1、腦梗死溶栓治療研究的新進(jìn)展【摘要】急性腦梗死已成為我們生活中一種常見(jiàn)而嚴(yán)重的疾病，是致死致殘的主要疾病之一。十余年來(lái)，它的治療方法進(jìn)展較慢，而罹患人數(shù)卻在不斷增長(zhǎng)，本文主要總結(jié)了近年來(lái)腦梗死溶栓治療的局部新進(jìn)展?！娟P(guān)鍵詞】溶栓治療;腦梗死;藥物治療腦梗死是指因腦部血液循環(huán)障礙，缺血、缺氧所致的局限性腦組織的缺血性壞死或軟化，約占全部腦卒中的6080，是一種高致殘及致死的腦血管玻及時(shí)恢復(fù)血流和改善組織代謝可以搶救梗死周?chē)鷥H有功能改變的缺血半暗帶，防止形成壞死。而局部或全身的溶栓治療在臨床工作中獲得了良好的療效，備受關(guān)注，現(xiàn)將這一領(lǐng)域的研究進(jìn)展綜述如下：1溶栓治療的時(shí)間窗1995年發(fā)表的theni

2、ndsrt-pastrkestudy結(jié)果顯示：在3小時(shí)內(nèi)使用rt-pa溶栓對(duì)腦梗死平安、有效1。次年，fda批準(zhǔn)了該藥物的臨床應(yīng)用。自從rt-pa被批準(zhǔn)用于三小時(shí)內(nèi)靜脈溶栓后，這個(gè)溶栓的時(shí)間窗一直都是學(xué)者們辯論的焦點(diǎn)。目前尚沒(méi)有確鑿的病理生理學(xué)的根據(jù)支持只能應(yīng)用于此時(shí)間窗，而更多的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)提示病人可能從超時(shí)間窗的溶栓治療中獲益。其理論根源在于缺血半暗帶的發(fā)現(xiàn)，目前公認(rèn)的觀點(diǎn)是：在嚴(yán)重缺血腦組織核心區(qū)周?chē)嬖谥鵁o(wú)電興奮但仍然存活的腦細(xì)胞，影像學(xué)上表現(xiàn)為壞死核心區(qū)周?chē)娜毖氚祹?，其功能雖然發(fā)生障礙，但形態(tài)學(xué)改變處于可逆的過(guò)程，如腦血流能迅速恢復(fù)，那么功能尚可恢復(fù)，如腦血流進(jìn)一步下降，那么發(fā)生組織

3、壞死。因此，如何挽救缺血半暗帶尚存活的腦細(xì)胞成為研究的熱點(diǎn)，也為急性期溶栓治療提供了理論根據(jù)。目前許多影像學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)腦梗死患者在超過(guò)傳統(tǒng)的三小時(shí)時(shí)間窗后仍然有缺血半暗帶。腦梗死患者擁有半暗帶的比率在三小時(shí)內(nèi)接近100%，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)逐漸下降，至1824小時(shí)后仍然有44%的病人在pi/di形式下發(fā)現(xiàn)有半暗帶2。在沒(méi)有經(jīng)過(guò)挑選的條件下，許多病人因此錯(cuò)過(guò)了得到更好的治療方法的時(shí)機(jī)。為此近年，jeffreyl.saver等3總結(jié)了eass3期臨床試驗(yàn)34.5小時(shí)rt-pa靜脈溶栓的結(jié)果，經(jīng)其與ninds試驗(yàn)3小時(shí)內(nèi)rt-pa靜脈溶栓中的結(jié)果比照后，得出結(jié)論：34.5小時(shí)rt-pa靜脈溶栓較之傳統(tǒng)

4、的3小時(shí)內(nèi)溶栓病情惡化或出血的機(jī)率沒(méi)有明顯差異，獲益病人數(shù)較傳統(tǒng)時(shí)間窗有所減少，但仍然明顯高于空白對(duì)照組。因此推薦對(duì)于喪失最正確溶栓時(shí)間窗的腦梗死患者，34.5小時(shí)內(nèi)的rt-pa靜脈溶栓仍然值得考慮。而針對(duì)動(dòng)脈內(nèi)溶栓的pratii期試驗(yàn)也獲得了相似的結(jié)果。hake等4也研究了在t或ri挑選下將溶栓時(shí)間延長(zhǎng)至89小時(shí)，并獲得了令人鼓舞的結(jié)果。但目前較為一致的觀點(diǎn)仍然認(rèn)為溶栓治療的最正確時(shí)間窗是三小時(shí)內(nèi)，對(duì)于延長(zhǎng)時(shí)間窗的溶栓治療，其風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后均較三小時(shí)內(nèi)有差異，病人及醫(yī)生需對(duì)此有清醒的認(rèn)識(shí)，同時(shí)延長(zhǎng)時(shí)間窗的溶栓治療對(duì)于缺血半暗帶的甄別及病人的選擇提出了更高的要求，也期待著更多的臨床試驗(yàn)結(jié)果的公布以

5、進(jìn)一步支持這一觀點(diǎn)。2溶栓途徑2.1靜脈溶栓：ninds研究的成果使得三小時(shí)內(nèi)rt-pa靜脈溶栓成為了經(jīng)典的標(biāo)準(zhǔn)，它的有效性及平安性被廣泛的認(rèn)可，它的數(shù)據(jù)被后來(lái)的許多研究所引用，但同時(shí)也提出了許多問(wèn)題需要進(jìn)一步研究：(1)鑒于實(shí)際的狀況，只有少數(shù)的病人才能在三小時(shí)內(nèi)進(jìn)展治療，擴(kuò)大治療時(shí)間窗以使更多的病人受益于溶栓治療成為了必要。(2)目前的靜脈內(nèi)溶栓治療效果在顱內(nèi)小血管好于大血管，rt-pa替代藥物的研究及更好的溶栓方式成為了研究的熱點(diǎn)。(3)尤其在治療啟動(dòng)時(shí)間較晚的前提下，減少溶栓并發(fā)癥的出現(xiàn)尤為重要。2.2動(dòng)脈溶栓：即使ninds試驗(yàn)支持三小時(shí)rt-pa靜脈溶栓，但有限的數(shù)據(jù)仍然提示rt-

6、pa對(duì)于大腦中動(dòng)脈的閉塞效果欠佳。因此，動(dòng)脈溶栓的療效令人期待。pratii期試驗(yàn)是第一個(gè)進(jìn)展的評(píng)價(jià)6小時(shí)內(nèi)動(dòng)脈溶栓治療大腦中動(dòng)脈閉塞臨床有效性的多中心隨機(jī)試驗(yàn)。其中，以尿激酶作為溶栓藥物，并與ninds試驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)展了比照。與ninds試驗(yàn)相比，對(duì)于大腦中動(dòng)脈主干閉塞的有效率到達(dá)40%，優(yōu)于rt-pa靜脈溶栓，出血率有所升高10.2%/6.4%，而此數(shù)據(jù)在atlantis試驗(yàn)5中為7.2%，eassii期試驗(yàn)6中為8.8%。雖然大腦中動(dòng)脈閉塞動(dòng)脈溶栓效果可能優(yōu)于靜脈溶栓，但由于操作較為復(fù)雜，動(dòng)脈溶栓的治療啟動(dòng)時(shí)間普遍晚于靜脈溶栓，三小時(shí)內(nèi)進(jìn)展動(dòng)脈溶栓操作難度較大，這在一定程度上影響了結(jié)果的可

7、靠性。2.3結(jié)合溶栓：有數(shù)據(jù)顯示nihss評(píng)分10分的患者中超過(guò)80在三小時(shí)內(nèi)rt-pa靜脈溶栓后仍然存在血管閉塞7,8。人們需要更好的方法來(lái)解決這個(gè)問(wèn)題，結(jié)合溶栓成為一種選擇，許多試驗(yàn)對(duì)此進(jìn)展了可行性研究，目前進(jìn)展的interventinalanageentfstrke(is)trial成為大家關(guān)注的焦點(diǎn)。它選用了rt-pa在三小時(shí)內(nèi)進(jìn)展靜脈及動(dòng)脈結(jié)合溶栓，并將其結(jié)果與ninds中的靜脈溶栓進(jìn)展了比照，出血率及死亡率相近，而結(jié)合溶栓的三個(gè)月遠(yuǎn)期療效更好。與單獨(dú)的動(dòng)脈內(nèi)溶栓相比，結(jié)合溶栓的優(yōu)勢(shì)在于在轉(zhuǎn)送至大型專(zhuān)科醫(yī)院之前，基層醫(yī)院可以快速有效的進(jìn)展最初階段的靜脈溶栓而為后期時(shí)間窗內(nèi)動(dòng)脈溶栓的治

8、療提供了可能。目前動(dòng)脈溶栓及結(jié)合溶栓仍缺乏大規(guī)模臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)支持，可行性及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估尚待進(jìn)一步的研究，我們期待著更多實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的公布。3影像學(xué)相關(guān)技術(shù)的開(kāi)展近十年，隨著影像學(xué)技術(shù)的快速開(kāi)展，在腦梗死溶栓領(lǐng)域，影像學(xué)輔助診斷及治療被廣泛的關(guān)注及應(yīng)用。影像學(xué)主要涉及以下四個(gè)問(wèn)題：(1)有否出血的存在。(2)血管內(nèi)血栓能否被溶栓或血管內(nèi)血栓切除術(shù)治療。(3)不可挽回的腦組織壞死核心區(qū)的范圍。(4)可以挽回的腦缺血半暗帶的范圍。主要討論的影像學(xué)技術(shù)包括r、t、pt等，現(xiàn)簡(jiǎn)述如下：3.1t:腦梗死早期缺血改變?cè)诜窃鰪?qiáng)t上的表現(xiàn)主要是腦動(dòng)脈高密度征，腦溝的減少及組織的腫脹，以及腦本質(zhì)輕度密度減低。6080的

9、病人在大腦中動(dòng)脈梗死的三小時(shí)內(nèi)會(huì)出現(xiàn)這種改變。它的特點(diǎn)是快速平安，可以被廣闊基層醫(yī)院應(yīng)用，對(duì)于腦本質(zhì)出血及蛛網(wǎng)膜下腔出血敏感。但頭顱平掃t不能準(zhǔn)確識(shí)別壞死區(qū)及缺血半暗帶，對(duì)早期腦梗死的診斷較頭顱r差。3.2pt(t灌注成像):t灌注成像應(yīng)用的理論根據(jù)在于：腦梗死患者發(fā)生腦血流改變時(shí)首先出現(xiàn)腦局部血流動(dòng)力學(xué)改變，其后才因腦血流灌注失代償出現(xiàn)神經(jīng)元功能改變，最后，腦血流繼續(xù)減少，才出現(xiàn)形態(tài)學(xué)改變，即腦梗死。t灌注成像通過(guò)分析bv、bf、tt等參數(shù)，能準(zhǔn)確反映腦內(nèi)血流灌注情況，快速評(píng)價(jià)血流動(dòng)力學(xué)改變，超早期的顯示腦缺血的部位、損傷范圍、區(qū)分可逆與不可逆組織，為溶栓及腦保護(hù)治療提供個(gè)性化的影像學(xué)信息。

10、pt對(duì)于早期腦梗死的診斷率可進(jìn)步至79%90%9。r.gaspartti等在急性腦梗死后36小時(shí)，利用t灌注成像區(qū)分腦梗死壞死核心區(qū)及缺血半暗帶，并行動(dòng)脈內(nèi)溶栓rt-pa治療，獲得了良好的療效。而對(duì)于溶栓后出血的預(yù)防，pt也可通過(guò)有助于嚴(yán)格的挑選病例而起到減少并發(fā)癥的目的。然而，t灌注成像也有缺乏，首先，因受制于機(jī)器的局限，不可以完好的顯示梗死的全部范圍。其二，是檢查的持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，一定程度上會(huì)延誤病人溶栓的時(shí)間。3.3ta/pt:在ta影像中反映的是腦血流，可判斷顱內(nèi)大血管阻斷或狹窄及側(cè)枝循環(huán)情況，與pt結(jié)合使用可進(jìn)步缺血腦組織的檢出率，判斷溶栓治療的預(yù)后。國(guó)內(nèi)已有相關(guān)研究并證實(shí)有效，該檢查

11、的特點(diǎn)是平安、費(fèi)用較低、可以更全面的理解側(cè)枝循環(huán)的狀況。但仍然費(fèi)時(shí)過(guò)長(zhǎng)，且與di/rp不同，該檢查有電離輻射并且需要碘劑造影比照。3.4pi/di:以往在通過(guò)臨床挑選的病例實(shí)驗(yàn)中，溶栓啟動(dòng)的時(shí)間往往是是否溶栓及判斷預(yù)后的主要影響因素10，目前認(rèn)為缺血半暗帶組織在三小時(shí)以?xún)?nèi)的腦梗死病人普遍存在，而36小時(shí)以?xún)?nèi)的病人那么超過(guò)80仍然存在11。這就為溶栓時(shí)間窗的進(jìn)一步探究提供了客觀上的需要。人們需要的是一種方法，它可以平安可靠的、快速準(zhǔn)確的鑒別急性腦梗死病人的缺血半暗帶，以使更多的腦梗死患者受益。di形式為我們顯示了受到細(xì)胞毒性損傷的缺血壞死核心區(qū)的方法，pi形式那么用來(lái)評(píng)估其血流動(dòng)力學(xué)影響，理解缺

12、血半暗帶的范圍。而pi-di不匹配成為了挑選缺血半暗帶的“金標(biāo)準(zhǔn)，并被廣泛應(yīng)用。在近期發(fā)表的dias期試驗(yàn)數(shù)據(jù)中4，這一標(biāo)準(zhǔn)得到了再一次的證實(shí)。而在di上表現(xiàn)為大片組織損傷的病人那么被排除出溶栓適應(yīng)癥。它的優(yōu)點(diǎn)在于：較之t在早期缺血信號(hào)的識(shí)別上更為靈敏，較易發(fā)現(xiàn)小的梗死灶、腦干及后顱凹的病灶，無(wú)放射性。缺點(diǎn)：對(duì)設(shè)備的要求較高，費(fèi)用較大，操作復(fù)雜，較費(fèi)時(shí)，均使pi在臨床上應(yīng)用有一定的局限性。另外，雖然dias期試驗(yàn)結(jié)果令人鼓舞，但仍然需要等待三期及epithet試驗(yàn)的結(jié)果，以進(jìn)一步的證實(shí)其在延長(zhǎng)溶栓時(shí)間窗治療中的指導(dǎo)意義。3.5ra/di:很多學(xué)者嘗試了其他的檢查途徑試圖接近pi/di在缺血半暗

13、帶識(shí)別上的靈敏度和特異度。ra/di不匹配成為了可用的選擇之一。北京天壇醫(yī)院進(jìn)展了該項(xiàng)研究結(jié)果證實(shí)12，ra/di不匹配與pi/di不匹配相比，特異度及陽(yáng)性預(yù)測(cè)值均較高，雖然敏感度較低，但由于時(shí)間短，對(duì)設(shè)備的要求低，作為溶栓病人的挑選仍然具有很高的臨床應(yīng)用價(jià)值。4溶栓后顱內(nèi)出血顱內(nèi)出血是溶栓后最嚴(yán)重的并發(fā)癥，它的預(yù)測(cè)因素主要是：年齡、腦梗死的嚴(yán)重程度由nihss評(píng)分評(píng)估、高血壓、高血糖、早期t改變、早期ri彌散像的大病灶。溶栓后顱內(nèi)出血是一個(gè)復(fù)雜的多因素相關(guān)的現(xiàn)象。雖然在臨床工作中它的風(fēng)險(xiǎn)小于溶栓失敗或血管再閉塞的可能性，但他仍然是腦梗死溶栓治療最嚴(yán)重的并發(fā)癥，并成為溶栓治療推廣的主要障礙。溶

14、栓后顱內(nèi)出血多發(fā)生在梗死的中心區(qū)，有病癥的出血通常發(fā)生在溶栓后的2436小時(shí)內(nèi)，而36小時(shí)以后的出血多認(rèn)為與rt-pa溶栓無(wú)關(guān)13。在ninds試驗(yàn)中，rt-pa治療組與對(duì)照組的出血率分別為6.4%/0.6%，顱內(nèi)出血患者的死亡率為47%，但總的死亡率，rt-pa治療組卻低于對(duì)照組17%/21%。在腦梗死延長(zhǎng)時(shí)間窗至56小時(shí)的atlanti研究中，顱內(nèi)出血率在7.2%，在eass二期試驗(yàn)中的出血率在8.8%，而在針對(duì)腦梗死動(dòng)脈溶栓的pratii期試驗(yàn)中出血率為10.9%，雖高于靜脈溶栓的出血率，但在該研究中入選的病人其腦梗死的嚴(yán)重程度(nihss評(píng)分)略高，可能對(duì)結(jié)果有一定的影響。顱內(nèi)出血的形

15、成有時(shí)是自發(fā)的，尤其在腦梗死后數(shù)小時(shí)病灶的中心區(qū)，這種出血能被使用肝素或溶栓藥物所誘發(fā)。血液溢出至腦組織需要血腦屏障的破壞，這種改變可以發(fā)病后立即產(chǎn)生，也可以延后出現(xiàn)。溶栓后顱內(nèi)出血的臨床相關(guān)因素：4.1溶栓的時(shí)機(jī)：有學(xué)者認(rèn)為溶栓啟動(dòng)時(shí)間過(guò)晚與出血率具有相關(guān)性14。而目前已經(jīng)完成的大規(guī)模臨床試驗(yàn)包括ninds、eass、atlantis均不能支持溶栓的時(shí)機(jī)是導(dǎo)致出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。4.2溶栓藥物的劑量：早期的rt-pa臨床試驗(yàn)證實(shí)了藥物的劑量與顱內(nèi)出血率有關(guān)15。最近的desteplase及teneteplase藥物試驗(yàn)也證實(shí)了增加藥物劑量與顱內(nèi)出血有關(guān)4,16。4.3年齡：數(shù)個(gè)研究結(jié)果13,

16、17提示年齡是rt-pa相關(guān)性顱內(nèi)出血的危險(xiǎn)因素，在eass期試驗(yàn)中，年齡是溶栓后出血的唯一獨(dú)立危險(xiǎn)因素，年齡每增加10歲，出血率進(jìn)步1.3%，這一數(shù)據(jù)的增高可能與老年患者的微血管病變，尤其是腦血管淀粉樣變性有關(guān)，這種血管病增加了溶栓后出血的風(fēng)險(xiǎn)。在許多歐洲國(guó)家，rt-pa不推薦用于80歲以上的老年患者。但在加拿大，近期的研究結(jié)果18也顯示對(duì)于三小時(shí)內(nèi)的靜脈溶栓，嚴(yán)格的挑選老年患者可以進(jìn)步病人溶栓的受益風(fēng)險(xiǎn)比。4.4腦梗死的嚴(yán)重程度：許多研究證實(shí)了腦梗死初始的嚴(yán)重程度在溶栓相關(guān)性出血中的重要性，在ninds試驗(yàn)中，nihss評(píng)分20分的患者其出血的概率是nihss評(píng)分=5分的患者的11倍。因此

17、，一些學(xué)者認(rèn)為nihss評(píng)分25分應(yīng)作為溶栓的禁忌癥。4.5血壓：急性腦梗死后最初的24小時(shí)血壓是rt-pa相關(guān)性顱內(nèi)出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一,這個(gè)結(jié)論也被如今的許多研究結(jié)果證實(shí)13,17。起病24小時(shí)內(nèi)嚴(yán)格的血壓控制(bp185/110hg)是預(yù)防溶栓后出血的重要條件。4.6高血糖：數(shù)個(gè)研究結(jié)果同樣驗(yàn)證了治療前的高血糖與溶栓后出血相關(guān)17，19，在一項(xiàng)研究中，血糖11.11l/l的患者使用rt-pa后其顱內(nèi)出血率為2519。而在動(dòng)脈溶栓的prat研究中也得出了同樣的結(jié)論。因此，有學(xué)者提出治療前血糖22.22l/l也應(yīng)作為溶栓的禁忌癥。參考文獻(xiàn)5lark,albersgfrtheatlantis

18、strkeinvestigatrs.theatlantisrt-pa(alteplase)autestrketrial:finalresultsabstrat.strke.1999;30:2346hake,kaste,fieshi,etal.randisedduble-blindplaeb-ntrlledtrialfthrblytitherapyithintravenusalteplaseinauteishaeistrke(eassii).lanet.1998;352:1245-12517lark,albersgfrtheatlantisstrkeinvestigatrs.theatlantisrt-pa(alteplase)autestrketrial:finalresultsabstrat.strke.1999;30:23412廖曉凌，王伊龍，王擁軍等.臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，1004-1648(2022)04-0245-0413raerebralherrha