1、2022銅綠假單胞菌下呼吸道感染的治療(全文)摘要銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa , PA )所致的下呼吸道感染 的治療難點在于其易形成生物被膜和耐藥。本文探討了 PA治療中三方面 的問題：(1)PA肺炎、支氣管擴張癥合并PA感染等急、慢性PA感染的 治療目標(biāo)和策略；(2)基于抗菌活性和藥代動力學(xué)特性優(yōu)化抗菌藥物的選 擇及其合理使用；(3)氣道廓清、抗生物被膜等非抗菌治療。銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa ,PA )是下呼吸道感染(lower respiratory tract infections , LRTI)的重要且常見的革蘭陰性病原

2、體之 -,可引起重度醫(yī)院獲得性感染(尤其是對于免疫功能受損患者)，常對 抗菌藥物耐藥而使治療方案的選擇更為復(fù)雜，并且伴有高病死率。PA所 致LRTI的治療有其特殊之處,具體表現(xiàn)在以下3個方面。一、PA LRTI的疾病譜廣泛，治療目標(biāo)各有不同LRTI是指傳導(dǎo)性氣道的感染，如急性氣管-支氣管炎、慢性支氣管炎或慢 性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)急性加重、細(xì)支氣管炎、支氣管擴癥(簡 稱支擴癥)和肺囊性纖維化(cystic fibrosis , CF )繼發(fā)感染等；廣義的 LRTI還包括肺實質(zhì)感染(指具有氣體交換功能的呼吸單位的感染，如肺炎)和胸腔感染。PA可導(dǎo)致所有上述類型的LRTIO根據(jù)PA對機體影響

3、的持續(xù)時間，可以分為急性PA LRTI和慢性PA LRTI0 急性PA LRTI的類型主要有肺炎和基礎(chǔ)肺病的急性加重期,前者包括醫(yī)院 獲得性肺炎（hospital acquired pneumonia , HAP 呼吸機相關(guān)肺炎 （ventilator-associated pneumonia , VAP ）、社 區(qū)獲得性肺炎 （community acquired pneumonia , CAP 免疫抑制患者肺炎、急性肺膿腫、膿胸等，后者主要包括慢阻肺急性加重、支擴癥急性期、CF急 性感染期等。正如中國銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識（2022 年版）（簡稱2022版共識）1 中所指出的

4、,對于PA引起的急性感染, 治療目標(biāo)包括病癥和體征緩解或消失，實驗室檢查基本恢復(fù)正常，感染部 位的病原菌清除，后期影像學(xué)隨訪病灶明顯消散。主要根據(jù)病癥、體征以 及與感染相關(guān)的外周血C反響蛋白、降鈣素原、白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等實 驗室指標(biāo)顯著好轉(zhuǎn)而結(jié)束抗菌治療。值得強調(diào)的是，相較于PA根除，癥 狀改善是急性PA LRTI停用抗菌藥物更為重要的指標(biāo)。一般而言,假設(shè)初始 治療反響好，療程為78d2, 3,41如果患者處于粒細(xì)胞減少等免疫低 下狀態(tài)、并發(fā)血流感染、初始療效差或有支擴癥的肺部結(jié)構(gòu)破壞，可以延 長療程至1014 5慢性PA LRTI那么是指1年內(nèi)從下呼吸道標(biāo)本中別離出PA2次（至少間隔 3個

5、月），并有感染的臨床表現(xiàn)。慢性PA LRTI多有局部結(jié)構(gòu)異常的基礎(chǔ), 即為支擴癥等結(jié)構(gòu)性肺病合并PA持續(xù)感染，隨著疾病的進展往往形成生 物被膜和耐藥菌感染，從而給治療帶來困難5 因此，對于有支擴癥、 慢阻肺等慢性肺部基礎(chǔ)疾病的患者，在治療上更應(yīng)以整體觀念考慮，力爭 控制當(dāng)下病癥并降低遠(yuǎn)期加重風(fēng)險、延長生命。相應(yīng)地，根據(jù)病程所處階 段，治療目標(biāo)也有不同：（1）對于急性加重期合并PA感染的患者，停藥 指標(biāo)仍參考急性PA感染。（2 ）由于PA 一旦滯留易形成生物被膜，因此 有支擴癥、CF等結(jié)構(gòu)性肺病的患者應(yīng)定期（如每36個月1次）進行痰 培養(yǎng)以早期發(fā)現(xiàn)PA感染。在病程中首次別離出PA時，應(yīng)實施積極的

6、病 原體清除治療，此時需給予長療程抗菌治療，一般為2周的口服或靜脈治 療繼以412周的吸入治療。（3 ）對于中重度支擴癥每年急性加重2 3次 的患者或者急性加重對患者健康影響較大時，治療目標(biāo)為預(yù)防急性加重頻 次及嚴(yán)重度，為此可選擇長療程口服大環(huán)內(nèi)酯抗菌藥物或周期性吸入抗菌 藥物抗PA治療。假設(shè)患者為PA慢性感染，那么優(yōu)先選擇后者6, 7 L二、抗PA抗菌藥物的選擇以及用法抗菌藥物的療效主要取決于兩個因素（1）藥物對致病菌的抗菌活性（2 ）藥物在感染部位的組織穿透性和滯留時間。因此，在PA LRTI的抗菌治療中，應(yīng)選擇抗PA活性好、且在肺內(nèi)有充分濃度的藥物。一項評估頭抱洛 扎/他嗖巴坦比照基于氨

7、基糖甘類或黏菌素的方案的多中心研究顯示，在200 例多重耐藥 PA（ multidrug resistant PA , MDR-PA ）或廣泛耐藥 PA （extremely drug resistant PA , XDR-PA ）患者（重癥占 69% ,機械通 氣占63% ）中 頭抱洛扎/他嚶巴坦組單藥治療高達(dá)85%（對照組僅28% ）, 但臨床治愈顯著高于對照組(OR=2.63 , 95%CI為1.315.30 ),急性腎 損傷的發(fā)生風(fēng)險更低(OR=0.08,95%CI為0.03-0.22 )81該研究結(jié) 果說明，如果使用敏感藥物且組織濃度充分，即便是重癥患者的耐藥PA 感染，單藥治療也能

8、取得滿意療效。值得注意的是，為了使藥物在感染部 位到達(dá)一定濃度并持續(xù)足夠時間，針對PA的抗菌治療同樣應(yīng)遵循藥代動 力學(xué)(pharmacokinetics , PK ) /藥效動力學(xué)(pharmacodynamics , PD )原那么給予充分的劑量，例如哌拉西林/他嚶巴坦的抗PA方案在腎功 能正常的患者推薦為4.5 g/次，每6小時1次(3 h延長輸注)。評估候選藥物對致病PA是否敏感的難點在于:(1)在經(jīng)驗性治療中合理 評估耐藥性：依據(jù)是當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)數(shù)據(jù)、患者個體的耐藥菌感染危險因素。 特別強調(diào)對于輕中癥患者，應(yīng)努力做到防止不必要的廣譜和聯(lián)合抗菌藥物 使用。(2)在目標(biāo)治療中，判斷別離菌是否

9、為治療的目標(biāo)菌：即鑒別別離 菌為感染、定植抑或是污染，這在2022版共識中給予了詳細(xì)闡述，期待 對讀者有所幫助。(3)藥敏報告的解讀：目標(biāo)治療的原那么是根據(jù)藥敏報告 選擇敏感藥物治療。但是由于PA耐藥機制復(fù)雜，適應(yīng)性耐藥機制可能造 成體內(nèi)-體外的不一致，該現(xiàn)象較多出現(xiàn)于慢性感染和生物被膜感染，因此 應(yīng)根據(jù)基礎(chǔ)疾病、抗菌藥物應(yīng)用史、細(xì)菌體外藥敏和初始針對性治療結(jié)果 進行綜合判斷。同時，藥敏表型有助于推斷耐藥機制，從而幫助選擇抗菌 藥物,詳見2022版共識的耐藥機制局部。(4 )對于目前無法做藥敏 測試的藥物，其敏感性可以根據(jù)耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)以及藥物的抗菌活性特點推 斷。例如同為新型酶抑制劑復(fù)合制劑，

10、美羅培南/法硼巴坦對于耐碳青霉烯PA ( carbapenem-resistant PA , CRPA )和難治性耐藥 PA (difficult-to-treat resistant PA , DTR PA )的活性顯著弱于頭抱洛扎/他嚶巴坦、頭抱他咤/阿維巴坦和亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦9 L藥物的PK特性是影響其療效和用法的重要因素，這在LRTI表達(dá)在以下幾 點：(1 )黏菌素類和氨基糖苗類藥物盡管抗PA活性較好，但是靜脈給藥 時在肺內(nèi)藥物濃度缺乏，因此僅作為聯(lián)合治療的一個組成局部。(2 )對于 選擇有限的耐藥菌感染或者慢性PA感染，黏菌素類和氨基糖苗類藥物吸 入給藥是提高局部藥物濃度

11、的一個有效方法7 0三、非抗菌治療在PA LRTI照護中的重要作用免疫調(diào)節(jié)、營養(yǎng)支持、痰液引流等非抗菌措施在LRTI的治療中起著重要 作用。同時，對于結(jié)構(gòu)性肺病合并PA慢性感染，氣道廓清技術(shù)(airway clearance techniques , ACT )能有效改善患者生活質(zhì)量和預(yù)后10 , 是治療的重要組成局部。生物被膜在慢性PA LRTI起著重要作用，因此在這些患者中可嘗試針對生 物被膜的治療。目前臨床可使用的策略是大環(huán)內(nèi)酯類藥物小劑量長程治療。 14元環(huán)與15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類藥物在體外通常并無抗PA活性，但臨床研 究顯示其有臨床獲益，機制可能在于其抗炎特性或改變PA表型。在阿奇 霉素等大環(huán)內(nèi)酯類藥物小劑量長程治療的實施中，應(yīng)注意排查非結(jié)核分枝 桿菌感染。此外，有