1、概述結(jié)直腸癌是世界上第四大腫瘤轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌生存明顯提高 90年代 以5-FU為主的治療 MST12月 00年代 奧沙利鉑、伊立替康+5-fu MST18月 00后年代 奧沙利鉑、伊立替康+5-fu+靶向藥物 MST30月總生存 反應(yīng)率 有可能治愈概述結(jié)直腸癌是世界上第四大腫瘤概述轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸治療目前最重大進展就是分子靶向藥物的應(yīng)用。分子靶向治療對改善晚期患者的預(yù)后的積極作用已被多個大型隨機對照研究證實。單克隆抗體在目前晚期結(jié)直腸癌的分子靶向治療中占據(jù)主要地位。小分子靶向藥物近期也進入人們的視野。概述轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸治療目前最重大進展就是分子靶向藥物的應(yīng)用。一線二線三線NCCN2015 v2中以奧

2、沙利鉑為主的方案-兩藥聯(lián)合序貫一線二線三線NCCN2015 v2中以奧沙利鉑為主的方案-兩NCCN2015 v2中以伊立替康為主的方案-兩藥聯(lián)合序貫一線二線三線NCCN2015 v2中以伊立替康為主的方案-兩藥聯(lián)合序貫一NCCN2015 v2 化療方案特殊情況單藥序貫 CF/5-FU或Xeloda（腫瘤發(fā)展慢、年老體弱者）三藥聯(lián)合 FOLFOXIRI（身體情況好，有二期切除可能）NCCN2015 v2 化療方案特殊情況單藥序貫晚期結(jié)直腸癌的治療愈發(fā)復(fù)雜晚期結(jié)直腸癌的治療愈發(fā)復(fù)雜晚期結(jié)直腸癌治療方案的選擇腫瘤緩解（RR)、生存期延長（OS）、毒副反應(yīng)（AE）腫瘤盡快緩解選擇RR高的方案 1.轉(zhuǎn)化

3、性治療，爭取獲得切除與治愈的機會 2.重要臟器轉(zhuǎn)移，威脅生命 3.腫瘤負荷大、發(fā)展快 4.存在腫瘤引起的癥狀，影響生活治療OS與生活質(zhì)量選擇毒性小的方案 1.姑息性治療 2.非重要臟器轉(zhuǎn)移、腫瘤負荷小、發(fā)展慢、無癥狀 3.身體與年齡因素晚期結(jié)直腸癌治療方案的選擇腫瘤緩解（RR)、生存期延長（OS什么是靶向治療？藥物直接作用于腫瘤細胞上影響其生長和增殖的特異性靶點。僅對某些特定患者有效。與傳統(tǒng)細胞毒藥物不同。什么是靶向治療？藥物直接作用于腫瘤細胞上影響其生長和增殖的特靶向藥物的分類EGFR抑制劑抗血管生成藥物多靶點藥物靶向藥物的分類EGFR抑制劑EGFR抑制劑-西妥昔單抗通過空間阻礙胞外域防治受

4、體二聚體化。提高受體穩(wěn)定性和促進受體降解，導(dǎo)致受體下調(diào)和減少EGFR細胞便面的表達水平。將EGFR運輸?shù)郊毎藘?nèi)，進而抑制所有對DNA轉(zhuǎn)錄和/或修復(fù)的直接影響。具有通過介導(dǎo)ADCC和不提結(jié)合來殺傷靶細胞的潛能。EGFR抑制劑-西妥昔單抗通過空間阻礙胞外域防治受體二聚體化EGFR抑制劑-西妥昔單抗-BOND12004年，基于BOND1研究，F(xiàn)DA批準(zhǔn)西妥昔單抗聯(lián)合CPT-11用于對CPT-11耐藥的疾病，或作為單藥用于不能耐受CPT-11的患者。EGFR抑制劑-西妥昔單抗-BOND12004年，基于BONEGFR抑制劑-西妥昔單抗- CRYSTAL在一線治療方面，CRYSTAL研究表明，西妥昔單

5、抗與FOLFIRI方案的聯(lián)合一線治療顯著降低疾病進展風(fēng)險（HR=0.85，P=0.048），增加了總反應(yīng)率（HR=1.4，P=0.004），聯(lián)合治療組的轉(zhuǎn)移灶二次切除率也有明顯提高（P=0.003）。隨后，對該研究回顧性分析顯示僅K-RAS基因野生型患者能從西妥昔單抗的聯(lián)合治療中受益。EGFR抑制劑-西妥昔單抗- CRYSTAL在一線治療方面，EGFR抑制劑-西妥昔單抗-OPUSOPUS研究對比了西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX方案與單用FOLFOX方案一線療效。后得出與CRYSTAL研究的類似結(jié)果，即西妥昔單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)的一線化療提高晚期結(jié)直腸癌的治療效果，改善了患者生存，且進隊KRAS野生型患者有

6、有益。EGFR抑制劑-西妥昔單抗-OPUSOPUS研究對比了西妥昔抗血管生成藥物-貝伐珠單抗VEGF家族的生長因子由六個成員組成：VEGFR-A到E以及胎盤生長因子1和2。VEGF-A（簡稱VEGF）是血管形成最重要的中介物。已經(jīng)確定VEGF表達的水平在決定轉(zhuǎn)移發(fā)展的速度和廣度上扮演重要的角色。在結(jié)直腸癌中證明了VEGF過表達與腫瘤進展和較差的預(yù)后相關(guān)?？寡苌伤幬?貝伐珠單抗VEGF家族的生長因子由六個成員組抗血管生成藥物-貝伐珠單抗2004年第一個批準(zhǔn)的這類藥物-貝伐珠單抗，是直接拮抗VEGF-A的單克隆抗體。這個藥物設(shè)想帶來的好處是抑制血管生成以阻止腫瘤生長，但單藥應(yīng)用只有很低的反應(yīng)率

7、。當(dāng)與細胞毒藥物聯(lián)合應(yīng)用后，貝伐珠單抗真正的好處才被認識到。貝伐珠單抗可以“正?；蹦[瘤血管結(jié)構(gòu)，降低腫瘤內(nèi)靜水壓，因此增加輸送到腫瘤的抗腫瘤藥物?？寡苌伤幬?貝伐珠單抗2004年第一個批準(zhǔn)的這類藥物-貝抗血管生成藥物-貝伐珠單抗- AVF21072004年NEJM發(fā)表了一線治療晚期大腸癌AVF2107（Avastin+IFL&IFL+P）臨床試驗結(jié)果，貝伐珠單抗中位總生存延長近5個月（20.3m vs 15.6m，HR=0.66，P0.001）?？寡苌伤幬?貝伐珠單抗- AVF21072004年NEJ抗血管生成藥物-貝伐珠單抗- ARTIST中國mCRC患者中貝伐珠單抗一線治療療效和

8、安全性也得到證實（ARTIST研究），貝伐珠單抗+mIFL組中位總生存延長40%（18.7m vs 13.4m，HR=0.62，P=0.014）抗血管生成藥物-貝伐珠單抗- ARTIST中國mCRC患者中抗血管生成藥物-貝伐珠單抗- 其他研究大型臨床試驗BRiTE證實：在治療中連續(xù)使用貝伐珠單抗的患者，與不連續(xù)使用的患者相比，獲得顯著的總生存提高。其他臨床試驗ARIES和ML8147（提高了OS和FFS）也證實了上述結(jié)果。在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中更高反應(yīng)率的一個收益是：增加了肝轉(zhuǎn)移患者進行以治愈為目的切除手術(shù)的機會。抗血管生成藥物-貝伐珠單抗- 其他研究大型臨床試驗BRiTE抗血管生成藥物-阿柏西普

9、Aflibercept（阿柏西普）是一個人源VEGF受體細胞外區(qū)IgG1Fc部分的重組融合分子，是一個有效的VEGF抑制劑。二期臨床試驗證明了彈藥活性，在51例難治的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中，疾病控制率在4月時達到30%。三期臨床試驗VELOUR，在奧沙利鉑一線治療失敗后，二線FOLFIRI+阿柏西普與加用安慰劑比較，明顯提高OS（13.5m vs 12.1,m）和PFS（6.9m vs 4.7m）抗血管生成藥物-阿柏西普Aflibercept（阿柏西普）是多靶點藥物-瑞格菲尼Regorafenib（瑞格菲尼）是一種口服的多激酶抑制劑，靶點是多種促進血管生成和腫瘤生長的通路。III期臨床試驗CORRE

10、CT：轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌所有治療失敗后，用瑞格菲尼和安慰劑比較，OS（6.4m vs 5.0m）及PFS（1.9m vs 1.7m）都有顯著的獲益。多靶點藥物-瑞格菲尼Regorafenib（瑞格菲尼）是一種其他的一線靶向藥物EGFR抑制劑-帕尼單抗（Panitumumab）（被批準(zhǔn)用于一、二線化療失敗后的單藥治療）抗血管生成藥物-西地尼布（Cediranib）抗血管聲場藥物-瓦他拉尼（Vatalanib）（高LDH水平患者可能是受益人群）多靶點藥物-舒尼替尼（Sunitinib）多靶點藥物-索拉菲尼（Sorafenib）其他的一線靶向藥物EGFR抑制劑-帕尼單抗（Panitumu靶向治療-NCCN采用主要研究總結(jié)靶向藥物研究化療方案研究主要結(jié)果西妥昔單抗CRYSTALFOLFIRI各研究終點均提示西妥昔單抗聯(lián)合化療獲益OPUSFOLFOXRR、PFS提示西妥昔單抗聯(lián)合化療獲益COINFOLFOX/XELOXFOLFOX組獲益XELOX組不獲益NORDIC VIIFLOX貝伐珠單抗AVF2107gIFL各研究終點提示貝伐珠單抗聯(lián)合化療獲益NO16966FO