1、 Cost-Utility Analysis of Erythropoietin（紅細(xì)胞生成素） for Anemia（貧血的） Treatment in Thai （泰國(guó)）End-Stage Renal（腎臟的） Disease Patients with Hemodialysis（血透析）促紅細(xì)胞生成素對(duì)泰國(guó)晚期腎病血液透析患者貧血治療的成本效用分析摘要目的：從社會(huì)的角度來(lái)，在血液透析患者中用促紅細(xì)胞生成素（EPO）來(lái)維持不同血紅蛋白（hb)目標(biāo)水平的成本效應(yīng)分析。方法：馬爾可夫模型(馬爾可夫分析法（markov analysis）又稱(chēng)為馬爾可夫轉(zhuǎn)移矩陣法，是指在馬爾可夫過(guò)程的假設(shè)前提下，

2、通過(guò)分析隨機(jī)變量的現(xiàn)時(shí)變化情況來(lái)預(yù)測(cè)這些變量未來(lái)變化情況的一種預(yù)測(cè)方法。)用來(lái)估計(jì)的增加的成本和質(zhì)量調(diào)整生存年數(shù)的5個(gè) Hb水平：9或更小，超過(guò)910個(gè)，超過(guò)10至11，多于11至12，和12個(gè)以上克/分升。對(duì)EPO治療血液透析患者的系統(tǒng)評(píng)價(jià)是用來(lái)估算轉(zhuǎn)變的可能行的。根據(jù)Siriraj醫(yī)院給出的（泰國(guó)最大的大學(xué)醫(yī)院）參考價(jià)格，進(jìn)行成本數(shù)據(jù)估算。效用值來(lái)自六方面短期的健康情況（從短期形式36健康調(diào)查得出），六方面的短期健康狀況是從Siriraj使用EPO的152名血液透析患者中收集。概率敏感性分析是用來(lái)調(diào)查不確定因素的影響。所有未來(lái)的成本和成果以每年3的速度進(jìn)行貼現(xiàn)。結(jié)果：血紅蛋白水平的增量成本

3、效益比與最少花費(fèi)的選擇（HBR 9克/分升），其每年各自的QULY值是24128.03美元，18789.07美元，22427.36美元和28022.33美元相比，超過(guò)9到10，超過(guò)10到11，超過(guò)11到12，超過(guò)12克/分升。從概率敏感性分析，超過(guò)10到11克/分升血紅蛋白水平是適當(dāng)?shù)臅r(shí)候支付意愿為15523.88美元至46610.17美元，概率為29.32%到95.94%的成本效益。結(jié)論：EPO提供超過(guò)10至11克血紅蛋白水平/ dl的成本效益比，這樣做對(duì)其他血紅蛋白更高水平。這一發(fā)現(xiàn)將提出政策層面成立EPO治療醫(yī)院血液透析患者的指導(dǎo)方針。關(guān)鍵詞：成本效用分析，終末期腎臟疾病，紅細(xì)胞生成素，

4、血液透析，馬爾可夫模型。版權(quán)及2014年，國(guó)際社會(huì)為藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)和結(jié)果研究（ISPOR）。發(fā)布時(shí)間由Elsevier公司引言二十五年過(guò)去了第一個(gè)病人在1985年11月收到的重組人紅細(xì)胞生成素（EPO）在西雅圖。EPO是有效逆轉(zhuǎn)腎衰竭的貧血和其所有不同的后果。血紅蛋白的減少（HB）在這些患者中的水平已被證明是與相關(guān)聯(lián)的在生活（QOL），減少能源，神經(jīng)認(rèn)知下降的品質(zhì)受損，運(yùn)動(dòng)能力下降，而死亡率增加。貧血的患者的病因主要是涉及到一個(gè)缺乏內(nèi)源性EPO的合成。因此，使用的重組人EPO的表示用于這種疾病的邏輯和常用的治療。EPO已被證實(shí)可以改善生活質(zhì)量，運(yùn)動(dòng)能力，認(rèn)知功能，和睡眠障礙，改善左心室肥大，這是一

5、個(gè)主要因素心臟病發(fā)病率和死亡率的患者終末期腎?。‥SRD）。接受血液透析（HD）的終末期腎病患者大多接受目前的EPO貧血的治療。從EPO缺鐵性貧血是慢性腎臟?。–KD）的常見(jiàn)并發(fā)癥。它可以與EPO給藥，紅細(xì)胞輸血，或兩者的組合來(lái)進(jìn)行處理。但患者廣泛接受與使用性貧血是EPO管理。早期研究發(fā)現(xiàn)，EPO減少了需要輸血時(shí)，與不使用EPO相比提高了CKD患者的生活質(zhì)量。EPO的常規(guī)用于治療CKD的貧血癥，特別是在誰(shuí)需要透析的患者。治療的目的是實(shí)現(xiàn)具體的血紅蛋白目標(biāo)水平。較高劑量的促紅細(xì)胞生成素的，但是，是被用來(lái)實(shí)現(xiàn)更高的目標(biāo)水平?jīng)]有相應(yīng)的臨床益處，并可能導(dǎo)致傷害的證據(jù)。值得注意的是，這三個(gè)最大的研究和薈

6、萃分析，涉及3268科目，有一個(gè)非常一致的結(jié)果，一個(gè)21到48的風(fēng)險(xiǎn)增加了死亡率較高的血紅蛋白目標(biāo)組，在每個(gè)研究幾乎達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在美國(guó)食品和藥物管理局認(rèn)為，增加的血紅蛋白水平大于12克/分升可以與增加的發(fā)病率和死亡率相關(guān)聯(lián)，并且這些藥物的益處還沒(méi)有被很好記錄并噸他將意味著食物和藥物管理局?jǐn)嘌灾挥?0克/分升的血紅蛋白目標(biāo)水平，因?yàn)檫@一級(jí)是遠(yuǎn)離的證明風(fēng)險(xiǎn)的范圍。同時(shí)使用的EPO，以實(shí)現(xiàn)更高的Hb目標(biāo)的成本后果正在增加。2007年，美國(guó)食品和藥物管理局裁定，最小化輸血和低紅細(xì)胞水平是貧血患者的CKD的主要適應(yīng)癥EPO; Hb水平的關(guān)于低紅細(xì)胞水平，該建議是10至12克/分升。如今，目標(biāo)血紅蛋白

7、水平CKD仍然不明朗，因?yàn)檠t蛋白目標(biāo)水平超過(guò)13克/分升已與雙方的利益（QOL）和傷害（心血管事件）相關(guān)。許多HD患者接受EPO為他們的貧血常規(guī)治療的一部分。由于EPO是一種昂貴的療法，它已經(jīng)創(chuàng)造了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，到每一個(gè)國(guó)家，包括發(fā)展中國(guó)家的醫(yī)療保健系統(tǒng)，如泰國(guó)。本研究的目的是評(píng)價(jià)EPO使用針對(duì)不同目標(biāo)Hb水平的成本效益在發(fā)展中國(guó)家的資源方法：馬爾可夫模型來(lái)估計(jì)與EPO治療保持超過(guò)9至10血紅蛋白水平相關(guān)的增量成本和收益QALY，超過(guò)10至11日，超過(guò)1112，超過(guò)12克/分升9相比，克/分升或更小。這項(xiàng)研究采用了社會(huì)角度。這項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)表在增量成本（美元），增加質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY）上漲和

8、增量成本效益比（ICER）的條款。在HD患者可存活與心血管（CV）事件或一個(gè)非心血管疾?。∟CV）事件如導(dǎo)管相關(guān)感染，然后他們從（從CV狀態(tài)死亡）一個(gè)心血管事件死亡的幾率或NCV事件（死亡從NCV狀態(tài)）。因此，馬爾可夫模型被視為四種狀態(tài)：從CV死了，死的NCV，活著的HD和活著的血液透析和心血管疾病（HDCV），如圖1。四個(gè)健康狀況被定義由實(shí)線橢圓形和發(fā)生在每個(gè)Hb水平（5血紅蛋白水平，例如為r9,49-104月10日至11日，第411-12和4 12克/分升）。固定1年的周期長(zhǎng)度分配。分析的時(shí)間范圍是病人的壽命。在此馬爾可夫模型中，我們劃分HD患者分成兩組：1）誰(shuí)是活著的HD（高清狀態(tài)）的患

9、者2）誰(shuí)是活著HDCV處理（HDCV狀態(tài)）的患者。當(dāng)HD狀態(tài)的病人轉(zhuǎn)移到HDCV狀態(tài)（箭頭1號(hào)），他們不可能回遷HD狀態(tài)，因?yàn)樗麄儗⒂肋h(yuǎn)處理CV。高清州的患者，然而，留在高清狀態(tài)下，如果沒(méi)有事件發(fā)生（虛線箭頭2號(hào)），或者如果他們成功地完成了NCV處理（箭頭3號(hào)）。當(dāng)NCV治療并不成功，他們搬到了死亡的狀態(tài)從NCV事件（箭頭號(hào)4）。該HDCV病人留在HDCV狀態(tài)時(shí)，沒(méi)有發(fā)生事件（虛線箭頭號(hào)5）或他們成功地完成了NCV處理（箭頭號(hào)6）。當(dāng)在NCV或CV治療并不成功，他們搬到了從NCV事件死亡的狀態(tài)（箭頭7號(hào)）或心血管事件（箭頭8號(hào)）。據(jù)推斷，一旦患者有HD或HDCV，他們將繼續(xù)血液透析，直到死亡（

10、吸收健康狀態(tài)）。獲得成本和質(zhì)量調(diào)整生命年計(jì)算為患者經(jīng)歷了模型。任何國(guó)家的運(yùn)動(dòng)被假定為獨(dú)立于自己的移動(dòng)血紅蛋白水平。之間的運(yùn)動(dòng)每個(gè)狀態(tài)是從獲得的概率計(jì)算確定隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）和系統(tǒng)評(píng)價(jià)。過(guò)渡概率數(shù)據(jù)獲得在本研究中使用的過(guò)渡的概率主要使用的考研文獻(xiàn)的系統(tǒng)綜述數(shù)據(jù)庫(kù)，國(guó)家協(xié)調(diào)中心衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估，Cochrane圖書(shū)館，和ClinicalT網(wǎng)站。搜索日期是1966年1月1日和2009年12月31日之間。所有搜索包括關(guān)鍵字和相應(yīng)的主題詞為促紅細(xì)胞生成素，腎臟疾病，腎臟疾病，血液透析，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)），薈萃分析和實(shí)踐指導(dǎo)。這些研究包括EPO（例如，促紅細(xì)胞生成素和）的功效研

11、究;該研究的方法是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，薈萃分析的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以評(píng)估治療的患者引起的CKD與EPO貧血時(shí)，針對(duì)不同的血紅蛋白濃度的影響，并有針對(duì)性的患者年齡超過(guò)18歲。這些研究排除非隨機(jī)試驗(yàn)或隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)正在評(píng)估其他干預(yù)措施，如皮下與靜脈注射EPO治療CKD的貧血;結(jié)果如血粘度和造血祖細(xì)胞的測(cè)定法報(bào)道。我們確定了277可能符合條件的物品，其中204人排除在外，因?yàn)檫@些人不是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。七十三的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)包括22個(gè)研究，評(píng)估，劑量及給藥途徑，15血液學(xué)和血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)研究，21其他干預(yù)研究，即，營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑。在CKD十三個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和2的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析的EPO全文只有4個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)符合納

12、入標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。這些研究是在加拿大和歐洲進(jìn)行的。那里沒(méi)有泰國(guó)或亞洲進(jìn)行的研究。從臨床試驗(yàn)，我們推導(dǎo)出復(fù)合死亡率和然后我們計(jì)算使用下面的公式的特定疾病的死亡率：C=D+ASR在D是特定疾病的超額死亡率（固定利率）C是來(lái)自在文獻(xiàn)研究的化合物的死亡率，和ASR是年齡，性別，種族調(diào)整后的死亡率ASR= 1 / LEASR 其中，LEASR（ASR是年齡，性別，種族調(diào)整預(yù)期壽命）是按年齡組泰國(guó)總?cè)丝诘念A(yù)期壽命（源自生命表的人口統(tǒng)計(jì)泰國(guó)2006年25）。當(dāng)我們知道死亡率為不同年齡，我們轉(zhuǎn)換率的概率（P），假設(shè)一個(gè)事件發(fā)生在一個(gè)恒定的速率（R）之間的時(shí)間為零的時(shí)間有時(shí)以外，如第一年和第五年之間的時(shí)間間隔為4（

13、T）：P =1e-rate實(shí)用參數(shù)公用事業(yè)在這項(xiàng)研究中所用的六維健康狀況的短形式（從短形式36調(diào)查計(jì)算）（SF-6D），并在11月至2009年12月以152 HD患者來(lái)自于以前的研究（22 HD患者的病史心血管事件和130 HD患者沒(méi)有心血管事件的歷史）在Siriraj醫(yī)院救治的病人來(lái)自泰國(guó)各地26。從短格式36調(diào)查評(píng)分在以前的研究中，SF-6D效用進(jìn)行了計(jì)算和應(yīng)用進(jìn)球方法，該方法是通過(guò)使用也來(lái)自于英國(guó)偏好分?jǐn)?shù)的計(jì)算機(jī)算法27，因?yàn)闄?quán)重的偏好SF-6D泰國(guó)人不具備的。QALY計(jì)算：質(zhì)量調(diào)整生命年計(jì)算從一個(gè)干預(yù)乘以一個(gè)生活質(zhì)量的實(shí)用判斷獲得生命年數(shù)和。質(zhì)量調(diào)整生命年獲得可以用概率來(lái)確定的平均值，

14、方差的計(jì)算，并對(duì)質(zhì)量調(diào)整生命年獲得的概率分布。 它是用treeagepro2009執(zhí)行（TreeAge軟件，Inc.，威廉斯，MA）。成本參數(shù)直接醫(yī)療費(fèi)用估計(jì)醫(yī)院的參考價(jià)格的基礎(chǔ)上。在住院部發(fā)生的治療費(fèi)用估計(jì)HD的實(shí)際治療費(fèi)用，CV事件包括心肌梗死的基礎(chǔ)上，中風(fēng)，心臟衰竭，或血管重建（經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)）導(dǎo)致住院24小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間，或延長(zhǎng)住院時(shí)間，以及NCV事件，包括除導(dǎo)致住院24小時(shí)或住院的更多或延長(zhǎng)的心血管事件的其他事件。該事件進(jìn)行了分類(lèi)使用的疾病，第十次修訂，2009年和事件的成本，如CV的國(guó)際統(tǒng)計(jì)分類(lèi)，NCV事件發(fā)生在HD患者采用平均成本法計(jì)算。直接非醫(yī)療成本（

15、如食品成本，交通成本，為病人及其照顧者）的住宿費(fèi)用均來(lái)自從152例十一月和2009年12月間接受HD結(jié)構(gòu)式問(wèn)卷訪談。間接非醫(yī)療成本如收入損失的病假的結(jié)果或醫(yī)院探訪計(jì)算乘以最低工資標(biāo)準(zhǔn)2010（美國(guó)6.35美元每天）連住的病假的長(zhǎng)度或提供正規(guī)保健（天）。死亡率費(fèi)用被排除在外，以避免重復(fù)計(jì)算，因?yàn)榻】禒顩r，如質(zhì)量調(diào)整生命年就已經(jīng)考慮到死亡率的影響。每年的EPO成本來(lái)源于EPO的單位成本乘以每一年的使用量。促紅細(xì)胞生成素的單位成本從EPO的平均單位成本，即，計(jì)算出多個(gè)品牌的最大的大學(xué)參考價(jià)格醫(yī)院在泰國(guó)，2010年（單位成本美國(guó)0.010美元）。為了這模型中，EPO被賦予當(dāng)血紅蛋白水平開(kāi)始為8克/分升

16、。歐洲專(zhuān)利局劑量計(jì)算使用以下公式：每次劑量（D）預(yù)計(jì)將增加從預(yù)處理水平的血紅蛋白水平（HB0）到所需的穩(wěn)態(tài)水平（HBSS）時(shí)給予靜脈注射每周三次。敏感性分析概率敏感性分析是通過(guò)使用Monte Carlo模擬。蒙特卡羅模擬是通過(guò)隨機(jī)抽樣的每個(gè)變量指定的概率分布在模型內(nèi)產(chǎn)生超過(guò)1000次迭代應(yīng)用。所有的輸入?yún)?shù)被分配的概率分布，根據(jù)其特征反映的可行值的范圍可以達(dá)到每個(gè)輸入?yún)?shù)。所有費(fèi)用參數(shù)指定使用Gamma分布和概率和實(shí)用的參數(shù)，這是一個(gè)有界零，用分貼現(xiàn) 所有未來(lái)的成本和未來(lái)的結(jié)果是在利率貼現(xiàn)3%每年。結(jié)果過(guò)渡概率數(shù)據(jù)過(guò)渡概率參數(shù)示于表1公用數(shù)據(jù)我們發(fā)現(xiàn)，HD患者的平均效用得分處理，Hb水平低于9

17、，超過(guò)910個(gè)，超過(guò)10到11，超過(guò)11至12，和大于12克/分升是0.672？ 0.161，0.709？ 0.132，0.753？ 0.124，0.769？ 0.139，0.801和？ 0.122，分別。 SF-6D的效用得分跨越血紅蛋白水平（P =0.005）顯著不同。該模型假定，當(dāng)相比HDCV患者的效用得分均低于5.9所有HD患者，當(dāng)與HD（無(wú)CV）相比，降低了6.9的患者26。因此，五組級(jí)別的效用得分檢查成本效用分析，如表2所示。成本數(shù)據(jù)模型中的費(fèi)用參數(shù)示于表3中。國(guó)家間的比較，成本參數(shù)$使用美國(guó)的購(gòu)買(mǎi)力平價(jià)匯率為1美元32.45（2010年4月）泰銖轉(zhuǎn)換為美元。成本 - 效果分析最昂

18、貴的選擇（血紅蛋白R(shí) 9克/ dl）的總成本是美國(guó)$136,113.25為7.39質(zhì)量調(diào)整生命年?；颊叩脑隽砍杀緸?克/分升的血紅蛋白水平或以下，超過(guò)9至為10g / dl時(shí)，大于10至11克/分升比較，超過(guò)11至12克/分升，而超過(guò)12克/分升是美元8,686.09，美元15,978.36，美元23,324.45和US$30,264.12，分別，而增量的QALY獲得分別為0.36，0.85，1.04，和1.08。血紅蛋白水平的ICER超過(guò)9至10，以10比11，11比12，和超過(guò)12克/分升最昂貴的選擇比較（HBR 9克/DL）為24128.03美元，18789.07美元，22427.36美

19、元，和我們28022.33美元/ QALY，分別。最小的ICER是Hb水平超過(guò)10到11克/分升冰器。超過(guò)10的血紅蛋白水平11克/分升的出現(xiàn)比其他血紅蛋白水平更劃算。當(dāng)從所有的增量成本和質(zhì)量調(diào)整生命年計(jì)算了冰，它確定了以10比11克/升血紅蛋白水平仍然是成本效益的選擇，如表4所示。（病人的ICER在超過(guò)10到11克/分升血紅蛋白水平相比，當(dāng)血紅蛋白水平超過(guò)9到10克/分升為14882.19美元每QALY。）概率敏感性分析概率敏感性分析的結(jié)果進(jìn)行成本效果可接受曲線而言，如圖2所示。提供的促紅細(xì)胞生成素的患者血紅蛋白水平超過(guò)9到10克/分升是適當(dāng)?shù)臅r(shí)候愿意支付（WTP）低于15523.88美元，

20、而更多的血紅蛋白水平超過(guò)10到11克/分升是最佳選擇如果WTP之間15523.88美元和46610.17美元，是具有成本效益的概率是29.32%和95.94%之間。討論較高的血紅蛋白水平產(chǎn)生較高的QALY和EPO的成本較高;因此，最佳的策略應(yīng)該從最低考慮ICER。當(dāng)一個(gè)HD患者的初始血紅蛋白水平低于9克/升，超過(guò)10至11克的血紅蛋白水平提供EPO/ dl的是在比這樣做對(duì)其他血紅蛋白更高的效益成本更低水平。執(zhí)業(yè)超過(guò)10的EPO治療的目標(biāo)血紅蛋白水平到11克/分升產(chǎn)生每QALY的增量成本約為美國(guó)$18,789.07。 2009年，泰國(guó)國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP），人均額為4,162.5030。世界衛(wèi)生

21、組織建議每QALY的ICER獲得醫(yī)療干預(yù)的下方人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值為最高性價(jià)比，1之間的一個(gè)時(shí)間和3倍，人均GDP為性價(jià)比，以及超過(guò)3人均GDP倍，不符合成本效益的31。這些隱含著美國(guó)12327美元每QALY泰國(guó)上限閾值。按照該以上的結(jié)果，并根據(jù)該建議，所有的策略被認(rèn)為成本是無(wú)效的。這項(xiàng)研究的結(jié)果清楚地表示，最低ICER是對(duì)于超過(guò)10血紅蛋白水平到11克/分升，而最高ICER是為了更血紅蛋白水平比12克上比較每個(gè)Hb水平為9克/分升或更少的Hb水平/分升。這些發(fā)現(xiàn)支持需要分配可用資源覆蓋更多的人有超過(guò)10的Hb水平到11克/分升貧血的治療，改善生活質(zhì)量的。結(jié)果這種評(píng)價(jià)表明，對(duì)于一個(gè)血紅蛋白水平提供EPO超過(guò)12克/分升，用基于顯影的社會(huì)角度不利的成本效益比相關(guān)聯(lián)國(guó)家如泰國(guó)。在靈敏度分析中，多級(jí)于9至10克/分升是在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候?qū)TP小于美國(guó)$15,523.88而超過(guò)10至11克/分升的血紅蛋白水平的最佳的選擇，如果WTP額為15,523.88與美國(guó)之間$46,610.17和存在的概率高性價(jià)比是間29.32和95.94。這項(xiàng)研究的結(jié)果表明，如果政策制定者愿意在美國(guó)的人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值12327美元（3次支付泰國(guó)）每QALY上漲，對(duì)貧血的治療提供了EPO所有的血紅蛋白水平可能被視為一個(gè)成本無(wú)效的策略，讓HD患者，但練的EPO治療的目標(biāo)