1、非虛假設(shè)IV期臨床試驗的設(shè)計與分析 程豪為孫愛民趙國龍【關(guān)鍵詞】非虛摘要：目的：闡述非虛假設(shè)IV期臨床試驗的設(shè)計與分析。方法：按治療對照差與最小可識別差量的比較建立非虛假設(shè)。將臨床試驗的每個中心看作一個層，以層樣本分?jǐn)?shù)為權(quán)作加權(quán)平均得綜合治療對照差及其期望和方差。由此構(gòu)造非虛假設(shè)分層設(shè)計根本關(guān)系式，進而推導(dǎo)出非虛假設(shè)IV期臨床試驗所需樣本量和檢驗統(tǒng)計量。以ntearl方法展示其行為。結(jié)果：當(dāng)最小可識別差量取零時，它復(fù)原為傳統(tǒng)的虛假設(shè)IV期臨床試驗所需樣本量和檢驗統(tǒng)計量，其觀測成效與預(yù)定成效吻合。結(jié)論：這種臨床試驗可用于建立試藥對于有效對照的臨床優(yōu)效性或非劣效性。關(guān)鍵詞：有效對照；臨床試驗；nt

2、earl方法；非虛假設(shè)；分層1引言在非虛假設(shè)下可對藥物療效作出更為合理的解釋15，這對臨床試驗的設(shè)計、執(zhí)行和分析提出了更高要求6,7。其突出特點是采用有效對照810，以建立試藥對于有效對照的臨床優(yōu)效性或非劣效性1116。IV期臨床試驗著重用于藥物上市后評價，一般按樣本與總體比較進展統(tǒng)計推斷。近年臨床試驗大多采用多中心方式，每個中心常被看作一個層，用隨機化前分層設(shè)計，結(jié)果形成分層數(shù)據(jù)。為滿足非虛假設(shè)IV期和多中心的要求，本研究構(gòu)造非虛假設(shè)分層設(shè)計根本關(guān)系式，進而推導(dǎo)出這種臨床試驗的設(shè)計與分析方法，并以實例說明用法。2原理臨床試驗的主設(shè)計參數(shù)是治療對照差。它通常是某臨床指標(biāo)，如比例(率)或均數(shù)，在

3、樣本與總體或試驗與對照組之間的差異。設(shè)最小可識別差量為，治療對照差在|時被解釋為臨床可識別的，在|時那么否。按與的比較建立非虛假設(shè)H:=及其對立假設(shè)Ha:或(單側(cè))。當(dāng)0時，這分別對應(yīng)于臨床優(yōu)效性(linialsuperiritytrial)或非優(yōu)效性試驗(linialnnsuperiritytrial);當(dāng)0時,這分別對應(yīng)于臨床非劣效性(linialnninferiritytrial)和劣效性試驗(linialinferiritytrial);當(dāng)=0時,這復(fù)原為統(tǒng)計優(yōu)效性或劣效性試驗。在后一種場合,H復(fù)原為虛假設(shè)H0:=0。當(dāng)然,對立假設(shè)亦可為(雙側(cè))。在分層設(shè)計的臨床試驗中，總樣本量N分為

4、I層。第i層，i=1,I，樣本量為QiN，Qi是層樣本分?jǐn)?shù)，iQi=1。設(shè)各層觀測的治療對照差Xi互相獨立,來自同一總體，其期望是E(Xi)=，方差為Var(Xi)=i2=i2/(QiN),i2是個體測量值的方差。觀測的綜合治療對照差定義為X=iQiXi，即Xi以Qi為權(quán)的加權(quán)平均。其期望仍是E(X)=，方差為Var(X)=2=iQi2i2=1NiQii2，簡寫為2=2/N，2=iQii2。假設(shè)H為真,期望為E(X)=，方差寫成*2=*2/N，X的抽樣分布接近正態(tài)，fX(x；,*2)=1*2exp-12X-*2在Ha下為fX(x,2)。I型錯誤概率的正態(tài)離差是z1-，II型的是z1-。令x(z

5、1-)是程度X的臨界值(ritialvalue),得x(z1-)=+z1-*和x(z1-)=-z1-。假設(shè)H為真,N宜滿足JF(Dx(-z1-)-fX(x；,*2)dxJF)=JF(Dx(z1-)fX(x；,*2)dxJF)=假設(shè)Ha為真，宜滿足JF(Dx(-z1-)-fX(x；,2)dxJF)=JF(Dx(z1-)fX(x；,2)dxJF)=1-由此可見,+z1-*=-z1-。這可轉(zhuǎn)換為|-|=z1-*+z1-或|-|=z1-*/N+z1-N或|-|=z1-1NiQii*2+z1-1NiQii2(2.1)這就是非虛假設(shè)分層設(shè)計根本關(guān)系式。由此可解出樣本量N=z1-iQii*2+z1-iQii

6、2-2(2.2)為檢驗H的統(tǒng)計量基于*2。設(shè)*2=*2/N估計為S*2=s*2/N得Z=(X-)/S*或Z=iQiXi-/1NiQisi*2,Z(0,1)(2.3)這就是用于分層數(shù)據(jù)的非虛假設(shè)檢驗通式。對于雙側(cè)，z1-宜寫成z1-/2。在這些場合，(2.1)(2.3)式稍有變動。3方法有效對照通常指標(biāo)準(zhǔn)療法，其療效明確并得到公認(rèn)。比方說病人對它的應(yīng)答比例是i,試藥應(yīng)答比例預(yù)期為i，療效改進即治療對照差是=i-i,應(yīng)答頻數(shù)為iQiN。假設(shè)H為真，應(yīng)答比例為i*=i+，應(yīng)答頻數(shù)為i*QiN。離差為iQiN-i*QiN=QiN(i-i*)。設(shè)i由樣本估計為pi,觀測的治療對照差為Xi=pi-i,觀測

7、的應(yīng)答頻數(shù)為piQiN,觀測的離差為QiN(pi-i*)。假設(shè)H為真，按二項分布理論，pi的方差為var(pi)=i*(1-i*)/(QiN)。給定i和得var(Xi-)=var(pi-i-)=var(pi)。由Xi-=pi-i-=pi-i*，可知var(pi-i*)=var(Xi-)，故有離差的方差(QiN)2var(pi-i*)=QiNi*(1-i*)。假設(shè)Ha為真，同樣可推導(dǎo)出(QiN)2var(pi-i*)=QiNi(1-i)。取各層離差的和及其方差的和按(2.1)式導(dǎo)出i(QiN|i-i*|)=z1-iQiNi*(1-i*)+z1-iQiNi(1-i)簡化為：|-|=z1-1NiQi

8、i*(1-i*)+z1-1NiQii(1-i)(3.1)這就是非虛假設(shè)單樣本分層設(shè)計根本關(guān)系式。比照(3.1)和(2.1)可以看出，i*2=i*(1-i*)，i2=(1-i)。這可轉(zhuǎn)換為樣本量測定公式：N=z1-iQii*(1-i*)+z1-iQii(1-i)-2(3.2)這用于非虛假設(shè)IV期臨床試驗的設(shè)計。為檢驗H的統(tǒng)計量是：Z=iQiXi-1NiQii*(1-i*)，ZN(0,1)(3.3)這用于非虛假設(shè)IV期臨床試驗的分析。4應(yīng)用和結(jié)果解釋這種臨床試驗著重用于建立試藥對于有效對照的臨床優(yōu)效性或非劣效性。先按虛假設(shè)作預(yù)分析，當(dāng)具有統(tǒng)計學(xué)意義時再按非虛假設(shè)正式分析。沒有統(tǒng)計學(xué)意義時，需按非虛

9、假設(shè)另行設(shè)計臨床試驗，然后正式分析。假設(shè)和統(tǒng)計量的寫法在不同應(yīng)用場合略有不同。第1種場合：預(yù)設(shè)與或-差異的方向，用單側(cè)檢驗，這里、-的絕對值可以不同。寫法有4種：臨床優(yōu)效性試驗：假設(shè)為H：，Ha:，統(tǒng)計量為Z=(X-)/S*；臨床非優(yōu)效性試驗：H:,Ha:，Z=(X-)/S*；臨床非劣效性試驗：H：-，Ha:-，Z=(X+)/S*；臨床劣效性試驗：H：-，Ha:-，Z=(X+)/S*。其中，、常用。對于，假設(shè)H被回絕，且X，那么有利于試藥優(yōu)效于有效對照的解釋。對于，假設(shè)H被回絕，且X-，那么有利于試藥非劣效于有效對照的解釋。并用、可建立臨床等效性。假設(shè)兩個非虛假設(shè)均被回絕，那么有利于試藥與有效

10、對照具有臨床等效性的解釋。第2種場合：預(yù)設(shè)|與|差異的方向，用單側(cè)檢驗。寫法有2種：治療對照差臨床意義(linialsignifiane)的建立。相當(dāng)于第1種場合和的合并。寫法為H：|,Ha:|，Z=(|X|-|)/S*。假設(shè)H被回絕，且|X|，那么有利于治療對照差具有臨床意義的解釋，相當(dāng)于試藥臨床優(yōu)效于或劣效于有效對照；臨床等效性(linialequivalene)試驗。相當(dāng)于第1種場合和的合并。寫法為H：|,Ha:|，Z=(|X|-|)/S*。假設(shè)H被回絕，且|X|，那么有利于試藥與有效對照具有臨床等效性的解釋。其意為試藥非優(yōu)效于或非劣效于有效對照。第3種場合：不預(yù)設(shè)方向，用雙側(cè)檢驗。寫法

11、為：H：=,Ha:，Z=(|X-|)/S*。假設(shè)H被回絕，且X，其臨床解釋與上述兩種場合相似，取決于X與的相對大校5模擬試驗這里以ntearl方法按上述第1種場合設(shè)計模擬試驗，以展示非虛假設(shè)IV期臨床試驗的觀測成效。試驗1：臨床優(yōu)效性試驗。層數(shù)取R=3，根本設(shè)計參數(shù)取=0.05(單側(cè))和=0.1。各層總體應(yīng)答比例取1=0.52，2=0.50和3=0.48。治療對照差取=0.1,0.15,0.2,0.25。最小可識別差量取=0,0.1i,0.2i,0.5i。各層應(yīng)答比例為i=i+。為不失普遍性，取非等層設(shè)計：Q1=0.5，Q2=0.3，Q3=1-Q1-Q2。由(3.2)得所需總樣本量N，進而由Q

12、i得各層樣本量。這些取值穿插匯編形成16種方案。為兼容生存分析，將1年生存率看作應(yīng)答比例。生存時間分布采用Eibull：Fi(t)=1-exp(-it)。由i=exp(-it)取t=1得i=-lni。取=1/3,2/3,1,3/2,3。由此抽取病人ki,k=1,QiN的死亡時間是Tki=(-Qi-1lnUki)1/，這里，Uki是(0,1)區(qū)間偽隨機數(shù)。各試驗集均由同一初值開始運行。經(jīng)排序為T1i6工作實例這里，以建立臨床非劣效性為例來說明非虛假設(shè)IV期臨床試驗的用法，余可類推。一種藥物的注射劑療效滿意但用后局部疼痛，故改片劑。通過試驗假設(shè)能斷言片劑療效不亞于注射劑，便可取代。這由3家醫(yī)院合作

13、進展。注射劑有效率在第一醫(yī)院為1=0651，在第二醫(yī)院為2=0692，在第三醫(yī)院為3=0722。第一醫(yī)院收治65個病人，服用片劑有效率為0.600。第二醫(yī)院的這些數(shù)據(jù)依次為39、0.615，第三醫(yī)院的是27、0.667。首先按虛假設(shè)作預(yù)分析，即取=0，按(3.3)得Z=-1.46,P0.05，不回絕H0。按近年流行說法，認(rèn)為片劑與注射劑同樣有效；按本文所述，由虛假設(shè)檢驗的不顯著結(jié)果不能建立臨床等效性。將該試驗看作預(yù)試，由其結(jié)果為設(shè)計參數(shù)賦值，設(shè)計正式試驗。取=0.05(單側(cè))，=0.1，i=0.651，0.692，0.722,=-0.06,Qi=0.5,0.3,0.2。根據(jù)以往臨床經(jīng)歷，取=-

14、0.16被認(rèn)為是適宜的。按(3.2)測得所需總樣本量為N=208。按給定層樣本分?jǐn)?shù)進展分配，比方說得到了同樣有效率。再按非虛假設(shè)作正式分析，即取=-0.16，按(3.3)計算，結(jié)果是Z=2.89，P0.01?；亟^H，這有利于作出片劑療效不亞于注射劑的解釋。7討論本研究的奉獻是將傳統(tǒng)的虛假設(shè)IV期臨床試驗推廣到非虛假設(shè)之下。提出這種臨床試驗在非虛假設(shè)下所需樣本量和檢驗統(tǒng)計量。其特點之一是具有復(fù)原性，即當(dāng)=0時復(fù)原為對應(yīng)的經(jīng)典方法。例如，當(dāng)=0時，i*=i，(3.3)復(fù)原為單樣本分層數(shù)據(jù)經(jīng)典比例檢驗：Z=iQipi-i1NiQii(1-i)，ZN(0,1)(7.1)但它尚未見于文獻。其實，(7.1

15、)相當(dāng)于把經(jīng)典hran檢驗17由兩樣本比較推廣到樣本與總體比較。當(dāng)R=1時，復(fù)原為非虛假設(shè)單樣本比例檢驗4：Z=|X-|N-1*(1-*)，ZN(0,1)(7.2)當(dāng)=0且R=1時，復(fù)原為經(jīng)典單樣本比例檢驗：Z=|p-|N-1(1-)，ZN(0,1)(7.3)由復(fù)原性可引申出第二個特點：它們可兼容傳統(tǒng)的虛假設(shè)IV期臨床試驗。也就是它們的應(yīng)用范圍可覆蓋非虛假設(shè)和虛假設(shè)兩種場合。本研究=0各試驗集即針對虛假設(shè)IV期臨床試驗。其特點之三是觀測成效與預(yù)定成效吻合，這由上述模擬試驗可以看出來。特點之四是非虛假設(shè)亦可表達為虛假設(shè)。非虛假設(shè)H:=可寫成H0:-=0即虛假設(shè)；其對立假設(shè)Ha:可寫成H1:-0。

16、按這種虛假設(shè)重復(fù)上述推導(dǎo)，亦可得虛假設(shè)臨床試驗。其用途是建立試藥對于有效對照的臨床優(yōu)效性或非劣效性。在赫爾辛基宣言第5版出版后，圍繞撫慰劑的倫理學(xué)疑慮增多，有效對照受到重視。另一方面，這類臨床試驗所需樣本量較大，常需多家醫(yī)院合作進展，即多中心試驗。本研究方法正是為適應(yīng)這類臨床試驗的需要而提出的。隨著改革開放進程，中醫(yī)中藥走出國門，迄今關(guān)于中藥的臨床試驗多采用化學(xué)藥物作對照。成功的中藥通常以療效不亞于化學(xué)藥物，且無毒副作用的姿態(tài)出現(xiàn)。其證據(jù)只能出自非虛假設(shè)臨床試驗，虛假設(shè)試驗對此無能為力。中藥臨床試驗不易實行隨機雙盲，假設(shè)采用樣本與總體比較方式，本研究方法恰好適用。本研究提出的非虛假設(shè)IV期臨床試驗基于質(zhì)反響測量值，至于量反響測量值，那么有待進一步研究。參考文獻1Du