1、兒童慢性腎臟病生長障礙診治循證指南（最全版）摘要兒童慢性腎臟?。ǎ┮殉蔀橛绊憙和】档闹匾约膊≈?，合并生長障礙是患兒特有的并發(fā)癥之一，生長障礙影響患兒身體和心理健康。規(guī)范評估患兒生長水平有助于制訂合理的治療策略，對延緩患兒腎臟病變進程、改善其生活質(zhì)量等具有重要意義。中華醫(yī)學會兒科學分會腎臟學組組織專家組及成員通過借鑒國內(nèi)外相關(guān)領(lǐng)域經(jīng)驗，結(jié)合我國兒童生長障礙診治現(xiàn)狀，制訂我國兒童生長障礙診治循證指南，旨在指導和幫助兒童腎臟科醫(yī)師在臨床中對合并生長障礙患兒進行規(guī)范診治，改善患兒的生長發(fā)育，提升生活質(zhì)量。兒童慢性腎臟病（，）已成為影響兒童健康的重要慢性疾病之一，不同國家和地區(qū)兒童的發(fā)病率差異較

2、大，總體上兒童發(fā)病率為（）萬，其中現(xiàn)有登記注冊系統(tǒng)中大部分為終末期腎?。ǎ?。近年來，多項研究報道兒童和的發(fā)病率呈逐年上升趨勢。我國項家醫(yī)院參與的調(diào)查報告顯示，期及以上者在泌尿系統(tǒng)疾病的構(gòu)成比逐年升高，年較年增長了倍，人數(shù)年平均增長。兒童及并發(fā)癥的早期診斷和治療是改善預后的關(guān)鍵。兒童可合并多種并發(fā)癥，其中生長障礙是患兒特有的并發(fā)癥之一。北美兒科腎臟移植合作研究組織報告顯示，的患兒存在生長障礙，嚴重影響患兒身心健康及預后，我國尚缺乏患兒合并生長障礙的流行病學數(shù)據(jù)。近年來，盡管青春期前需要腎臟替代治療的患兒身高較過去有明顯改善，但仍有患兒成年后身材矮小。此外，隨著醫(yī)療水平和國民生活水平的提高，醫(yī)生

3、和患兒家屬愈加關(guān)注如何提高患兒的生活質(zhì)量。因此，正確、規(guī)范評估患兒生長水平有助于制定合理的治療策略，對延緩患兒腎臟病變進程、改善其生活質(zhì)量等具有重要意義。兒童生長障礙的診治經(jīng)驗大多來自國外文獻報道，尚缺乏適合我國國情、具有指導意義的指南。中華醫(yī)學會兒科學分會腎臟學組組織專家組及成員通過借鑒國內(nèi)外相關(guān)領(lǐng)域經(jīng)驗，結(jié)合我國兒童生長障礙診治現(xiàn)狀，聯(lián)合中華兒科雜志編輯委員會制定“兒童生長障礙診治循證指南”（以下簡稱本指南），旨在指導和幫助兒童腎臟科醫(yī)師在臨床中對合并生長障礙患兒進行規(guī)范診治，改善患兒的生長發(fā)育水平，提升生活質(zhì)量。資金支持由中華國際醫(yī)學交流基金會公益基金和江蘇省社會發(fā)展基金提供，用于專家咨

4、詢以及共識會議的召開。一、指南編寫的方法證據(jù)來源：檢索、中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)、中國知網(wǎng)、萬方全文數(shù)據(jù)庫等中英文數(shù)據(jù)庫發(fā)表的相關(guān)文獻，以及檢索國際指南聯(lián)盟、英國國家臨床醫(yī)學研究所、改善全球腎臟病預后組織（：，）等網(wǎng)站發(fā)布的專家共識和指南。中文檢索詞包括“兒童”“慢性腎臟病”“矮小”“生長發(fā)育遲緩”“生長發(fā)育障礙”等，英文檢索詞包括“”“”“”“”“”等，以邏輯符號組合相關(guān)檢索式。語種限制為中文或英文，涉及的研究對象歲，研究類型為系統(tǒng)評價或分析、隨機對照試驗（，）、隊列研究、病例對照研究等。檢索時間為從建庫到年月。證據(jù)質(zhì)量分級和強度分級：采用推薦意見分級評價、制訂與評估方法評價各臨床問題證據(jù)體

5、的質(zhì)量。推薦強度根據(jù)證據(jù)質(zhì)量、利弊平衡等最后形成推薦意見。指南的制定方法：制訂工作由兒童腎臟病學、內(nèi)分泌學、消化學、流行病學等多個學科的專家共同完成，指南的設計和規(guī)劃參考“中國制訂修訂臨床診療指南的指導原則（版）”。指南工作組召開多次會議，對每個具體的臨床問題和干預措施進行了充分的討論。最終所有推薦意見通過投票表決。對持續(xù)存在分歧的部分，推薦或反對某一干預措施至少需要獲得的參與者認可，且持相反意見的參與者比例需低于，未滿足此項標準將不產(chǎn)生推薦意見。推薦意見被列為強推薦而非弱推薦，則需要得到至少的參與者認可。本指南已在國際實踐指南注冊與透明化平臺進行注冊（）。指南的發(fā)布、傳播與更新：指南發(fā)表后將

6、以學術(shù)會議、學習班等形式在全國范圍進行傳播，促進指南在臨床上被廣泛使用，以助指導臨床實踐。指南制訂工作組將定期進行文獻檢索、證據(jù)更新和評價，計劃每年對指南進行更新。二、兒童合并生長障礙概況兒童的定義和分期：年臨床實踐指南將定義為腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常持續(xù)超過個月，并影響患者健康。判定標準為腎小球濾過率（，）下降（）或存在以下條或以上且持續(xù)時間超過個月：（）蛋白尿（尿白蛋白排泄率，尿白蛋白肌酐比值）；（）尿沉渣異常；（）由于腎小管原因?qū)е碌碾娊赓|(zhì)和其他異常；（）組織學檢測異常；（）影像學檢測結(jié)構(gòu)異常；（）腎臟移植病史。（）的標準不適用于歲以下兒童。依據(jù)水平，兒童分為期。因患兒存在身高及性別差異，估算

7、腎小球濾過率（，）公式多采用公式。即兒童（）身高血清肌酐，身高單位為，血清肌酐單位為，根據(jù)血清肌酐不同的檢測方法有不同值。法測定血清肌酐日齡，日齡歲，歲，歲以上的男性，歲以上的女性；酶法測定血清肌酐。兒童合并生長障礙的病因：兒童生長障礙與多種因素相關(guān)，包括宮內(nèi)生長受限、父母身高、原發(fā)性疾病、營養(yǎng)狀況、出生因素如早產(chǎn)、生長激素胰島素樣生長因子軸紊亂等。并發(fā)癥如礦物質(zhì)和骨異常（，）、代謝性酸中毒、貧血、水和電解質(zhì)紊亂也可能影響患兒生長障礙。此外，藥物如長期應用外源性糖皮質(zhì)激素也會影響生長發(fā)育。三、兒童合并生長障礙評估策略（一）生長評估指標推薦意見：患兒應定期評估身高，當身高低于同種族、同年齡、同性

8、別正常兒童平均身高或低于時，考慮為生長障礙（）。生長和發(fā)育是兒童區(qū)別于成人的重要特點，各年齡階段兒童生長速度不同，在一定范圍內(nèi)受遺傳、環(huán)境影響，存在相當大的個體差異。因此兒童生長的水平有一定的正常范圍。年制定的“矮身材兒童診治指南”中，將生長障礙定義為身高低于同種族、同年齡、同性別正常兒童平均身高或（）?；純荷L水平評估指標包括身高、體重、生長速率、生長潛力。應定期進行規(guī)范化監(jiān)測，校正年齡和性別后，與參考值進行比較。我國多為歲以下嬰兒測量身長，歲以上測量身高。早產(chǎn)兒身長評估時應考慮胎齡，如無法評估站立高度，可使用仰臥長度測量方式。年齡較大的兒童可使用壁掛式測距儀測量站立高度。建議采用中國歲兒童

9、生長參照標準及生長曲線進行評價，嬰幼兒階段尤其是母乳喂養(yǎng)嬰幼兒也可采用世界衛(wèi)生組織（，）生長標準。推薦意見：患兒應進行生長速率評估，當生長速率低于兒童生長速率參考值的時，考慮為生長障礙（）。生長速率即身高和體重的月平均增長速度，需定期檢查，連續(xù)測量。生長速率可以清晰記錄兒童個體發(fā)展軌跡，對識別兒童不良生長情況、及時發(fā)現(xiàn)兒童偏離自身發(fā)育軌跡情況具有重要價值。年首都兒科研究所生長發(fā)育研究室牽頭制定了“中國歲兒童、青少年身高、體重的標準化生長曲線”，研究表示男童歲、女童歲之前，中國兒童身高略高于美國及標準，之后逐漸低于美國及標準，歲時男童身高低于美國，女童低于美國，作為我國兒童青少年的生長參照標準，

10、用于生長速率的評估，當兒童生長速率低于參考值的時，考慮為生長障礙。推薦意見：患兒可根據(jù)左手腕關(guān)節(jié)線片腕骨骨骺的開放程度，評估生長潛力（）。常用左手腕關(guān)節(jié)線片檢查，評估左手腕骨骨骺的開放程度，從而評估生長潛力。臨床常用的遺傳身高預測方法包括：（）計算公式，男孩遺傳身高（）（父親身高母親身高），女孩遺傳身高（）（父親身高母親身高）；（）公式，男孩遺傳身高（）（父親身高母親身高），女孩遺傳身高（）（父親身高母親身高）。（二）生長評估頻率推薦意見：根據(jù)患兒年齡和分期個體化監(jiān)測患兒生長水平，病情較重者需要增加監(jiān)測頻率（）。參照年歐洲腎臟病學會制定的兒童生長激素使用指南推薦，監(jiān)測頻率應基于患兒年齡和分期，

11、見表。病情較重，發(fā)育遲緩、合并其他疾?。ㄖ袠猩窠?jīng)系統(tǒng)疾病、肝臟疾病或心臟疾病等）的患兒需要增加監(jiān)測頻率。四、兒童合并生長障礙的治療兒童生長障礙與多種因素相關(guān)，需要進行全面綜合評估，明確影響患兒生長的相關(guān)因素，再給予適當?shù)闹委煷胧＃ㄒ唬└纳茽I養(yǎng)狀況推薦意見：合并生長障礙的患兒的能量攝入應與同齡兒相仿，并根據(jù)體重和生長增減速度進行調(diào)整（）。期患兒的目標蛋白質(zhì)攝入量為建議膳食攝入（，）上限，不應低于下限，以促進最佳生長（）。透析患兒蛋白質(zhì)攝入量可高于非透析患兒，以彌補透析時蛋白質(zhì)的損失（）。對于血尿素水平持續(xù)偏高的患兒，在排除其他導致血尿素水平升高的原因后，將蛋白質(zhì)攝入量調(diào)整至下限（）。營養(yǎng)不良是

12、患兒生長障礙的主要原因之一，且與進展、心血管事件及死亡事件相關(guān)。我國項調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，患兒營養(yǎng)不良發(fā)生率高達，其中生長遲緩的比例約占，患兒病程越長、分期越高，發(fā)生營養(yǎng)不良的風險越高。等對來自個國家例受腹膜透析的歲以內(nèi)的患兒進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，胃造瘺喂養(yǎng)可顯著改善患兒營養(yǎng)不良，促進患兒線性生長。因此口服不能滿足營養(yǎng)需求時可給予部分或完全腸內(nèi)營養(yǎng)管飼，以改善營養(yǎng)狀況。項觀察性研究表明，在患兒歲后至青春期前進行腸內(nèi)營養(yǎng)管飼可改善身高和體重，且年齡較小的患兒和未接受透析治療的患兒受益更大。營養(yǎng)治療主要包括能量、蛋白質(zhì)、液體和無機鹽個方面。多項研究表明，患兒在接受健康同齡兒童推薦的膳食能量攝入量，可正常生

13、長。對于體重和生長不理想的患兒建議能量攝入在推薦范圍的上限。蛋白質(zhì)是細胞和器官維持正常功能的基本組成部分。當腎功能下降時，蛋白質(zhì)攝入過多會導致腎臟高濾過，同時蛋白質(zhì)分解產(chǎn)生的產(chǎn)物會體內(nèi)蓄積，從而損傷靶器官。但低蛋白質(zhì)飲食可能會導致營養(yǎng)不良、發(fā)育不良和蛋白質(zhì)能量消耗，應避免在早期限制蛋白質(zhì)攝入。項研究證明，患兒低蛋白飲食可顯著降低生長速率。但另項薈萃分析研究顯示，低蛋白飲食對患兒生長發(fā)育的危害存在不確定性。期患兒的蛋白質(zhì)攝入應不低于同齡兒推薦攝入量低限；對于透析患兒，因透析過程中有部分蛋白丟失，這類患兒蛋白質(zhì)的攝入應高于非透析患兒；但對于血尿素持續(xù)增高的患兒，除外脫水、糖皮質(zhì)激素等因素，蛋白質(zhì)攝

14、入應為同齡兒推薦攝入量的低限。年國際兒童腎臟營養(yǎng)組制定了兒童期的能量和蛋白質(zhì)攝入推薦，具體需結(jié)合我國兒童營養(yǎng)狀況進一步綜合評估。（二）糾正貧血推薦意見：合并生長障礙的患兒，需糾正貧血（）。貧血是兒童常見的并發(fā)癥之一，貧血對生長發(fā)育的影響仍存有爭議。年項關(guān)于歐洲患兒生長障礙的多中心隊列研究顯示，貧血對生長發(fā)育的影響較小。但等通過隊列研究發(fā)現(xiàn)予重組人促紅細胞生成素糾正貧血，可改善患兒的生長發(fā)育。因此仍建議對于伴生長障礙的患兒，需積極糾正貧血。（三）糾正推薦意見：合并生長障礙的患兒，需糾正鈣磷代謝紊亂，糾正繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進（）。是兒童的常見并發(fā)癥之一，因為腎功能下降而引起礦物質(zhì)和骨代謝異常，多

15、認為臨床可引起生長發(fā)育落后，但歐洲的多中心研究顯示對生長發(fā)育的影響較小，尚缺乏有力證據(jù)證實可引起生長發(fā)育落后。但國外指南均建議在使用生長激素前需糾正繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進。因此，對于伴生長障礙的患兒，仍建議需積極維持正常的血鈣、血磷和糾正繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進。（四）提高透析充分性推薦意見：合并生長障礙的透析患兒，需提高透析充分性（）。多項對照實驗發(fā)現(xiàn)延長血液透析時間、頻率，每日透析、血液透析濾過相比血液透析可促進患兒追趕生長，提高透析充分性可提高生長激素敏感性。此外，項對比種不同透析方式對患兒生長影響的研究發(fā)現(xiàn)，與自動腹膜透析機行間歇性腹膜透析及傳統(tǒng)血液透析相比，接受連續(xù)非臥床腹膜透析的患兒

16、生長更好，實際年齡身高增加量標準差評分最佳，此外還可促進葡萄糖吸收補充能量，連續(xù)非臥床腹膜透析以及其他延長留腹時間的每日腹膜透析方式，對于年齡更小的正在透析、等待移植的患兒來說可能更利于生長。（五）補充外源性生長激素推薦意見：合并生長障礙的期患兒，在改善營養(yǎng)狀況、糾正貧血、糾正繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進、糾正代謝性酸中毒、提高透析充分性等基礎(chǔ)上，如動態(tài)評估后仍存有生長障礙可考慮加用外源性生長激素（）。在接受腎移植的患兒，如果年內(nèi)沒有追趕生長，可在移植年后開始生長激素治療（）。自世紀年初開始有多項、隊列研究結(jié)果表明生長激素治療可有效提高患兒生長速率，改善身高。項關(guān)于患兒應用生長激素的分析顯示，納入項

17、研究共例患兒，給予補充生長激素可顯著提高患兒生長速率，且大劑量組（周）較小劑量組（周）年身高增長（）。另項關(guān)于腎移植后患兒的分析顯示，納入項研究共例患兒，腎移植后患兒使用生長激素亦可顯著提高生長速率。年系統(tǒng)綜述納入了項，結(jié)果顯示給予生長激素治療組，身高顯著改善、生長速率增快，且給藥年后雖生長速率低于給藥年內(nèi)的生長速率，但仍高于對照組。因此對于青春期前的患兒，無論是否透析或腎移植，若出現(xiàn)生長障礙，可考慮補充重組人生長激素以促進患兒追趕生長，生長激素治療對終身身高有益。但由于僅項研究納入期的患兒，所以主要對合并生長障礙的期患兒提出推薦意見。此外，對期的年齡大于月齡的患兒包括透析患兒，身高在，如生長

18、速率低于，在其他可能導致生長障礙的相關(guān)因素得以糾正后，也可以考慮使用生長激素（）。此外，對于腎移植患兒，多項研究顯示盡早減停激素可顯著促進追趕生長，外源性生長激素的補充也可以促進患兒追趕生長?？紤]到患兒腎移植術(shù)后盡早停用激素可出現(xiàn)追趕生長，建議如果年內(nèi)沒有追趕生長，可在移植年后開始生長激素治療。推薦意見：在使用生長激素前，需與患兒家長充分討論使用生長激素的利弊和經(jīng)濟成本效益，同時需充分評估患兒病情，嚴格掌握生長激素的適應證、禁忌證、停藥指征等（）。對于患兒在使用生長激素前需充分評估病情，且與家長充分溝通討論。生長激素治療前評估、禁忌證、治療方案、停藥指征參照于年定的“矮身材兒童診治指南”、年“

19、基因重組人生長激素兒科臨床規(guī)范應用的建議”和年歐洲腎臟病學會制定的兒童生長激素使用指南。生長激素治療前建議評估（）生長水平（身高或身長、體重、生長速率和生長潛力、左腕關(guān)節(jié)線片、遺傳身高和矮小癥相關(guān)檢查）；（）腎臟指標（、血清肌酐、尿素氮）；（）鈣磷代謝相關(guān)指標（血清鈣、磷、甲狀旁腺激素、堿性磷酸酶和羥基維生素）；（）血清白蛋白、血紅蛋白、血氣分析；（）血糖水平（包括糖化蛋白）；（）甲狀腺激素水平；（）胰島素樣生長因子和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白水平；（）垂體磁共振成像；（）眼底檢查；（）腫瘤標志物，如甲胎蛋白、癌胚抗原等。存在生長激素治療禁忌證的患兒應避免使用生長激素治療。禁忌證主要包括：（）骨

20、骺閉合；（）已知對藥物或相關(guān)成分過敏；（）重度繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥甲狀旁腺激素（，）；（）增生性或重度非增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變；（）腎臟移植術(shù)后第年；（）急性危重癥患兒；（）活動性惡性腫瘤患兒。關(guān)于兒童生長激素使用劑量尚無統(tǒng)一標準，針對不同劑量生長激素的多項研究顯示，每周給予生長激素（相當于每天），患兒生長速率增加更為明顯，尤其是使用生長激素年后，生長速率顯著優(yōu)于低劑量組（生長激素每周，相當于每天）。本指南主要根據(jù)“矮身材兒童診治指南”和年歐洲腎臟病學會制定的兒童生長激素使用指南中的生長激素劑量使用推薦，劑量范圍為（）（每周），并根據(jù)體重、治療反應等定期調(diào)整劑量。根據(jù)劑型可將生長激素分為短

21、效和長效，短效生長激素每天給藥，為了模擬內(nèi)源性生長激素分泌的生理晝夜節(jié)律，建議晚上睡前皮下注射，注射側(cè)需每天更換。長效生長激素每周只需注射次，注射頻率短，更方便住校、注射不方便及小年齡患兒使用。常用注射部位為大腿中部外側(cè)面，也可以選擇上臂或臍周等處。推薦意見：建議每個月監(jiān)測生長激素治療情況，包括生長水平（身高或身長、體重、生長速率、青春期性發(fā)育、骨骼成熟情況）、腎功能、甲狀旁腺激素水平、鈣磷代謝情況、血糖、血紅蛋白、血氣分析、血胰島素樣生長因子及不良反應等（）。應用生長激素的患兒需定期監(jiān)測治療的有效性和安全性，根據(jù)生長水平、生化指標等，及時調(diào)整治療方案。在監(jiān)測療效的同時，需監(jiān)測不良反應。多項隊

22、列研究顯示，生長激素即使治療長達年，不會增加生長障礙患兒的下降速度。兒童腎臟移植受者接受生長激素治療后，不增加移植后排斥和惡性腫瘤風險。尚無證據(jù)證明生長激素治療與青春期發(fā)育提前或加速骨成熟相關(guān)，但仍需要對歲以上患兒每年進行青春期評估，排除骨齡加速成熟，骨成熟加速的患兒應考慮停用生長激素。盡管現(xiàn)有證據(jù)顯示生長激素并沒有增加患兒的不良事件發(fā)生，但臨床試驗仍隨訪觀察時間相對短，有待臨床進一步觀察。美國通過對國家合作生長研究項目數(shù)據(jù)庫分析發(fā)現(xiàn)，年至年月納入使用生長激素的例患兒中，例患兒出現(xiàn)了顱內(nèi)高壓，其中例患兒因慢性腎功能不全使用生長激素，例患兒出現(xiàn)了顱內(nèi)壓增高，雖發(fā)生率不高，但為了盡可能降低風險，建議在開始生長激素治療前進行眼底檢查。如果生長激素治療期間出現(xiàn)持續(xù)性頭痛或嘔吐，應立即行眼底檢查等。生長激素治療可能會加重糖代謝異常，建議在治療前和治療中定期監(jiān)測葡萄糖代謝水平。生長激素使用后快速生長可能會導致股骨頭滑脫，如果出現(xiàn)癥狀，建議進行線片檢查，如果確診為股骨頭滑脫，需停止生長激素治療。當出現(xiàn)以下事件時建議停止生長激素治療，（）骨骺閉合（已經(jīng)沒有生長潛力）；（）腎臟移植時；（）合并持續(xù)性繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進（），當水平恢復到目標范圍，可重新開始使用；（）發(fā)生顱內(nèi)高壓；（）股骨頭骨骺滑脫患兒；（）除外其他影響生長發(fā)育的因素后