器的密封性應根據(jù)適當?shù)囊?guī)程進行抽樣檢查。在抽真空狀態(tài)下密封的產(chǎn)品包裝容器，應在預先確定的適當時間后，檢查其真空度保持水平。非經(jīng)腸道用藥品在灌裝后，應逐一對其外部污染或其它缺陷進行檢查。如采用燈檢法，應在照度和背景均受控條件下進行燈檢。應定期檢查燈檢人員的視力（佩戴眼鏡的員工可戴鏡檢查），并允許他們在眼睛疲勞時，暫停燈檢并進行休息。如果采用其它檢查方法，該方法應經(jīng)過驗證并定期檢查設備的性能，并記錄。第十五章 質(zhì)量控制成品的無菌檢查只能視為確保無菌的一系列控制措施中的最后一項措施。產(chǎn)品的無菌檢查法應進行驗證。在批準實施參數(shù)放行條件下，應特別注意驗證及生產(chǎn)全過程的監(jiān)

33、控。應從批產(chǎn)品中抽取具有代表性的樣品作無菌檢查，尤其應從該批污染風險最大的那部分產(chǎn)品中取樣，例如：對無菌灌裝產(chǎn)品而言，所取的樣品必須包括最初、最終灌裝的產(chǎn)品以及灌裝過程中發(fā)生較大偏差后的產(chǎn)品；對最終滅菌產(chǎn)品而言，應考慮從可能的滅菌冷點處取樣；同一批產(chǎn)品經(jīng)多個滅菌設備或同一滅菌設備分次滅菌的，樣品應從各個/次滅菌設備中抽取。注射劑的細菌內(nèi)毒素檢驗方法應進行驗證。附錄2：原料藥 范圍本附錄適用于非無菌原料藥生產(chǎn)及無菌原料藥生產(chǎn)中非無菌生產(chǎn)工序的操作。原料藥生產(chǎn)起始點必須按注冊批準的工藝執(zhí)行。 廠房與設施非無菌原料藥精制、干燥、粉碎、包裝等生產(chǎn)操作的暴露環(huán)境應按照無菌藥品附錄中D級標準設置。原料藥的

34、質(zhì)量標準中有熱原或細菌內(nèi)毒素等檢驗項目的，廠房的設計應特別注意防止微生物污染，如應根據(jù)工藝要求設定相應廠房的潔凈度級別。質(zhì)控實驗室區(qū)域通常應與生產(chǎn)區(qū)分開。當生產(chǎn)操作對檢驗結果的準確性無不利影響，且檢驗操作對生產(chǎn)也無不利影響時，中間控制實驗室可設在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)。 設備設備所需的潤滑劑、加熱液或冷卻劑等，應避免與中間產(chǎn)品或原料藥直接接觸，以免影響中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量。當任何偏離上述要求的情況發(fā)生時，應進行評估，以確保對產(chǎn)品的質(zhì)量和用途無不良影響。原料藥生產(chǎn)宜使用密閉設備；密閉設備、管道可以安置于室外。使用敞口設備或打開設備操作時，應有避免污染的措施。使用同一設備生產(chǎn)多種中間體或原料藥品種的，應說明設

35、備可以共用的理由，并有防止交叉污染的措施。難以清潔的設備或部件應專用。設備的清潔同一設備連續(xù)生產(chǎn)同一原料藥或階段性生產(chǎn)連續(xù)數(shù)個批次時，宜間隔適當?shù)臅r間定期對設備進行清潔，以防止污染物（如降解產(chǎn)物或達到有害程度的微生物）的出現(xiàn)和遺留。如有影響原料藥質(zhì)量的殘留物，更換批次時，必須對設備進行徹底的清潔。非專用設備更換品種生產(chǎn)前，必須對設備進行徹底的清潔，以防止交叉污染。對殘留物的可接受標準、清潔規(guī)程和清潔劑的選擇，應有明確規(guī)定并說明理由。非無菌原料藥精制工藝用水應至少符合純化水的質(zhì)量標準。 驗證關鍵的工藝參數(shù)或特性通常應在研發(fā)階段或根據(jù)歷史的資料和數(shù)據(jù)確定，應規(guī)定工藝參數(shù)的必要范圍，以確保工藝操作的

36、重現(xiàn)性，包括：1）確定產(chǎn)品的質(zhì)量特性；2）確定影響產(chǎn)品質(zhì)量特性的關鍵工藝參數(shù)；3）確定常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中的關鍵工藝參數(shù)范圍。驗證應擴展到對原料藥質(zhì)量，尤其對純度和雜質(zhì)有重要影響的關鍵操作。驗證的方式原料藥生產(chǎn)工藝的驗證方法一般應為前驗證。因原料藥生產(chǎn)批數(shù)不多、原料藥不經(jīng)常生產(chǎn)，或用驗證過的工藝生產(chǎn)原料藥，但該生產(chǎn)工藝已有變更等原因，難以從原料藥的重復性生產(chǎn)獲得現(xiàn)成的數(shù)據(jù)時，可進行同步驗證。如生產(chǎn)工藝沒有發(fā)生因原料、設備、系統(tǒng)、設施或生產(chǎn)工藝改變而對原料藥質(zhì)量有影響的重大變更時，可例外進行回顧性驗證。該驗證方法適用于下列情況：關鍵質(zhì)量屬性和關鍵工藝參數(shù)均已確定；已設定合適的中間控制項目和合格標

37、準；除操作人員失誤或設備故障外，從未出現(xiàn)較大的工藝或產(chǎn)品不合格的問題。已明確原料藥的雜質(zhì)情況。回顧性驗證的批次應當是驗證階段中所有的生產(chǎn)批次，包括不合格批次。應有足夠多的批次數(shù)，以證明工藝的穩(wěn)定。必要時，可用留樣檢驗獲得的數(shù)據(jù)作為回顧性驗證的補充。驗證計劃應根據(jù)生產(chǎn)工藝的復雜性及工藝變更的大小決定工藝驗證的運行次數(shù)。前驗證和同步驗證通常采用三個連續(xù)的、成功的批次，但在某些情況下，需要更多的批次才能保證工藝的一致性（例如復雜的原料藥生產(chǎn)工藝，或周期很長的原料藥生產(chǎn)工藝）?；仡櫺则炞C一般需審查10 30個連續(xù)批次的數(shù)據(jù)，方可評估工藝的一致性，但如有充分的理由，審查的批次數(shù)可以減少。工藝驗證期間，應

38、對關鍵的工藝參數(shù)進行監(jiān)控。與質(zhì)量無關的參數(shù)，例如與節(jié)能或設備使用相關控制的參數(shù)，無需列入工藝驗證中。工藝驗證應證明每種原料藥的雜質(zhì)都在規(guī)定的限度內(nèi)，如可能與以往數(shù)據(jù)相比，應比工藝研發(fā)階段確定的雜質(zhì)限度或者關鍵的臨床和毒理研究批次的雜質(zhì)數(shù)據(jù)更好。清潔驗證清潔規(guī)程通常應進行驗證。原料藥生產(chǎn)的非專用設備必須進行清潔驗證。清潔驗證一般應針對污染及物料夾帶易給原料藥質(zhì)量帶來最大風險的狀況及工藝步驟。如后續(xù)的純化步驟可去除殘留物，生產(chǎn)初始階段的設備清潔規(guī)程可不必驗證。清潔規(guī)程的驗證應當反映設備實際的使用情況。如果多個原料藥或中間產(chǎn)品共用同一設備生產(chǎn)，且采用同一規(guī)程進行清潔的，則可選擇有代表性的中間產(chǎn)品或原

39、料藥作為清潔驗證的參照物。應根據(jù)溶解度、難以清潔的程度以及殘留物的限度來選擇清潔參照物，而殘留物的限度則需根據(jù)活性、毒性和穩(wěn)定性確定。清潔驗證方案應詳細描述需清潔的設備、規(guī)程、所用清潔劑、合格標準、需監(jiān)控的參數(shù)以及檢驗方法。該方案還應規(guī)定需取樣品的類型、如何取樣及貼簽。取樣方法應包括擦拭法、淋冼法或其它方法（如直接萃取法），以同時對不溶性和可溶性殘留物進行檢測。應采用經(jīng)驗證的、檢測殘留物或污染物靈敏度高的分析方法。每種分析方法的檢測限必須足夠靈敏，能檢測殘留物或污染物的限度標準。應確定分析方法可達到的回收率。殘留物的限度標準應切實可行、可以檢驗、可以驗證，并根據(jù)最有害的殘留物來確定，可根據(jù)原料

40、藥最低的藥理、毒理或生理活性來確定，也可根據(jù)原料藥生產(chǎn)中最有害的組分來確定。對需控制微生物、熱原或細菌內(nèi)毒素污染水平的生產(chǎn)工藝，應在設備清潔和消毒驗證文件中有詳細闡述。清潔規(guī)程經(jīng)驗證后應按驗證中設定的檢驗方法定期進行監(jiān)測，以保證日常生產(chǎn)中規(guī)程的有效性。 文件企業(yè)可根據(jù)生產(chǎn)工藝要求、對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度、物料的特性以及對供應商的質(zhì)量評估情況，合理確定物料的質(zhì)量標準。中間產(chǎn)品或原料藥生產(chǎn)中使用的某些材料，如工藝助劑、墊圈或其它材料，可能對質(zhì)量有重要影響時，也應當制訂相應材料的質(zhì)量標準。如果設備專用于一種中間產(chǎn)品或原料藥的生產(chǎn)，且該中間產(chǎn)品或原料藥的批號有可追蹤的順序，則不需有單獨的設備記錄。如果使

41、用專用設備，清潔、維護及使用記錄可以作為批記錄的一部分保存，也可單獨保存。原料藥的生產(chǎn)工藝規(guī)程應包括：所生產(chǎn)的中間產(chǎn)品或原料藥名稱和文件編號；標有名稱和特定代碼（足以識別任何特定的質(zhì)量特性）的原料和中間產(chǎn)品的完整清單；準確陳述每種原料或中間產(chǎn)品的投料量或投料比，包括計量單位。如果投料量不固定，應注明每種批量或產(chǎn)率的計算方法。如有正當理由，可制定數(shù)量合理變動的范圍；生產(chǎn)地點及主要設備；生產(chǎn)操作的詳細說明，包括：操作順序；所用工藝參數(shù)的范圍；取樣方法說明，所使用原料、中間產(chǎn)品及成品的質(zhì)量標準；完成單個步驟或整個工藝過程的時限（如適用）；按生產(chǎn)階段或時間計算的預期收率范圍；必要時，需遵循的特殊預防措

42、施、注意事項或有關參照內(nèi)容；可保證中間產(chǎn)品或原料藥適用性的貯存要求，包括標簽、包裝材料和特殊貯存條件以及時限。在決定批放行前，所有偏差及調(diào)查報告都應作為批記錄的一部分予以審核。不上市銷售的中間產(chǎn)品，質(zhì)量管理部門經(jīng)評估后可將決定中間產(chǎn)品放行的職能委派給生產(chǎn)部門。 物料進廠物料與現(xiàn)有的庫存（如儲槽中的溶劑或物料）混合前，應有正確標識，經(jīng)檢驗合格后才可予以放行，應有防止將物料錯放到現(xiàn)有庫存中的書面規(guī)程。采用非專用槽車運送的大宗物料，應采取適當措施避免來自槽車所致的交叉污染。大的貯存容器及其所附配件、進料和出料管都應有適當?shù)臉俗R。工藝助劑、有害或有劇毒的原料、其它特殊物料或轉(zhuǎn)移到本公司另一部門的物料可

43、以免檢，但必須取得供應商的檢驗報告，且檢驗報告顯示這些物料符合規(guī)定的質(zhì)量標準，還應對其容器、標簽和批號進行目檢，以確認這些物料。免檢應說明理由并有正式記錄。除第26條確定的免檢物料外，應對每批物料至少做一項鑒別試驗。如原料藥生產(chǎn)企業(yè)有供應商審計系統(tǒng)時，供應商的檢驗報告可以用來替代其它項目的測試。用于精制的物料應該進行全檢。供應商的批準應有審核和評估的資料，該資料應有足夠的證據(jù)（如以往的質(zhì)量情況）證明該供應商能始終如一地提供符合質(zhì)量標準的物料。至少應對三批物料做全檢后，方可減少全檢的次數(shù)，但至少應定期進行一次全檢，并與供應商的檢驗報告比較。應定期評估供應商檢驗報告的可靠性。如果識別標簽保持清晰，

44、容器在開啟和使用前能適當清潔，某些裝在適當容器中的物料可在室外存放。必要時（如長期存放或貯存在熱或潮濕的環(huán)境中），應根據(jù)情況重新評估物料的質(zhì)量，以確定其適用性。生產(chǎn)管理生產(chǎn)操作用于生產(chǎn)原料藥的原料應在適宜的條件下稱量，以免影響其適用性。稱量的裝置應具有與使用目的相適應的精度。如將物料分裝后用于生產(chǎn)的，應使用適當?shù)姆盅b容器。分裝容器應有標識并標明以下內(nèi)容：物料的名稱或代碼；接收號或控制號；分裝容器中物料的重量或數(shù)量；必要時，標明復檢或重新評估日期。關鍵的稱量或分裝操作應有復核或有類似的控制手段。使用前，生產(chǎn)人員應檢查該物料確是中間產(chǎn)品或原料藥批記錄中規(guī)定的物料。應將生產(chǎn)過程中指定步驟的實際收率與

45、預期收率比較。預期收率的范圍應根據(jù)以前的實驗室、中試或生產(chǎn)的數(shù)據(jù)來確定。應對關鍵工藝步驟收率的各種偏差進行調(diào)查，以確定偏差對相關批次產(chǎn)品質(zhì)量的影響或潛在影響。需返工或重新加工的物料應嚴加控制，以防止未經(jīng)批準即投入使用。應遵循工藝規(guī)程中有關時限控制的規(guī)定，以保證中間產(chǎn)品和原料藥的質(zhì)量。發(fā)生偏差時，應作記錄并進行評價。時限控制并不適用于加工至某一目標值（例如pH調(diào)節(jié)、氫化、干燥至預設標準）的情況，因為反應終點或加工步驟的完成是根據(jù)中間控制的取樣和檢驗來確定的。需進一步加工的中間產(chǎn)品應在適宜的條件下存放，以確保其適用性。中間產(chǎn)品的取樣和控制應綜合考慮所生產(chǎn)原料藥的特性、反應類型、該工藝步驟對產(chǎn)品質(zhì)量

46、影響的大小等因素來確定控制標準、檢驗類型和范圍。前期生產(chǎn)的中間產(chǎn)品控制可以松一些，越接近成品，中間控制應越嚴（如分離和純化）。生產(chǎn)過程控制可由有資質(zhì)的生產(chǎn)部門人員進行，并可在質(zhì)量管理部門事先建立的允許范圍之內(nèi)對生產(chǎn)過程進行調(diào)控。應制訂書面規(guī)程，詳細闡述物料、中間產(chǎn)品和原料藥的取樣方法。應根據(jù)科學合理的取樣操作來制訂取樣計劃和取樣規(guī)程。應按規(guī)程進行取樣，防止污染所取的樣品、污染其它中間產(chǎn)品或原料藥。應制訂各種規(guī)程，保證取樣后樣品的可靠性。中間控制的目的是為了監(jiān)控和調(diào)整工藝，中間控制結果超標通常不需要進行調(diào)查。病毒的去除或滅活步驟病毒去除和滅活是某些工藝的關鍵步驟，應按經(jīng)驗證的規(guī)程操作。應采取必要

47、的措施來防止去除和滅活病毒操作后可能的病毒污染。敞口操作區(qū)應與其它操作區(qū)分開，并設獨立的空調(diào)凈化系統(tǒng)。同一設備通常不能用于不同的純化操作。如果使用同一設備，應采取適當?shù)那鍧嵑拖镜缺匾拇胧﹣矸乐共《就ㄟ^設備或環(huán)境由前次純化操作帶入后續(xù)純化操作。原料藥或中間產(chǎn)品的混合：本附錄中，混合是指將符合同一質(zhì)量標準的原料藥合并以得到均一的原料藥的工藝過程。將來自同一批次的各部分產(chǎn)品（如同一結晶批號的中間產(chǎn)品分數(shù)次離心）中間混合，或?qū)讉€批次的中間產(chǎn)品合并在一起作進一步加工可作為生產(chǎn)工藝的組成部分論處，不視為混合。不得將不符合質(zhì)量標準的批次與其它批次相混合，以使混合后的批次符合質(zhì)量標準。擬混合的每批產(chǎn)品均

48、應按規(guī)定的工藝生產(chǎn)、單獨檢驗并符合相應質(zhì)量標準后，方可混合處理。認可的混合操作包括（不限于此）：將數(shù)個小批混合以增大批次量；將同一原料藥的多批尾料混合成為一個批次。混合過程應加以控制并有完整記錄，混合后的批次應進行檢驗，以確認符合質(zhì)量標準?；旌系呐涗洃茏匪莸絽⑴c混合的每個單獨批次。如果原料藥的物理性質(zhì)至關重要（例如：用于口服固體制劑或混懸劑的原料藥），混合工藝應進行驗證，以證明混合批次的質(zhì)量是均一的。因混合可能對關鍵特性（如粒徑分布、松密度和堆密度）產(chǎn)生影響，驗證還應包括對這些特性的檢測。如混合可能對產(chǎn)品的穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響，則應對最終混合的批次進行穩(wěn)定性考察?；旌吓蔚挠行趹鶕?jù)參與混

49、合的最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期來確定。批的劃分原則連續(xù)生產(chǎn)的原料藥，在一定時間間隔內(nèi)生產(chǎn)的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。間歇生產(chǎn)的原料藥，可由一定數(shù)量的產(chǎn)品經(jīng)最后混合所得的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。污染的控制如有充分的控制，同一中間產(chǎn)品或原料藥的殘留物可以帶入后續(xù)的數(shù)個批次中，帶入的殘留物不得引入降解物或微生物污染，不得對原料藥的雜質(zhì)分布有不利影響。生產(chǎn)操作應防止中間產(chǎn)品或原料藥被其它物料污染。原料藥精制后的操作，應特別注意防止污染。原料藥或中間產(chǎn)品的包裝容器應能保護中間產(chǎn)品和原料藥，使其在運輸和規(guī)定的貯存條件下不變質(zhì)、不受污染。容器應進行清潔，如中間產(chǎn)品或原料藥的性質(zhì)有要求時，還應進行消毒，

50、以確保其適用性。容器應不與產(chǎn)品發(fā)生反應、不釋放物質(zhì)或不具有吸附性，以免影響中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量?？梢灾貜褪褂玫娜萜?，應按書面規(guī)程清潔，并去除或涂毀容器上原有的標簽。需外運的中間產(chǎn)品或原料藥的容器應密封，一旦密封破損或遺失，能使收貨者警覺地意識到內(nèi)容物可能已有變動。不合格中間產(chǎn)品或原料藥不合格的中間產(chǎn)品和原料藥可按第40、41條的要求進行返工或重新加工。不合格物料的最終處理情況應有記錄。返工通常可以將不符合質(zhì)量標準的中間產(chǎn)品或原料藥返回工藝過程，按既定生產(chǎn)工藝中的步驟重結晶或進行其它化學或物理處理（如蒸餾、過濾、層析、粉碎）。但如果大多數(shù)批次都要返工，則此類返工操作應作為一個工藝步驟列入常規(guī)的

51、生產(chǎn)工藝中。經(jīng)中間控制檢測表明某一工藝步驟尚未完成，從而繼續(xù)進行該步驟的操作屬正常工藝，不屬于返工。將未反應的物料返回至某一工藝步驟并重復進行化學反應的操作應屬返工，除非此步驟已列入常規(guī)的生產(chǎn)工藝中。應對此類返工仔細加以評估，以確保中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量未因可能生成副產(chǎn)物和過度反應物而受到不利影響。重新加工應對重新加工的批次進行評估、檢驗及必要的穩(wěn)定性考察，并有完整的文件和記錄，以表明重新加工后的產(chǎn)品與原工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量相同。同步驗證往往是驗證重新加工規(guī)程的適當手段，可用一個方案同時確定重新加工的規(guī)程和預期結果。應按書面規(guī)程將重新加工的每個批次的雜質(zhì)分布與正常工藝生產(chǎn)的批次進行比較。如常規(guī)檢

52、驗方法不足以說明重新加工批次的特性，還應采用其它的方法。物料和溶劑的回收如有經(jīng)批準的回收方法，且回收的物料符合與預定用途相適應的質(zhì)量標準，則可以（從母液或濾液中）回收反應物、中間產(chǎn)品或原料藥。溶劑可以回收，并在同品種相同或不同的工藝步驟中重新使用，應對回收過程進行控制和監(jiān)測，以確保回收的溶劑符合適當?shù)馁|(zhì)量標準。新鮮的和回收的溶劑和試劑混合后，如果有足夠的檢驗數(shù)據(jù)表明其可適用于生產(chǎn)工藝，則兩者可以混合。回收的溶劑、母液和其它回收物料的使用應有完整的記錄。質(zhì)量管理應根據(jù)生產(chǎn)工藝的可接受標準及其一致性來制訂合適的原料藥質(zhì)量標準。質(zhì)量標準應當包括對雜質(zhì)的控制（如有機雜質(zhì)、無機雜質(zhì)、殘留溶劑）。如原料藥

53、有微生物控制的要求或細菌內(nèi)毒素控制的要求，應制訂相應的限度標準。每一種原料藥都應有雜質(zhì)分析資料，用以描述常規(guī)產(chǎn)品中存在的已知和未知的雜質(zhì)情況，這些產(chǎn)品應由受控的生產(chǎn)工藝制備得到。雜質(zhì)分布圖應注明觀察到的每一雜質(zhì)的鑒別或其定量分析指標（如保留時間）、雜質(zhì)范圍，以及已確認雜質(zhì)的類別（如有機雜質(zhì)、無機雜質(zhì)、溶劑）。雜質(zhì)分布一般與原料藥的生產(chǎn)工藝和所用起始原料有關。從植物或動物組織制得的原料藥通常不一定要有雜質(zhì)分布圖。應定期將雜質(zhì)分析資料與注冊申報中的雜質(zhì)情況，或與以往的雜質(zhì)數(shù)據(jù)比較，以查明原料、設備運行參數(shù)和生產(chǎn)工藝的修訂所致原料藥的變化。原料藥的持續(xù)穩(wěn)定性考察穩(wěn)定性考察樣品的包裝方式和包裝材質(zhì)應當

54、與上市產(chǎn)品相同或相仿。最初上市銷售的三批產(chǎn)品應列入持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃，以進一步確認有效期。此后，應每年至少將一批（除非當年不生產(chǎn)）產(chǎn)品列入持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃并檢驗，以確認穩(wěn)定性。有效期短的原料藥，應特別加強對穩(wěn)定性的考察，如增加檢驗頻次。采用發(fā)酵工藝生產(chǎn)原料藥的特殊要求利用天然或重組有機體發(fā)酵生產(chǎn)的原料藥，除應符合本附錄其它部分的要求外，還應符合本項下的要求。對于采用發(fā)酵工藝生產(chǎn)的原料藥，由于其所用的原料（培養(yǎng)基、緩沖組分）可能為微生物污染創(chuàng)造條件，應在生產(chǎn)過程中特別注意防止微生物污染。生產(chǎn)工藝的所有階段都應確立必要的控制，以保證原料藥的質(zhì)量。應采用適當?shù)脑O備和環(huán)境控制手段將污染的風險降低到最

55、低程度。環(huán)境控制的合格標準和監(jiān)控頻率應根據(jù)生產(chǎn)步驟和生產(chǎn)條件（敞口、密閉或封閉系統(tǒng)）確定。工藝控制應考慮以下內(nèi)容：工作菌種的維護；接種和擴增培養(yǎng)；發(fā)酵過程中關鍵操作參數(shù)的控制；菌體生長、生產(chǎn)能力的監(jiān)控；收集和純化工藝過程 此工藝去除菌體、菌體碎片、培養(yǎng)基組份，需保護中間產(chǎn)品和原料藥不受污染（特別是微生物學特征），避免質(zhì)量下降；在適當?shù)纳a(chǎn)階段進行生物負荷控制，必要時進行細菌內(nèi)毒素控制。必要時，應當驗證培養(yǎng)基、宿主微生物蛋白、其它與工藝有關的雜質(zhì)、與產(chǎn)品有關的雜質(zhì)和污染物的去除效果。菌種的維護和記錄的保存只有經(jīng)授權的人員方能進入菌種存放的場所；菌種的儲存條件應能保持菌種活力并防止污染；小瓶菌種的

56、使用和儲存條件應有記錄；應對菌種定期監(jiān)控，以確定其適用性。菌種培養(yǎng)或發(fā)酵需在無菌操作條件下添加細胞基質(zhì)、培養(yǎng)基、緩沖液和氣體時，應采用密閉或封閉系統(tǒng)。如果初始容器接種、轉(zhuǎn)種或加料（培養(yǎng)基、緩沖液）使用敞口容器操作，應有控制措施和規(guī)程將污染的風險降低到最低程度。當微生物污染可能危及原料藥質(zhì)量時，敞口容器的操作應在生物安全柜或相似的控制環(huán)境下進行。操作人員應穿著適宜的工作服，并在處理培養(yǎng)基時采取特殊的防護措施。 應對關鍵的運行參數(shù)（如溫度、pH、攪拌速度、通氣量、壓力）進行監(jiān)測，確保與規(guī)定的工藝一致。菌體生長、生產(chǎn)能力（必要時）也應當監(jiān)控。菌種培養(yǎng)設備使用后應清潔和滅菌。必要時，發(fā)酵設備應清潔和消

57、毒或滅菌。菌種培養(yǎng)基使用前應滅菌，以保證原料藥的質(zhì)量。應有適當規(guī)程以監(jiān)控發(fā)酵及之前各工序是否染菌并確定相應措施。該規(guī)程應包括確定污染對產(chǎn)品質(zhì)量的影響、消除污染使設備恢復到可用于后續(xù)批次生產(chǎn)的條件。應對發(fā)酵工藝中檢出的外來有機體進行鑒別，并在必要時評估外來有機體對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。在處理所生產(chǎn)物料時應考慮此評估結論。染菌事件的所有記錄均應保存。更換品種生產(chǎn)時，對多產(chǎn)品共用設備應在清潔后進行必要的檢測，以便將交叉污染的風險降低到最低程度。收獲、分離和純化無論是在破壞后除去菌體或菌體碎片，還是收集菌體組分，收獲步驟的操作所用的設備以及操作區(qū)的設計，應能將污染風險降低到最低程度。滅活繁殖中的有機體、去除

58、菌體碎片或培養(yǎng)基組分（應當注意減少降解和污染、防止質(zhì)量受損）的收獲及純化規(guī)程，應足以確保所得中間產(chǎn)品或原料藥具有持續(xù)穩(wěn)定的質(zhì)量。所有設備使用后應適當清潔，必要時應消毒。如果中間產(chǎn)品和原料藥的質(zhì)量能得到保證，所用設備也可連續(xù)多批生產(chǎn)不用清潔。如果使用敞口系統(tǒng)，分離和純化操作的環(huán)境條件應能保證產(chǎn)品質(zhì)量。如果設備用于生產(chǎn)多組分產(chǎn)品，需要采用必要的控制手段，如使用專用的層析樹脂或進行附加檢測。術語非無菌原料藥法定藥品標準中未列有無菌檢查項目的原料藥。傳統(tǒng)發(fā)酵指利用自然界存在的微生物或用傳統(tǒng)方法（如輻照或化學誘變）改良的微生物來生產(chǎn)原料藥的工藝。用“傳統(tǒng)發(fā)酵”生產(chǎn)的原料藥通常是低分子量的產(chǎn)品，如抗生素，

59、氨基酸、維生素和糖類。工藝助劑在原料藥或中間體生產(chǎn)中起輔助作用、本身不參與化學或生物學反應的物料（例如，助濾劑、活性炭，但不包括溶劑）。母液結晶或分離后剩下的殘留液。母液可能含有未反應的物料、中間體、不同量的原料藥和/或雜質(zhì)。它可用于進一步加工。附錄3：生物制品 范圍生物制品的制備方法是對其進行相應控制的關鍵因素。按照下類方法制備的生物制品屬本附錄適用的范圍：微生物培養(yǎng)物，不包括重組DNA制品；微生物和細胞培養(yǎng)物，包括由DNA重組或雜交瘤技術制備的制品；生物組織提取物；通過胚胎或動物體內(nèi)的活生物體繁殖。采用上述方法制備的生物制品包括：細菌類疫苗（含類毒素）、病毒類疫苗、抗毒素及抗血清、血液制品

60、、細胞因子、生長因子、酶、按生物制品管理的體內(nèi)和體外診斷試劑以及其他活性制劑（如毒素、抗原、變態(tài)反應原、單克隆抗體、重組DNA制品、抗原抗體復合物、免疫調(diào)節(jié)劑及微生態(tài)制劑等）。人血漿蛋白制品不屬于本附錄適用的范圍。 原則應根據(jù)生物制品下列產(chǎn)品和工藝的特殊性對其生產(chǎn)過程和中間產(chǎn)品的檢驗進行特別的控制，以確保產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性：生物制品的生產(chǎn)涉及生物過程和生物材料，如細胞培養(yǎng)、活生物體材料提取等。這些生產(chǎn)過程存在固有的可變性，因而其副產(chǎn)物的范圍和特性也存在可變性，甚至培養(yǎng)過程中所用的物料也是污染微生物生長的良好培養(yǎng)基；生物制品質(zhì)量控制需采用比理化測定可變性更大的生物學分析技術；為提高產(chǎn)品效價（免疫