1、平穩(wěn)降壓，治腎護(hù)心CKD伴高血壓患者的血壓管理方案目 錄1CKD伴高血壓的流行病學(xué)及危害3CKD伴高血壓患者的優(yōu)選降壓方案2CKD伴高血壓患者的降壓治療需求及指南推薦我國高血壓與CKD并存比例高China Status:中國門診高血壓患者治療現(xiàn)狀登記研究采用多中心橫斷面臨床流行病學(xué)調(diào)查，對5086例門診高血壓患者進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查，以了解我國門診高血壓患者血壓達(dá)標(biāo)率及其影響因素。胡大一等. 中華心血管病雜志. 2010;38(3):230-41.Zhang LX,et al. Lancet2012; 379: 815822合并比例(%)eGFR60 ml/min.1.732(n=1185)白蛋白

2、尿(n=3517)通過多階段分層抽樣獲得能代表中國成年人群的樣本，進(jìn)行橫斷面研究，所有47204例入選人群完成問卷調(diào)查（包括生活方式、病史等）、血壓測定、血清及尿液標(biāo)本采集，應(yīng)用Logistic回歸模型分析與慢性腎臟病相關(guān)的因素慢性腎病(CKD)定義：eGFR60 ml/min.1.732和(或)蛋白尿我國高血壓患者合并CKD比例高達(dá)18.4%我國CKD患者合并高血壓比例高高血壓增加蛋白尿的發(fā)生風(fēng)險高血壓是慢性腎臟病的獨立危險因素，隨著血壓升高，蛋白尿發(fā)生的風(fēng)險增加Zhang LX, et al., Nephrol Dial Transplant 2007;22:1093-9.研究納入2353

3、例北京社區(qū)人群，調(diào)查CKD的流行情況和相關(guān)危險因素。蛋白尿發(fā)生風(fēng)險(OR)P=0.016P=0.000P=0.000隨著血壓升高，CKD患者的心血管疾病風(fēng)險增加來自日本的10項以社區(qū)為基礎(chǔ)的隊列研究的數(shù)據(jù)，共30,657名40-89歲之前無CVD或腎衰的受試者，平均隨訪7.4年，評估GFR下降與CVD風(fēng)險之間的相關(guān)性。Ninomiya T, et al. Circulation . 2008;118:2694-701正常血壓高血壓前期1級高血壓2級高血壓正常血壓高血壓前期1級高血壓2級高血壓24小時收縮壓變異性預(yù)測CKD伴高血壓患者蛋白尿風(fēng)險 一項前瞻性、隨機(jī)、交叉試驗，納入30例高血壓合并2

4、型糖尿病，且伴有明顯腎病患者，經(jīng)過4周觀察期后患者隨機(jī)接受氯沙坦50mg/d或替米沙坦40mg/d治療12周。評估ARB對高血壓合并糖尿病腎病患者血壓變異性的影響。HR：心率；LF/HF：低頻率/高頻率比值；baPWV：肱踝脈搏波傳導(dǎo)速度Masuda S,et al. Hypertension Research .2009; 32:950-95524h血壓變異性增加與糖尿病腎病風(fēng)險密切相關(guān) 糖尿病腎病患者24小時血壓變異性高于非糖尿病腎病者納入73例糖尿病和73例糖尿病腎病3期患者(30mg/24h尿白蛋白排泄率300mg/24h)，評估動態(tài)血壓是否是糖尿病腎病的預(yù)測因子P=0.010724小

5、時收縮壓變異性(mmHg)Jian G,et al. J Integr Nephrol Androl .2014;1:29-32多因素邏輯回歸分析：夜間血壓變異性是糖尿病腎病風(fēng)險因素，OR= 2.31 (95%CI1.86-4.54)，P3.0mg/dl)，評估血液變異性與缺血性心臟病的關(guān)系CKD患者合并缺血性心臟病者的血壓變異性高于不合并IHD者IHD：缺血性心臟病夜間血壓變異性可預(yù)測CKD患者缺血性心臟病發(fā)生風(fēng)險小結(jié)高血壓與CKD并存比例高高血壓增加CKD心血管和腎臟損害(如蛋白尿)風(fēng)險24小時血壓變異性增加可預(yù)測CKD患者蛋白尿和腎病風(fēng)險24小時血壓變異性增加可預(yù)測CKD患者左室肥厚和冠

6、心病風(fēng)險目 錄1CKD伴高血壓的流行病學(xué)及危害3CKD伴高血壓患者的優(yōu)選降壓方案2CKD伴高血壓患者的降壓治療需求及指南推薦RASI抑制血壓變異性從而降低高血壓合并糖尿病腎病患者蛋白尿排泄率一項前瞻性、隨機(jī)、交叉試驗，納入30例高血壓合并2型糖尿病，且伴有明顯腎病患者，經(jīng)過4周觀察期后患者隨機(jī)接受氯沙坦50mg/d或替米沙坦40mg/d治療12周。評估ARB對高血壓合并糖尿病腎病患者血壓變異性的影響。Masuda S,et al. Hypertension Research .2009; 32:950-955*P0.05 vs. 基線； P0.05 vs.氯沙坦蛋白尿排泄率(g/24小時)基線

7、 氯沙坦 替米沙坦ARB降低高血壓合并糖尿病腎病患者蛋白尿排泄率替米沙坦較氯沙坦更好降低24小時血壓變異性24小時血壓變異性較基線變化(%)#P=0.7 vs 基線；*P=0.01，*p=0.002 vs 基線&P0.001，$P=0.002 vs 氯沙坦ARB尤其替米沙坦是通過抑制血壓變異性等降低高血壓合并糖尿病腎病患者蛋白尿排泄率RASI抑制血壓變異性從而逆轉(zhuǎn)高血壓合并透析患者左室重構(gòu)Mitsuhashi H,et al. Atherosclerosis. 2009; 207: 186-190.隨機(jī)納入40例接受透析治療至少2周的高血壓患者，分為氯沙坦組(n=20)或?qū)φ战M(n=20)，氯

8、沙坦起始劑量25mg/d，根據(jù)血壓控制情況增至100mg/d，對照組可增加現(xiàn)有降壓藥物劑量或添加其他傳統(tǒng)降壓藥物，治療12周，排除入組前4周內(nèi)接受ARB或ACEI治療的患者，評估氯沙坦是否可改善高血壓接受透析治療患者的血壓變異性左室重量指數(shù)(g/m2)P0.05多因素回歸分析：左室質(zhì)量指數(shù)與夜間收縮壓變異性成顯著相關(guān)性，p=0.030224小時收縮壓變異性(%)P0.05氯沙坦通過改善動態(tài)血壓變異性逆轉(zhuǎn)左室重構(gòu)ARB降低高血壓合并透析患者左室質(zhì)量指數(shù)ARB降低高血壓合并透析患者24小時血壓變異性薈萃分析：ARB降低尿蛋白與ACEI相當(dāng)，且優(yōu)于CCB篩選1990-2006年MEDLINE收錄的試

9、驗以及Cochrane中心注冊庫的RCT，RCT比較ARB與安慰劑、ACEI、CCB或ARB+ACEI對合并MAU或蛋白尿、伴或不伴糖尿病患者的療效。共納入49項試驗中的6181例患者，包括72個隨訪1-4個月的比較組和38個隨訪5-12個月的比較組0.57(0.47-0.68)0.69(0.62-0.77)0.99(0.92-1.05)RR(95% CI)ARB vs 安慰劑ARB vs CCBARB vs ACEI340341638148972642915057064303373176340.66（0.63-0.69）0.62（0.55-0.70）1.08（0.96-1.22）0.4 0.

10、5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2隨訪1-4個月隨訪5-12個月ARB vs 安慰劑ARB vs CCBARB vs ACEIRR(95% CI)ARB組(n)對照組(n)利于ARB組利于對照組Kunz R, et al. Ann Intern Med 2008;148:30-48.ACEI/ARB其他降壓藥RR of ESRD(95%) 有利于其他藥物所有試驗(13)304 / 11065525 / 26024有利于 ACEI/ARB0.51.01.5 500 患者 (9) 500 患者 (3)無糖尿病 (8)僅伴糖尿病 (4)45 / 596133 / 141513

11、0 / 6584160 / 442663 / 579140 / 1142203 / 15958305 / 100110.87 (0.75-0.99)0.68 (0.48-0.96)0.76 (0.61-0.95)0.80 (0.59-1.08)0.89 (0.74-1.07)薈萃分析：RASI比其它降壓藥物更有利于腎病預(yù)后系統(tǒng)回顧及薈萃分析 Casas JP,et al. Lancet 2005; 366: 2026-33RR of ESRD(95%) 目 錄1CKD伴高血壓的流行病學(xué)及危害3CKD伴高血壓患者的優(yōu)選降壓方案2CKD伴高血壓患者的降壓治療需求及指南推薦RAS激活促進(jìn)蛋白尿的發(fā)生

12、發(fā)展 Zeeuw DD,et al. J Am Soc Nephrol 2005;16: 18831885微量白蛋白尿和全身血管內(nèi)皮病變同步，預(yù)示全身血管病變高血壓Moody WE, et al. Atherosclerosis. 2012 ;223(1):86-94CADCKD RAAS激活氧化應(yīng)激炎癥胰島素抵抗內(nèi)皮功能障礙動脈硬化 冠脈灌注減少動脈粥樣硬化 MI卒中GFR下降PP，左室肥厚左心衰GFR下降RAS激活與心腎事件密切相關(guān)降低血壓變異性有利于延緩心腎疾病進(jìn)展Tamura K,et al.Am J Cardiovasc Dis 2011;1(3):236-243Parati G,e

13、t al. Nat. Rev. Cardiol. 2013;10: 143-155高血壓+CKDRAS激活動脈粥樣硬化交感神經(jīng)興奮氧化應(yīng)激、炎癥血壓變異性增加腎小球內(nèi)高血壓夜間血壓升高心腎綜合征腎功能惡化RASI抑制循環(huán)和組織RAS發(fā)揮降壓作用，抑制腎小球高血壓可以降低蛋白尿作用改善高血壓合并CKD患者血壓形態(tài)的降壓治療有利于延緩腎臟損害和心血管疾病發(fā)展RASIRAS抑制劑的杰出代表纈沙坦，高選擇性阻斷AT1受體，強(qiáng)效抑制RASFerrario CM. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2006;7(1):3-14.Siragy HM. Am J Hy

14、pertens. 2002;15(11):1006-14.血管緊張素I血管緊張素原腎素血管緊張素IIACE血管緊張素轉(zhuǎn)換酶AT1受體AT2受體血管收縮血管平滑肌肥厚水鈉潴留交感神經(jīng)激活血管擴(kuò)張參與細(xì)胞生長、修復(fù)與正常死亡ARB對AT1/AT2受體的選擇性平穩(wěn)降壓以纈沙坦為基礎(chǔ)的治療較以氨氯地平為基礎(chǔ)的更平穩(wěn)控制24小時血壓纈沙坦降壓療效與氨氯地平相當(dāng)以纈沙坦為基礎(chǔ)的治療較以氨氯地平為基礎(chǔ)的更平穩(wěn)、長效控制24小時血壓1.Palatini et al. J Hypertens 2001;19(9):1691-1696.2.Palatini, et al. Eur J Clin Pharmacol

15、 2002;57(11):765-70.多中心、雙盲、隨機(jī)、對照研究，納入 690例輕至中度高血壓患者，隨機(jī)接受纈沙坦80mg或氨氯地平5mg治療4周，如果控制不佳，纈沙坦可聯(lián)合氫氯噻嗪12.5mg或氨氯地平10mg繼續(xù)治療8周。上圖為治療4周后結(jié)果。隨機(jī)、雙盲、對照、平行組研究，納入310例輕中度原發(fā)性高血壓患者，隨機(jī)接受纈沙坦80mg或氨氯地平5mg單藥治療4周，如果血壓未獲得治療反應(yīng)，則聯(lián)合纈沙坦與利尿劑或氨氯地平增至10mg治療8周。此分析是在獲得治療反應(yīng)的212例患者中進(jìn)行治療12周后，在總體和獲得治療反應(yīng)的人群中，以纈沙坦為基礎(chǔ)的治療T/P及平滑指數(shù)均高于以氨氯地平為基礎(chǔ)的治療，尤

16、其是獲得治療反應(yīng)的人更明顯平穩(wěn)降壓纈沙坦T/P比值優(yōu)于奧美沙坦、氯沙坦、替米沙坦Destro M,et al. Advances in Therapy. 2005;22(1):32-43Fogari et al. Curr Therapeut Res.2002; 63(1) 1-14.*P.05, P95且110mmHg，年齡35-70歲），隨機(jī)接受纈沙坦160mg或奧美沙坦20mg治療8周治療2周的T/P比值平穩(wěn)降壓纈沙坦平滑指數(shù)高于奧美沙坦、氯沙坦、替米沙坦，更平穩(wěn)降壓*P95且110mmHg，年齡35-70歲），隨機(jī)接受纈沙坦160mg或奧美沙坦20mg治療8周Destro et al.

17、 Adv Ther 2005;22(1):32-43Fogari et al. Curr Therapeut Res.2002; 63(1) 1-14.平穩(wěn)降壓*P0.001 vs 氯沙坦和替米沙坦 Dzau V. J Hypertens Suppl. 2005;23(1): S9-17.Dzau V, et al. Circulation 2006;114:2850-70.Locatelli F, et al. Curr Med Res Opin 2009;25(12):2933-49.纈沙坦降低白蛋白尿，全程保護(hù)腎臟危險因素糖尿病高血壓內(nèi)皮功能障礙/炎癥微量白蛋白尿大量蛋白尿腎病性蛋白尿終

18、末期腎病HKVIN纈沙坦在中國的適應(yīng)癥是治療輕中度原發(fā)性高血壓。KVTHollenberg NK, et al. J Hypertens 2007;25:19216較大劑量纈沙坦降低高血壓合并糖尿病腎病患者大量白蛋白尿DROP研究：隨機(jī)、雙盲、平行組研究，納入391例伴2型糖尿病及蛋白尿的高血壓患者（尿蛋白20-700g/min，平均57.6歲），經(jīng)安慰劑導(dǎo)入3周后，接受纈沙坦160mg治療4周，第5-30周患者隨機(jī)接受纈沙坦160mg、320mg或640mg治療30周時UAER較基線變化率 (%)25%51%*纈沙坦160 mg纈沙坦320 mg-60-50-40-30-20-100n=13

19、0n=130*P0.001 vs.160 mg（4周時） 纈沙坦在中國的適應(yīng)癥是治療輕中度原發(fā)性高血壓。保護(hù)腎臟纈沙坦改善中國高血壓合并糖尿病/非糖尿病腎病患者白蛋白尿水平多中心、前瞻性、開放性觀察研究，納入1180例意向治療、合并白蛋白尿（尿白蛋白排泄率30mg/24h且1000mg/24h，或尿白蛋白肌酐比男性22mg/g Cr或女性31mg/g Cr且50%大量白蛋白尿轉(zhuǎn)變?yōu)槲⒘堪椎鞍啄蚧颊弑壤?）與非糖尿病患者相比，*P0.01，*P1g/d且血清肌酐2.8mg/dL或（2）血清肌酐1.4-2.8mg/dL而不考慮尿蛋白水平?；颊唠S機(jī)接受纈沙坦80mg/d或安慰劑治療104周兩組患者

20、基線特征相似，研究過程中纈沙坦組平均血壓為92.7mmHg，安慰劑組為100.9mmHg（組間P140mmHg，則加用氨氯地平，治療1年；研究過程中纈沙坦組和安慰劑組血壓控制相當(dāng)。P0.01 Suzuki H, et al. Adv Perit Dial. 2003 19 59-66較基線左室肥厚指數(shù)變化(g/m2)(可服用氨氯地平)纈沙坦在中國的適應(yīng)癥是治療輕中度原發(fā)性高血壓。保護(hù)心血管Val-HeFT研究二次分析：纈沙坦降低心衰合并CKD患者的聯(lián)合死亡率和發(fā)病率Anand IS, et al. Circulation 2009;120(16):1577-84.注：首發(fā)事件（聯(lián)合死亡率和發(fā)病

21、率）定義為死亡、猝死復(fù)蘇，因心衰住院，院外應(yīng)用靜脈正性肌力藥和血管擴(kuò)張劑4小時以上；CKD定義：eGFR60ml/min/1.73m2；Cox模型的變量包括：蛋白尿，CKD，男性，65歲，種族，缺血性心臟病，血紅蛋白，房顫，糖尿病，收縮壓，脈搏，LVEF，生化參數(shù)等.*為兩組總體CV事件發(fā)生率Val-HeFT研究事后分析：對2916例基線合并CKD的心衰患者采用多元Cox比例風(fēng)險回歸模型進(jìn)行分析1009080706050HR=0.86，95%CI 0.74-0.99，p=0.01纈沙坦（33.8%*）安慰劑組(38.1%*)月累計生存率（%）14%P=0.010 6 12 18 24 30 3

22、6保護(hù)心血管纈沙坦在中國的適應(yīng)癥是治療輕中度原發(fā)性高血壓。纈沙坦心血管保護(hù)證據(jù)更加豐富，全程干預(yù)心血管事件鏈纈沙坦氯沙坦厄貝沙坦替米沙坦奧美沙坦高血壓LIFE高血壓合并左室肥厚：與卡較阿替洛爾降低主要心血管聯(lián)合終點13%4IDNT高血壓合并糖尿病腎病：較氨氯地平、安慰劑降低腎臟事件終點，但心血管終點無顯著性差異7TRANSCEND不能耐受ACEI的心血管高危：與安慰劑主要終點、心衰住院等均無顯著性差異9心梗OPTIMAAL與卡托普利組相比，氯沙坦組的全因死亡率與心血管死亡率均較高5ONTARGET心血管高危(49%心梗，75%冠脈疾病，69%高血壓)：降低心血管聯(lián)合終點非劣效于雷米普利10心衰ELITE II降低全因死亡或心源性死亡方面的療效并不優(yōu)于卡托普利6I-PRESERVE全因死亡和心血管住院的主要聯(lián)合終點與安慰劑相比無顯著性差異8第一個被證實對心衰患者具有長期益處的ARB，在標(biāo)準(zhǔn)抗心衰基礎(chǔ)上加用纈沙坦較安慰劑降低心衰患者聯(lián)合死亡率和發(fā)病率13.2%3目前唯一被證實可降低心梗后高危患者死亡率的ARB，非劣效于卡托普利，降低心梗后死亡率25%21.Julius S, et al