1、對心血管高危及極高?；颊弑仨殗?yán)格控制血脂水平強(qiáng)效降脂的新理念與新策略遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院陶貴周內(nèi)容心血管高危患者：降脂治療的重點(diǎn)目標(biāo)人群降脂治療達(dá)標(biāo)的瓶頸和新策略雙重抑制，強(qiáng)化降脂，安全達(dá)標(biāo)辛伐他汀+依折麥布降脂治療的數(shù)據(jù)和安全性未來30年我國的心血管死亡率變化趨勢王伊龍等. 中國卒中雜志.2007;2(1):20-371200000 -1000000 -800000 -600000 -400000 -200000 -0 -冠心病死亡率2000 2010 2020 2030 年32%68%35%65%31%69%29%71%65-84歲35-64歲32%26%30%中國人群膽固醇水平呈上升趨

2、勢23.9%1. Circulation published online April 9, 2012.a中國2002年居民營養(yǎng)與健康狀況調(diào)查，n=49252b2007-2008年中國國家糖尿病和代謝紊亂研究，n=46239(年齡20歲)ab 1984-1999 北京人群總膽固醇水平的升高 1984 1999 1984 1999 男性 女性TC( mmol/L)24%24%Circulation J Critchley, J Liu D Zhao 2004 110:1236-1244Critchley J. Circulation, 2004;110:1236-1244250020001000

3、5000-500-100019841999膽固醇升高77%1822例新增死亡由以下危險因素的改變造成糖尿病19%肥胖4%吸煙1%醫(yī)藥治療避免了642例死亡事件急性心梗治療41%高血壓治療24%二級預(yù)防11%心力衰竭10%阿司匹林治療心絞痛10%CABG & PTCA治療心絞痛 2%北京：膽固醇升高導(dǎo)致心血管事件增加Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269, N Engl J Med 2005;352:1425. JAMA 2005;294:2437; Lancet 2006;368:1155 LDL-C achieved mg/dL (mmol/L)WOSCOPS

4、PlAFCAPS - PlAFCAPS - RxWOSCOPS - RxASCOT - Rx4S - RxHPS - PlLIPID - Rx4S - PlCARE - RxLIPID - PlCARE - PlHPS - Rx05101520253040(1.0)60(1.6)80(2.1)100(2.6)120(3.1)140(3.6)160(4.1)180(4.7)Event rate (%)6 Secondary Prevention Primary PreventionRx - Statin therapyPl PlaceboPra pravastatinAtv atorvastat

5、inSim - simvastatin200(5.2)PROVE-IT - PraPROVE-IT AtvTNT Atv10TNT Atv80Clear Cardiovascular Benefits of statins for Lipid-Lowering TherapyIDEAL-SimIDEAL-AtvASCOT-PLMEGA-RxMEGA-PlJUPITER-PlJUPITER-Rosu降LDL-C治療目標(biāo)值 LDL-C降幅與粥樣斑塊體積改變阻止斑塊進(jìn)展, 需要LDL-C水平至少下降 50%虛線為平均水平 95%CIsLDL-C改變(%) 20151050-5-10-15粥樣斑塊體積

6、改變, mm3-80-70-60-50-40-30-20-1001020Steven E. Nissen et al. JAMA. 2004;291:1071-1080降LDL-C治療目標(biāo)值 LDL-C降幅與粥樣斑塊體積改變阻止斑塊進(jìn)展, 需要LDL-C水平至少下降 50%虛線為平均水平 95%CIsLDL-C改變(%) 20151050-5-10-15粥樣斑塊體積改變, mm3-80-70-60-50-40-30-20-1001020Steven E. Nissen et al. JAMA. 2004;291:1071-1080阻止斑塊進(jìn)展需要LDL-C水平至少下降50%20,536 名高危

7、患者,TC3.5mmol/L摘自 Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22; MRC/BHF Heart Protection Study Collaborative Group Eur Heart J 1999;20:725-741; HPS Group communication.心臟保護(hù)研究 (HPS)高?；颊撸汗谛牟?、糖尿病、周圍血管疾病、治療中的高血壓冠心病7,414糖尿病2,912其它血管疾病3,1681,9811,0703,991周圍血管疾病=6,748中風(fēng)=3,280總?cè)藬?shù)=5,963治療中的

8、高血壓患者= 8,457*Areas of the symbols are proportional to the amount of statistical information in each subdivisionAdapted from Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22.Heart Protection StudyImpact of Simvastatin on Mortality Simvastatin Placebobetterbetter17% risk reductionp0.000

9、1p=NS13% risk reductionp=0.0003Cause of deathVascular eventsCoronaryOther vascularNonvascular eventsALL CAUSES0.40.6 0.81.0 1.21.4Risk ratio and 95% CI*根據(jù)(NCEP) ATP III 指南，LDL-C 100 mg/dl 是理想的治療目標(biāo)水平。 另外兩個血脂水平在隨機(jī)分組前巳根據(jù)NCEM指南所界定。摘自 MRC/BHF Heart Protection Study Final Results. Presented at the Europea

10、n Atherosclerosis Society. Salzburg, Austria, July 2002 (www.ctsu.ox.ac.uk).LDL-C基線水平 (mg/dL)*100(n=3421)100 130(n=7068)130(n=10,047)21.0%16.4%24.7%18.9%26.9%21.6%0102030患者百分比%安慰劑 (n=10,267)舒降之 (n=10,269)辛伐他汀治療對不同LDL-C基線水平患者的5年主要血管事件危險性作用前瞻性研究結(jié)果顯示：LDL-C降至70mg/dL以下，極高?；颊邿o事件生存比例增加8. Expert Opin. Pharm

11、acother. 2011;12(10):1481-1489.無心血管事件率隨訪時間（年）極高危患者LDL-C降至70mg/dLLDL-C70mg/dLP0.0011.00.20.00.01.02.03.04.0降低LDL-C帶來的獲益與患者基線水平無關(guān)，而與降幅相關(guān)CTT薈萃分析顯示：基線LDL-C2mmol/L的患者依然能夠從治療中獲益4. Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration, Lancet. 2010, 13;376(9753):1670-81. LDL-C降幅超過50%，心血管事件發(fā)生率更低JUPIT

12、ER研究結(jié)果顯示：LDL-C降幅超過50%的患者，獲益更大11. Ridker PM, et al. Lancet 2009; 373: 117582. 瑞舒伐他汀治療后LDL或超敏C-反應(yīng)蛋白(hsCRP)不同濃度的心血管事件的危險比數(shù)據(jù)經(jīng)年齡、基線LDL和HDL膽固醇、基線hsCRP、需要、性別、體重指數(shù)、吸煙和父母早發(fā)冠心病校正。事件發(fā)生率為每100人年預(yù)防動脈粥樣硬化性心腦血管事件降低膽固醇（LDL-C）-別無選擇！2004 NCEP ATP III Update: LDL Cholesterol Goals CHD or CHD risk equivalents10%50%I/A高危

13、單個危險因素顯著升高、5%SCORE10%2.5mmol/L(100 mg/dL)Iia/A中危1%SCORE5%3.0mmol/L(115 mg/dL)Iia/CEuropean Heart Journal 2011;32:176918182011 ESC/EAS血脂異常管理指南確診心血管疾病陳舊性心梗急性冠脈綜合癥(ACS)冠脈血運(yùn)重建(PCI或CABG)缺血性卒中外周動脈疾病(PAD)2型糖尿病或靶器官損傷的1型糖尿病患者中重度慢性腎臟疾?。℅FR60mL/min/1.73m3）10年心血管風(fēng)險SCORE評分10%LDL-C目標(biāo)值70mg/dL和/或降幅50%1. European He

14、art Journal 2011;32:17691818.對于以下極高?；颊摺皬?qiáng)化”降脂的認(rèn)識，從“劑量”強(qiáng)化到“目標(biāo)”強(qiáng)化指南中針對不同的危險等級給出了相應(yīng)的目標(biāo)值應(yīng)對每位患者進(jìn)行危險等級評估，確定目標(biāo)值，進(jìn)行個體化治療11. European Heart Journal 2011;32:17691818.內(nèi)容心血管高?；颊撸航抵委煹闹攸c(diǎn)目標(biāo)人群降脂治療達(dá)標(biāo)的瓶頸和新策略雙重抑制，強(qiáng)化降脂，安全達(dá)標(biāo)辛伐他汀+依折麥布降脂治療的數(shù)據(jù)和安全性只有少數(shù)大劑量他汀單藥治療能達(dá)到LDL-C 50%的降幅2. Weng TC, et al. J Clin Pharm Ther 2010;35:139-

15、151.阿托伐他汀 氟伐他汀 洛伐他汀 普伐他汀 辛伐他汀 瑞舒伐他汀 匹伐他汀他汀類藥物的系統(tǒng)性回顧和薈萃分析*本研究系統(tǒng)的回顧了多種他汀類藥物的有效性和安全性，包括75項(xiàng)頭對頭項(xiàng)研究，其中62項(xiàng)研究比較了兩種不同的他汀類，4項(xiàng)研究比較了3種不同的他汀類，6項(xiàng)研究比較了4種他汀類，另有3項(xiàng)研究同時比較了5種他汀類。注：橫坐標(biāo)的字母分別是各種他汀類藥物名稱的縮寫，數(shù)字代表給藥劑量（mg）LDL-C降幅超過50%，心血管事件發(fā)生率更低CTT薈萃分析顯示1：降低LDL-C帶來的獲益與患者基線水平無關(guān)，而與降幅相關(guān)基線LDL-C2mmol/L的患者依然能夠從治療中獲益JUPITER研究結(jié)果顯示2：L

16、DL-C降幅超過50%的患者，獲益更大CV事件發(fā)生率1.Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration, Lancet. 2010, 13;376(9753):1670-81. 2. Ridker PM, et al. Lancet 2009; 373: 117582. 他汀“6原則”的存在決定難以通過提高劑量降脂達(dá)標(biāo)Knopp RH.N Engl J Med. 1999;341(7):498-511. Stein E. Am J Cardiol. 2002;89(5A):50C-57C.降低6%010305080他汀劑量 (mg)LDL

17、-C降低 (%)他汀“6原則”20407060進(jìn)一步降低約18%的LDL-C8倍劑量8倍劑量降低6%降低6%藥物相關(guān)不良事件OR95% CIZPOR 和 95% CI任何不良事件1.4371.329-1.5539.1310.001任何需停用他汀的不良事件1.2821.182-1.3906.0080.001肝功能試驗(yàn)異常 AST/ALT3ULN)4.4843.265-6.1599.2680.001肌酸磷酸激酶10ULN9.9721.276-77.9192.1920.028橫紋肌溶解癥1.6610.604-4.5700.9830.326總計(jì)1.4131.337-1.49312.2870.001藥物

18、因素：大劑量他汀治療顯著增加不良反應(yīng)薈萃分析結(jié)果顯示：使用大劑量他汀顯著增加藥物相關(guān)不良反應(yīng)6. Silva M, et al. Clin Ther 2007;29:253-21.02.05.010.00.2大劑量治療更佳中等劑量治療更佳藥物因素：對于他汀類藥物反應(yīng)的個體差異很大順應(yīng)性差飲食習(xí)慣藥物的劑量和調(diào)整合并的藥物治療LDL-受體基因變異apo-B-100基因變異PCSK9基因變異膽固醇生物合成的速度膽固醇吸收的速度apoE 多態(tài)性O(shè)ATP 多態(tài)性內(nèi)源性因素（基因決定）外源性因素強(qiáng)化降脂的正確理念臨床實(shí)踐中應(yīng)明確：強(qiáng)化降脂不是選擇大劑量他汀，而是目標(biāo)的強(qiáng)化強(qiáng)化降脂=目標(biāo)

19、強(qiáng)化強(qiáng)化降脂大劑量他汀摘自 Champe PC, Harvey RA. In Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven, 1994; Glew RH. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:728777; Ginsberg HN, Goldberg IJ. In Harrisons Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York: Mc

20、Graw-Hill, 1998:21382149; Shepherd J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E2E5; Hopfer U. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:10821150; Bays H Expert Opin Investig Drugs 2002;11:15871604.糞膽汁酸和中性固醇類 (700 mg/天)膽汁膽固醇(1000 mg/天)吸收(700 mg/天)肝臟合成*(800 mg

21、/天)腸(13001700 mg/天)肝外組織占2/3占1/3膽固醇的兩大來源: 合成與吸收飲食膽固醇(300700 mg/天)*和肝外組織Kesaniemi YA, et al. Eur J Clin Invest 1987;17:391-395LDL-C50 45 403 4 5 （mmol/L）=與最低十分位數(shù)的差異 （P0.02）115 154 192 (mg/dL)血漿LDL-C水平與膽固醇吸收正相關(guān)膽固醇吸收（%）高膽固醇吸收的人群不能單從他汀的治療中獲益4S研究亞組分析結(jié)果顯示：5. Miettinen TA, et al. BMJ 1998;316:112730膽固醇吸收比例4

22、分位I148膽甾烷醇(102 mmol/mol 膽固醇)434例冠心病患者使用辛伐他汀（20-40mg/天）治療5年3個月與安慰劑對照的心血管事件風(fēng)險N=868血清高膽固醇水平的冠心病患者心血管事件發(fā)生風(fēng)險并沒有減低膽固醇水平(mmol/l)LDL-C水平(mmol/l)HDL-C水平(mmol/l)辛伐他丁6.45安慰劑(n=106)(n=111)4.501.186.674.711.15辛伐他丁6.64安慰劑(n=106)(n=111)4.701.196.624.701.19辛伐他丁6.60安慰劑(n=113)(n=104)4.681.256.514.581.21辛伐他丁6.60安慰劑(n=

23、110)(n=107)4.681.326.654.711.33內(nèi)容血脂管理的新理念：現(xiàn)狀和治療目標(biāo)降脂治療達(dá)標(biāo)的瓶頸和新策略雙重抑制，強(qiáng)化降脂，安全達(dá)標(biāo)辛伐他汀+依折麥布降脂治療的數(shù)據(jù)和安全性腸道內(nèi)膽固醇吸收的基本過程及干預(yù)1000 mgNPC1L1抑制劑ACAT=acyl-coenzyme A:cholesterol acyltransferase; NPC1L1=Niemann-Pick C1 Like 1Adapted from Champe PC, Harvey RA. In Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven, 1

24、994; Ginsberg HN, Goldberg IJ. In Harrisons Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill, 1998:21382149; Shepherd J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E2E5; Hopfer U. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:10821150;Davis JP et al

25、Genomics 2000;65:137145.樹脂類植物固醇ACAT抑制劑飲食膽固醇膽汁膽固醇腸腔中的膽固醇膽汁酸膽固醇微團(tuán)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白膽固醇酯化膽固醇腸上皮細(xì)胞乳糜微粒300 mgACAT食物來源占腸道膽固醇1/3膽汁來源占腸道膽固醇2/3抑制膽固醇吸收LDL-C20%合成吸收（依折麥布）增加膽固醇合成抑制膽固醇合成（他汀類）合成吸收LDL-C20-60%增加膽固醇吸收合成、吸收雙機(jī)制干預(yù)（他汀類 + 依折麥布）合成吸收LDL-C50%依折麥布/辛伐他汀機(jī)制互補(bǔ)，雙重抑制膽固醇合成及吸收腸道糞膽固醇排泄VLDLLDL合成IDL腸道VLDLLDL膽固醇吸收合成IDL辛伐他汀膳食膽固醇 膽汁

26、膽固醇腸道VLDLLDL膽固醇合成IDL內(nèi)源性外源性依折麥布Shepherd J. European Heart Journal Supplements .2001;3(Supplement E):E2E5.依折麥布與他汀聯(lián)合，雙重抑制膽固醇的吸收與合成安慰劑(n=62)辛伐他汀 1080 mg(n=232)依折麥布 10 mg + 辛伐他汀 1080 mg(n=229)*比值=谷甾醇（吸收）和7-烯膽烷醇（合成）與總膽固醇的比值，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇Adapted from Assmann G et al. Poster presented at the American Coll

27、ege of Cardiology, New Orleans, Louisiana, USA, March 710, 2004. 0.42738338224212550403020100102030總膽固醇膽固醇合成膽固醇吸收12周時較基線的比值改變* (%)辛伐他汀與依折麥布聯(lián)用，顯著降低膽固醇的吸收與合成依折麥布/他汀強(qiáng)效降脂，LDL-C降幅50%多中心、隨機(jī)、雙盲對照研究顯示：8. Catapano AL, et al. Curr Med Res Opin. 2006;22(10):20412053.本研究為6周雙盲、多中心平行組設(shè)計(jì)，共納入高膽固醇血癥患者2959例，按LDL-C水平隨機(jī)分組分別給予不同劑量的依折麥布/辛伐他汀和瑞舒伐他汀，結(jié)果所有劑量組的依折麥布/辛伐他汀降低LDL-C較瑞舒伐他汀組更顯著（52-61%比46-57%，p0.001）基線LDL-C：172mg/dL依折麥布/他汀達(dá)標(biāo)率顯著優(yōu)于瑞舒伐他汀多中心、隨機(jī)、雙盲對照研究顯示：8. Catapano AL, et al. Curr Med Res Opin. 2006;22(10)